TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ KHOA Y TẾ CÔNG CỘNG MÔN GIÁO DỤC NÂNG CAO SỨC KHỎE & SỨC KHỎE SINH SẢN CHUYÊN ĐỀ DẬY THÌ SỚM Ở TRẺ TRAI THỰC HIỆN: HUỲNH NGUYỄN PHƯƠNG QUANG LÊ THỊ NGỌC HUYỀN Cần Thơ, 2019 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương THỰC TRẠNG DẬY THÌ SỚM Ở TRẺ TRAI Chương HẬU QUẢ CỦA DẬY THÌ SỚM Ở TRẺ TRAI Chương CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN DẬY THÌ SỚM Ở TRẺ TRAI 18 Chương ĐIỀU TRỊ DẬY THÌ SỚM Ở TRẺ TRAI 25 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DHEAS Dehydroepiandrosterone sulfate DTS Dậy sớm DTSTƯ Dậy sớm trung ương FSH Follicle stimulating hormone (Hormon kích thích nang trứng) GH Growth hormone (Hormon tăng trưởng) GnRH Gonadotropin releasing hormone (Hormon giải phóng hormon hướng sinh dục) GnRHa Gonadotropin releasing hormone agonist (Chất đồng vận giải phóng hormon hướng sinh dục) hCG Human chorionic gonadotropin LH Luteinizing hormone (Hormon kích thích hồng thể) MAS McCune - Albright Syndrome (Hội chứng McCune Albright) MRI Magnetic resonance imaging (Chụp cộng hưởng từ) ĐẶT VẤN ĐỀ Dậy sớm (DTS) phát triển đặc tính sinh dục phụ trước tuổi trẻ trai trước tuổi kinh nguyệt xảy trước 9,5 tuổi trẻ gái Q trình dậy có tham gia GnRH vào hoạt động sớm trục vùng đồi tuyến yên - tuyến sinh dục gọi DTS trung ương (DTSTƯ) DTS ngoại biên khơng có tham gia GnRH mà bất thường buồng trứng, tinh hoàn tuyến thượng thận gây tăng nồng độ cáchormon sinh dục estrogen testosteron Hiện nay, DTS vấn đề nhân viên y tế, bậc cha mẹ xã hội quan tâm Số lượng trẻ bị DTS ngày tăng cao Tại Hoa Kỳ, có 48% trẻ gái da đen 15% trẻ gái da trắng phát triển vú và/hoặc lông mu lúc tuổi, thời điểm tuổi tỷ lệ 27% 7% Tỉ lệ DTS chung hai loại trung ương ngoại biên vào khoảng 1/10.000 - 1/5.000 trẻ, số trẻ DTSTƯ nhiều gấp lần DTS ngoại biên Điều tra cộng đồng Đan Mạch thời gian từ 1993 đến 2000 cho thấy tỷ lệ mắc DTS 20/10.000 trẻ gái 5/10.000 trẻ trai Nghiên cứu hồi cứu 104 trẻ DTS tác giả Kaplowitz Washington giai đoạn 1996 - 2002, tỷ lệ trẻ gái mắc bệnh lên tới 87% Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu tần suất mắc DTS cộng đồng Có nhiều nguyên nhân dẫn đến DTS trẻ em yếu tố di truyền, nội tiết, môi trường sống, chế độ ăn uống, điều kiện sống gia đình… bệnh lý thể DTS coi dạng bệnh lý nguy hiểm nguyên nhân u não, u ác tính tuyến sinh dục dẫn đến tử vong không phát điều trị kịp thời DTSTƯ làm cốt hoá xương sớm khiến trẻ bị lùn trưởng thành Trong trường hợp DTSTƯ, chức sinh sản hồn thiện nên trẻ đối mặt với nguy bị xâm hại tình dục, quan hệ tình dục sớm dẫn đến mang thai ý muốn phá thai cịn nhỏ tuổi Ngồi thay đổi nhanh chóng thể làm cho trẻ hoang mang, lo lắng ảnh hưởng đến q trình phát triển tâm lý Chương THỰC TRẠNG DẬY THÌ SỚM Ở TRẺ TRAI Dậy sớm xuất bé gái nhiều 10 lần so với bé trai Ở bé gái có dấu hiệu: ngực phát triển, mọc lơng mu lơng nách, thay đổi hình dáng quan sinh dục ngồi, bắt đầu có kinh nguyệt Ở bé trai, có dấu hiệu: tinh hồn dương vật to lên, xuất lông mu lông nách, trứng cá, giọng trầm Ở bé trai bé gái có thay đổi chiều cao cân nặng Trong suốt thời kỳ dậy xương liên tục trưởng thành Ở trẻ dậy sớm, giai đoạn trẻ cao lên nhanh bắt đầu sớm thường kết thúc sớm bình thường Trẻ lớn vọt so với bạn lứa, sau vài năm chúng ngừng phát triển đạt chiều cao tối đa người trưởng thành Thơng thường, tuổi dậy thường bắt đầu trẻ em gái độ tuổi từ 12 bé trai độ tuổi từ 14 Nguyên nhân khiến trẻ dậy sớm liên quan nhiều đến yếu tố dinh dưỡng như: chế độ ăn giàu lượng, ăn nhiều thịt động vật có chứa chất kích thích thúc đẩy q trình tăng trưởng nhanh vật nuôi, lạm dụng thuốc bổ cho trẻ nhân tố làm dậy sớm Bên cạnh đó, phim, hình ảnh… có yếu tố gợi ý quan hệ giới tính làm tăng khả dậy sớm trẻ Tuy nhiên trẻ dậy sớm khơng loại trừ số bệnh lý nguyên nhân tiềm ẩn gây tình trạng Trong số phải kể đến u nang buồng trứng, u não, bệnh tuyến giáp Có loại dậy sớm: dậy sớm thật có nguồn gốc từ tăng tiết hormone vùng đồi tuyến yên, hormone huy tuyến sinh dục hoạt động Nguyên nhân tượng thường u não, cách giải cắt bỏ u u sâu khơng lấy dùng tia xạ thuốc Cịn dậy sớm giả bắt nguồn từ vấn đề tuyến thượng thận, tinh hoàn buồng trứng Nếu dậy sớm kích hoạt não u não, tổn thương não dễ dẫn đến tử vong khơng phát điều trị kịp thời Nếu trẻ dậy sớm bất thường hormone sinh dục nguy tiềm ẩn số bệnh u nang buồng trứng bé gái, bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh bé trai Dậy sớm không ảnh hưởng đến sức khỏe sinh sản sau, bị dậy sớm khiến trẻ phải đối mặt với đặc tính sinh dục thứ phát, bé gái ngực phát triển, có kinh nguyệt; bé trai có dương vật lớn, mọc râu, vỡ giọng Trong trẻ cịn q nhỏ tuổi việc chăm sóc sức khỏe, vệ sinh cá nhân không tự làm Dậy sớm cịn ảnh hưởng đến chiều cao trẻ Do sụn tăng trưởng tăng hoạt động, trẻ phát triển nhanh sớm ngừng tăng trưởng tượng đóng đầu xương - sau tuổi dậy thì, xương gần khơng phát triển Việc trẻ bước vào thời kỳ dậy độ tuổi phụ thuộc vào: giới tính (nữ dậy sớm nam), mức độ hoạt động thể chất (nữ béo phì dậy sớm bạn thể trạng bình thường), hàm lượng estrogen ngoại lai đưa vào thể Để trì hỗn q trình dậy sớm trẻ, đặc biệt bé gái chế độ tập luyện nghiêm túc hàng ngày phương thức an toàn hiệu Ngoài tập luyện đặn, bé gái thừa cân cần phấn đấu đạt trọng lượng thể chuẩn thông qua chế độ ăn với hàm lượng calo lành mạnh Chế độ ăn hợp lý đóng vai trị đặc biệt quan trọng giảm cân Hạn chế ảnh hưởng estrogen ngoại lai lên thể tỏ hiệu giảm tốc độ dậy Estrogen tìm thấy thực phẩm thịt, sữa (nếu người chăn nuôi sử dụng hc mơn kích thích tăng trưởng), thuốc trừ sâu Estrogen liên quan chặt chẽ tới vật dụng làm từ chất dẻo (chai đựng nước, đồ đựng thức ăn, đồ chơi)… 1.1 Định nghĩa DTS phát triển đặc tính sinh dục phụ trước tuổi trẻ trai trước tuổi có kinh nguyệt trước 9,5 tuổi trẻ gái Định nghĩa mang tính khái qt nên khơng phân biệt DTS trung ương, DTS ngoại biên DTS khơng hồn tồn 1.2 Phân loại DTS trung ương DTS trung ương hay gọi DTS thật DTS phụ thuộc gonadotropin Đây DTS có hoạt động trục đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục DTSTƯ có đặc trưng phát triển đặc tính sinh dục phụ theo vú, lông mu trẻ gái tinh hồn, dương vật, lơng mu trẻ trai Ở bệnh nhân này, đặc điểm phát triển giới tính phù hợp với giới tính đứa trẻ DTSTƯ thường nguyên nhân tổn thương thần kinh trung ương dẫn đến tăng tiết hormon hướng sinh dục (gonadotropin) làm cho quan sinh dục trưởng thành Nguyên nhân bệnh lý chiếm 40% đến 75% trường hợp trẻ trai, trẻ gái có 5% đến 20% tìm nguyên nhân DTS ngoại biên DTS ngoại biên gọi DTS giả DTS không phụ thuộc gonadotropin, q trình khơng có vai trị hoạt động trục vùng đồi tuyên yên, không tăng tiết gonadotropin nên khơng có “chín” quan sinh dục Chỉ có phần đặc tính sinh dục phát triển bệnh lý tuyến sinh dục, tuyến thượng thận, làm cho nồng độ hormon sinh dục tăng cao, có tiết mức hormon giới tính (estrogen androgen) từ tuyến sinh dục tuyến thượng thận từ nguồn hormon sinh dục ngoại sinh khác DTS ngoại biên khối u tế bào mầm vị trí ngồi quan sinh dục gây sản xuất mức hormon sinh dục DTS ngoại biên tương đồng với giới tính đứa trẻ (đồng giới tính) khơng phù hợp với biểu nam hóa trẻ gái nữ hóa trẻ trai (khác giới tính) DTS khơng hồn tồn DTS khơng hồn tồn trường hợp có số đặc tính sinh dục phụ xuất sau: - Phát triển vú sớm đơn độc trẻ gái (premature thelarche): thường xuất trẻ gái từ - tuổi Chỉ thấy có vú to ra, khơng thấy phát triển lơng mu, không thấy kinh nguyệt Xét nghiệm hormon hướng sinh dục (FSH, LH) estradiol bình thường Nguyên nhân tăng nhạy cảm tế bào tuyến vú với estrogen Khơng cần điều trị tự thối triển - Phát triển lơng mu sớm đơn độc (premature adrenarche): hay gặp trẻ trai từ - tuổi, trẻ gái từ - tuổi Lông mu lông nách phát triển đơn độc có lơng mu lơng nách, có trứng cá Tầm vóc trẻ phát triển nhanh tăng tuổi xương Xét nghiệm cho thấy DHA, dehydro-testosteron tăng 17 - OHP bình thường Test ức chế dexamethason khơng đáp ứng Ngun nhân “chín” sớm việc tiết androgen thụ thể tăng cảm nhận với androgen Diễn biến thường lành tính - Kinh nguyệt sớm đơn độc: gặp, cần phải phân biệt với DTSTƯ hoàn toàn nguyên nhân chỗ: u âm đạo, viêm, dị vật… Tuy nhiên, DTS khơng hồn tồn cần phải theo dõi định kỳ triệu chứng đơn độc dấu hiệu ban đầu DTSTƯ DTS ngoại biên 1.3 Dịch tễ học dậy sớm Tần suất Tỉ lệ DTS ước tính chung cho DTSTƯ ngoại biên khoảng từ 1/10.000 1/5.000 trẻ, DTSTƯ nhiều gấp lần DTS ngoại biên Những ước tính tần suất tuổi DTS trẻ trai cơng bố trẻ gái, tác giả dựa vào nghiên cứu quần thể thời điểm để đưa khái niệm DTS hay muộn Nghiên cứu Đan Mạch giai đoạn 1991 - 1993 cho thấy độ tuổi trung bình phát triển tinh hồn trẻ trai giảm từ 11,92 tuổi xuống 11,66 tuổi Trong giai đoạn 2006 - 2008, nhiều trẻ trai bắt đầu dậy trước tuổi tác giả lấy mốc tuổi để xác định DTS trẻ trai Trong 20 – 30 năm trở lại tuổi dậy đến sớm hơn, trước bé gái bước vào tuổi dậy từ 12 tuổi bé trai từ 13 – 14 tuổi, độ tuổi bé gái – 12, bé trai – 14 Năm 2016 bệnh viện Nhi đồng thành phố Hồ Chí Minh tiếp nhận khoảng 200 trẻ đến khám, có 120 trẻ xác định DTS Tình trạng DTS trẻ em cịn tùy thuộc vào tình trạng dinh dưỡng thực phẩm đóng hộp, thực phẩm bổ dưỡng cao cấp, thuốc bổ, thực phẩm chức năng, thịt gia cầm nuôi công nghiệp, rau trái mùa thực phẩm chiên xào ngập mỡ thúc đẩy nhanh q trình dậy trẻ Đồng thời mơi trường sống tác động khơng đến q trình DTS trẻ thành phố có tỷ lệ DTS nhiều nông thôn, chế biến thức ăn q nóng tơ, chén, bao bì nhựa tạo dẫn chất phthalate làm xáo trộn nội tiết, nguồn ánh sách nhân tạo từ tivi, máy vi tính đặc biệt hình tinh thể lỏng, nội dung phim ảnh người lớn kích thích hệ thần kinh trung ương … Giới tính DTS hay gặp trẻ gái trẻ trai tỷ lệ trai/gái DTSTƯ dao động từ 1/3 đến 1/23 theo nghiên cứu Kết nghiên cứu 256 bệnh nhân DTSTƯ Chemaitilly cộng Pháp, tỉ lệ DTS theo giới tính trai/gái 1/9 Tuổi Cho đến nay, mốc tuổi để đánh giá DTS trẻ gái thống trước tuổi trẻ trai trước tuổi Tuổi khởi phát DTS khác tùy theo nguyên nhân gây bệnh, chẳng hạn hội chứng McCune - Albright gây DTS trung bình bắt đầu lúc tuổi, bệnh testotoxicocis biểu - năm đầu đời Tại Việt Nam, cơng trình nghiên cứu DTS chưa có nhiều Năm 1997 kết nghiên cứu 34 bệnh nhân DTS thật năm (1991 - 1995) viện Bảo vệ sức khoẻ trẻ em, báo cáo cho thấy DTS trẻ gái gặp nhiều trẻ trai với tỷ lệ 4/1, triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng nhóm trẻ trai lại điển hình Nguyên nhân DTS trẻ trai chủ yếu u não trẻ gái đa số không rõ nguyên nhân Năm 2005, nghiên cứu đặc điểm lâm sàng nguyên nhân 71 trẻ DTS bao gồm nhóm trung ương ngoại biên, kết cho thấy DTS trung ương có nguyên nhân trẻ trai 65% trẻ gái vô chiếm 81% CHƯƠNG HẬU QUẢ CỦA DẬY THÌ SỚM Ở BẾ TRAI Theo nghiên cứu trẻ em dậy sớm so với bạn đồng trang lứa có nhiều nguy đối mặt với vấn đề sức khỏe tâm thần Nâng cao kỹ ứng phó giúp đỡ trẻ em Biến đổi thể, vỡ giọng, mọc lông nơi Dậy vốn biến chuyển đầy khó khăn khơng mặt thể lý “Khi trẻ em phát triển mặt thể lý, thay đổi cách trẻ em nghĩ thân cách thức mà người khác liên quan đến chúng xã hội”, Tiến sĩ Jane Mendle, nhà tâm lý học Đại học Cornell cho biết Đối với trẻ em bắt đầu dậy sớm so với bạn bè đồng trang lứa, chuyển đổi xuất nhiều Các bé gái dậy sớm có nguy gia tăng loạt vấn đề tâm lý như: trầm cảm, lạm dụng chất có hành vi tình dục sớm, điều nhà tâm lý học Tiến sĩ Julia Graber Đại học Florida mô tả đánh giá gần (Hormones Hành vi, 2013) Bức tranh việc bé trai dậy sớm không rõ ràng vậy, nhiên nhiều chứng cho thấy chúng đối mặt với nhiều ảnh hưởng xấu từ việc trưởng thành trước bạn bè đồng trang lứa Đó điều đáng lo ngại, đặc biệt độ tuổi trung bình dậy trẻ em tồn giới có xu hướng ngày trẻ Độ tuổi trung bình mà bé gái Hoa Kỳ Châu Âu cách kỷ có kinh nguyệt 16 Ngày nay, độ tuổi trung bình gần 13, Tiến sĩ Susan Euling đồng nghiệp mô tả báo năm 2008 (Nhi khoa, 2008) Có nghiên cứu thời gian dậy bé trai, phần khơng có điểm đánh dấu khách thể rõ ràng dậy bé trai đem so sánh với lần có kinh nguyệt bé gái Tuy nhiên, số nghiên cứu cho thấy bé trai phát triển sớm so với hệ trước Hiểu nguy có liên quan đến trưởng thành sớm phức tạp Sau tất cả, dậy sớm kiện đơn lẻ - tiến trình 2000 cho thấy độ tuổi trẻ em nữ bắt đầu phát triển tuyến vú 11 tuổi đến giảm từ xuống 10 tuổi Mặc dù tỷ lệ trẻ béo phì Đan Mạch thấp, chí thấp nhiều so với Mỹ Nhiều chuyên gia y khoa cho bác sĩ bị nhầm lẫn béo phì dậy sớm họ gặp khó khăn phân biệt lớp chất béo ngực mô vú, thăm khám lâm sàng Những bé gái béo phì thường hay bị chẩn đốn nhầm Theo nghiên cứu y tế, trẻ dậy sớm loại hormone- kích thích tố có tên leptin Leptin tiết từ tế bào chất béo, đóng vai trị quan trọng việc điều chỉnh thèm ăn chức sinh sản người Các nhà khoa học chứng minh rằng, đứa trẻ có đủ leptin thể lúc tuổi dậy bắt đầu Do bé thừa cân, béo phì, có nồng độ leptin cao dễ bị dậy sớm Những thay đổi sinh học người hình thành từ giai đoạn bào thai trải qua tác động đời sống xã hội mà thành Việc người mẹ tăng cân nhanh thai kỳ có liên quan đến bệnh béo phì họ trẻ có nguy dậy sớm Trẻ gái béo phì có nguy dậy sớm cao nhiều so với bạn chất cân đối Tập luyện nghiêm túc hàng ngày phương thức an toàn hiệu giúp làm giảm tốc độ dậy sớm nhóm Chế độ tập luyện nghiêm túc hàng ngày phương thức an toàn hiệu làm giảm tốc độ dậy sớm bé gái Trên thực tế, nữ vận động viên điền kinh trẻ tuổi đơi bắt đầu dậy sau giảm chế độ luyện tập, tăng lượng mỡ thể lên mức 16% Chưa có chứng cho thấy béo phì dẫn tới dậy sớm bé trai Ngược lại, trẻ trai béo phì có xu hướng dậy muộn so với trung bình Ngồi tập luyện đặn, bé gái thừa cân cần phấn đấu đạt trọng lượng thể chuẩn thông qua chế độ ăn với hàm lượng calo lành mạnh Chế độ ăn hợp lý đóng vai trị đặc biệt quan trọng giảm cân Nói khơng có nghĩa em cần bỏ bữa ăn nhu cầu thiết yếu thể Hạn chế ảnh hưởng estrogen ngoại lai lên thể tỏ hiệu giảm tốc độ dậy Việc gia tăng tiếp xúc với hc mơn giới tính estrogen làm khởi phát dậy sớm bé gái Estrogen tìm thấy thực phẩm thịt, sữa (nếu người chăn nuôi sử dụng hc mơn kích thích tăng trưởng), thuốc trừ sâu Estrogen liên quan chặt chẽ tới vật dụng làm từ chất dẻo (chai đựng nước, đồ đựng thức ăn, đồ chơi)… Mỗi lần uống ngụm nước từ chai nhựa, ăn thức ăn hâm nóng hộp nhựa, trẻ lại đưa vào thể hóa chất độc hại kích thích tổng hợp estrogen Kết phân tích 20 loại bình sữa trẻ em thương hiệu tiếng 450 loại hộp đựng thực phẩm, đồ uống Mỹ cho thấy, hầu hết vật dụng chứa hóa chất có tác dụng giống estrogen Trong số sản phẩm có loại khơng chứa BPA (Bisphenol A) BPA hóa chất nói hoạt động giống estrogen thể, bám vào cảm thụ thể nhận dạng hc mơn số hệ quan, có hệ sinh dục dẫn tới dậy sớm Việc tăng cường bổ sung thực phẩm giàu quercitin góp phần giảm thiểu ảnh hưởng estrogen ngoại lai Quercitin, nhờ khả gắn kết với cảm thụ thể estrogen tế bào, cạnh tranh hạn chế tác dụng tiêu cực hc mơn Các thực phẩm chứa quercitin đa dạng, cần khuyến khích đưa vào thực đơn hàng ngày trẻ Quercitin có nhiều loại họ cam chanh bưởi, táo, nho đỏ, hành tây đỏ, cà chua, cải xanh loại rau xanh, trà xanh trà đen… Phim ảnh bạo lực Khi sống ngày phát triển, bùng nổ công nghệ thông tin phát triển phương tiện thơng tin đại chúng, tiếp xúc trẻ với giới bên lớn hơn, trẻ tiếp cận tới hình ảnh nóng, phim người lớn … điều khiến trẻ bị kích thích thần kinh, đẩy nhanh q trình chín hệ viền não – vùng định dậy trẻ Vì trẻ vào mạng, xem phim mà khơng có quản lí quan tâm gia đình dễ dàng khiến trẻ vào mạng, chơi game, xem đĩa phim người lớn hình ảnh tươi mát khiến trẻ dậy sớm Bệnh tật DTS tìm thấy nguyên nhân chiếm 60% trẻ trai * U mô thừa (hamartoma): khối u thần kinh trung ương gây DTSTƯ, u vùng đồi thị (hypothalamic hamartoma) nguyên nhân hay gặp Hamartoma gây DTS, suy giảm nhận thức, động kinh khó điều trị rối loạn hành vi Đây dị tật bẩm sinh lành tính, bất thường gần củ xám thần kinh mơ thần kinh tăng sản lạc vị trí, nơi mà tế bào nơron thần kinh tiết hormon giải phóng gonadotropin kích hoạt trục vùng đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục * Các khối u hệ thần kinh trung ương khác hay gặp trẻ trai, bao gồm: u tế bào hình (astrocytome), u tế bào màng (ependyome), u tế bào thần kinh đệm (gliome), u tuyến tùng (pineal tumours), u tuyến yên (pituitary adenomas), u xơ thần kinh đệm (neurofibromatosis) * Chiếu xạ: DTS xạ trị hệ thần kinh trung ương thường có kèm theo thiếu hụt hormon tăng trưởng (GH) cần phải đánh giá GH Nếu xét nghiệm cho thấy thiếu hụt GH, bệnh nhân cần điều trị GH kết hợp với liệu pháp dùng GnRH đồng vận * Các tổn thương hệ thần kinh trung ương khác: DTS có liên quan đến tràn dịch não, u nang, chấn thương, nhiễm trùng thần kinh trung ương khuyết tật bẩm sinh khác giảm sản thần kinh thị giác * Người ta phát DTSTƯ liên quan đến bất thường nhiễm sắc thể hội chứng Williams Beuren đột biến nhiễm sắc thể đoạn nhỏ 7q11.23 DTSTƯ có liên quan đến yếu tố gia đình chiếm khoảng 30% bệnh nhân Đột biến nghiên cứu nhiều gen Kisspeptin (KISS1) KISS1R (trước gọi GPR54) chứng minh tham gia vào chế sinh bệnh học số trường hợp DTSTƯ DTSTƯ liên quan đến đột biến gen MKRN3 (protein makorin 3), có hội chứng Prader - Willi, MKRN3 đột biến không hoạt động biến gen di truyền số trường hợp DTSTƯ tự phát làm sáng tỏ chế thần kinh - nội tiết Các gen khác liên quan đến DTS nghiên cứu tương lai gần giúp hiểu sâu sắc chế dậy Những trẻ bị phơi nhiễm steroid với nồng độ cao kéo dài máu, ví dụ bệnh nhân mắc tăng sản thượng thận bẩm sinh mà khơng kiểm sốt tốt hội chứng McCune - Albright tiến triển thành DTSTƯ Chương ĐIỀU TRỊ DẬY THÌ SỚM Ở BÉ TRAI Nếu nghi ngờ trẻ dậy sớm, bậc phụ huynh cần đưa đến khám bác sĩ chuyên khoa nội tiết trẻ em (nội tiết nhi khoa) Để chẩn đoán xác định cần làm số xét nhiệm cận lâm sàng Trẻ dậy trước tuổi cần đánh giá cẩn thận: xét nghiệm máu nước tiểu giúp phát hàm lượng hormon bất thường Chụp cắt lớp, cộng hưởng từ siêu âm giúp phát khối u nguyên nhân gây dậy sớm Chụp Xquang cổ tay giúp xác định tốc độ trưởng thành xương Nếu xương già nhanh so với tuổi thực, ví dụ đứa trẻ lên mà tuổi xương lại tương đương với trẻ 12 tuổi nhiều nguy trẻ khơng đạt chiều cao tối đa trưởng thành Các bậc phụ huynh không nên lo lắng dậy sớm lại tự ý dùng hormone ức chế dậy khơng định bác sĩ khiến trẻ khơng có trình dậy bình thường, ảnh hưởng đến phát triển tâm sinh lý trẻ Trường hợp bé gái tuổi dậy nên tiêm hormone kìm hãm dậy sớm giúp ức chế phát triển đặc tính sinh dục phụ như: kìm hãm phát triển tuyến vú, lơng mu, khả có kinh nguyệt, từ giúp trẻ tập trung vào việc học, tránh bị xâm hại tình dục Về lâu dài giúp trẻ phát triển chiều cao Nhưng với trường hợp từ tuổi trở lên dậy khơng cần phải tiêm hormone Nếu điều trị kìm hãm phát triển đặc tính sinh dục phụ, cịn mặt cải thiện chiều cao khơng cịn nhiều, chí khơng có Do đó, khơng nên lạm dụng tiêm thuốc ức chế hormone, cần dùng phải theo định bác sĩ Để trì hỗn q trình dậy sớm trẻ nhỏ, việc ăn uống điều độ, tập luyện thể thao điều quan trọng Khi trẻ phát triển DTS, trình trưởng thành xương diễn nhanh hơn, đầu xương đóng sớm dẫn đễn hậu trẻ có chiều cao trưởng thành thấp so với trẻ lứa tuổi Đây hậu lâu dài đáng ý bệnh DTS Việc điều trị làm ngừng tiến triển đặc tính sinh dục phụ đồng thời cải thiện chiều cao trưởng thành trẻ sau Các phương pháp điều trị DTS bao gồm phẫu thuật, tia xạ điều trị nội khoa 3.1 Điều trị ngoại khoa tia xạ Chỉ định phẫu thuật cắt bỏ khối u hệ thần kinh trung ương vị trí cho phép phẫu thuật u ngoại biên (u buồng trứng, tinh hoàn, thượng thận) U loại hamartoma vùng đồi thường khơng có định mổ, chí khơng nhạy cảm với điều trị tia xạ Tuy nhiên u loại hamartoma thường lành tính, xâm lấn Điều trị tia xạ định phối hợp với phẫu thuật trường hợp u thần kinh trung ương Các khối u tiết hCG cần xạ trị hóa trị liệu tùy thuộc vào vị trí loại mơ bệnh học 3.2 Điều trị nội khoa Mục đích điều trị làm ngừng sản xuất hormon hướng sinh dục, ức chế tác dụng hormon sinh dục lên tuyến sinh dục, kết ngăn chặn q trình tiến triển đặc tính sinh dục thứ phát Có loại thuốc điều trị dậy sớm trung ương vô là: medroxyprogesterone acetate, cyproterone acetate chất GnRH đồng vận Trong nghiên cứu tập trung chủ yếu vấn đề điều trị chất GnRH đồng vận Medroxyprogesterone Acetate Cyproterone Acetate Medroxyprogesterone acetate ức chế việc tiết gonadotropin ức chế GnRH vùng đồi dẫn đến LH, FSH giảm kéo theo estrogen, testosteron giảm có ảnh hưởng trực tiếp đến việc ức chế hình thành đặc tính sinh dục phụ thơng qua 3β HSD2 Medroxyprogesterone acetate có hoạt tính glucocorticoid ức chế tiết ACTH cortisol, gây thèm ăn dẫn tới tăng cân đáng kể, làm tăng huyết áp có biểu diện mạo hội chứng Cushing Cyproterone acetate sử dụng Hoa Kỳ để điều trị DTSTƯ với thuận lợi bất lợi tương tự medroxyprogesterone acetate Cyproterone acetate có tính chất chống đơng máu, antagonidotropic progestational Cyproterone acetate ức chế trình tiết ACTH nồng độ cortisol huyết tương Trẻ mệt mỏi phản ứng phụ thường gặp, suy hoạt động vỏ thượng thận thứ phát Tác nhân khơng có hoạt tính gluconeogenic nên khơng tạo tác dụng phụ hội chứng Cushing Tuy nhiên, chúng sử dụng số trường hợp bệnh nhân có tác dụng khơng mong muốn q trình sử dụng liệu pháp GnRH đồng vận Tác động lâu dài chất khả sinh sản chưa biết đến Đối với việc điều trị DTSTƯ, medroxyprogesterone acetate cyproterone acetate thay liệu pháp GnRH lý nêu Hiệu điều trị: Hội nghị đồng thuận quốc tế gồm hội Nội tiết Nhi khoa Lawson Wilkins hội Nội tiết Nhi khoa Châu Âu xem xét lại tất tài liệu giới với liệu y học chứng sử dụng GnRHđể xác định việc sử dụng thích hợp thuốc điều trị cho lứa tuổi DTS đưa kết luận sau: * Sử dụng chất GnRH đồng vận có lợi ích việc tăng chiều cao trưởng thành dự đốn trẻ có khởi phát DTSTƯ sớm (trẻ gái tuổi) thường không khuyến cáo sau độ tuổi * Các thay đổi tâm lý thể chất trẻ bị DTSTƯ điều trị chất GnRH đồng vận cần nghiên cứu thêm * Việc sử dụng chất GnRH đồng vận không làm tăng cân suy giảm mật độ khoáng xương kéo dài * Việc sử dụng chất GnRH đồng vận cho trường hợp khác kết hợp với DTSTƯ mục đích tăng chiều cao trưởng thành trẻ em thấp lùn vô kết hợp với điều trị GH trẻ em không khuyến khích * Các yếu tố tâm lý xã hội lo lắng cha mẹ ảnh hưởng xấu đến sức khỏe trẻ nên cần phải đánh giá để định điều trị GnRH đồng vận Các nghiên cứu giới chứng minh tính hiệu liệu pháp hormon điều trị DTSTƯ trẻ trai trẻ gái Pucarelli (Italia) cộng cho điều trị dẫn xuất GnRH để làm giảm tốc tăng trưởng, giảm chín xương gây đóng sớm đầu xương, số bệnh nhân có tốc độ tăng trưởng giảm mạnh đến mức ảnh hưởng đến chiều cao dự đoán trưởng thành trẻ Vì vậy, điều trị phối hợp GnRH đồng vận với GH tác giả đề xuất Từ tác giả đưa khuyến cáo nên điều trị phối hợp GnRH với GH, bệnh nhân DTS có chiều cao dự đốn thấp Tuy nhiên, nghiên cứu vấn đề chưa nhiều, chứng chưa đủ mạnh để thuyết phục nên hội nghị đồng thuận sử dụng GnRH điều trị DTS đề xuất nên cân nhắc không khuyến cáo sử dụng rộng rãi Kết liệu pháp điều trị GnRH đồng vận khơng có tác dụng ức chế lâu dài lên trục tuyến yên - tuyến sinh dục nên sau dừng thuốc thời gian, trẻ lại có tiến triển dậy bình thường Khi theo dõi lâu dài trẻ gái điều trị, tỷ lệ chu kỳ kinh nguyệt đặn khả sinh sản không khác biệt so với trẻ gái không điều trị Đối với trẻ trai, nghiên cứu cho thấy chức tuyến sinh dục bình thường sau kết thúc việc điều trị GnRH đồng vận Tác dụng không mong muốn: Các tác dụng không mong muốn thuốc tiêm hàng tháng cách ba tháng gây đau phản ứng chỗ tiêm, gặp tình trạng áp xe vô khuẩn Đối với que cấy histrelin, sau năm phải làm thủ thuật để lấy nên phức tạp gặp tình trạng que cấy bị vỡ chiếm tỷ lệ từ 15% đến 39% số trường hợp, khả vỡ cao thời gian cấy kéo dài hai năm Mặc dù DTS có liên quan đến béo phì, việc điều trị lâu dài GnRH đồng vận dường không gây làm trầm trọng thêm bệnh béo phì giai đoạn tuổi vị thành niên hay trưởng thành Mật độ khống xương giảm dùng GnRH đồng vận, thay đổi không kéo dài mật độ khối xương đạt đến tối đa sau ngừng điều trị Khơng có chứng rõ ràng việc điều trị GnRH đồng vận làm tăng nguy hội chứng buồng trứng đa nang Tỷ lệ mắc hội chứng buồng trứng đa nang trẻ gái DTSTƯ thay đổi tuỳ theo nghiên cứu, có số báo cáo tỷ lệ lên đến 32%, số khác báo cáo tỷ lệ dao động 12% Phản ứng gặp thuốc GnRH đồng vận phản ứng dị ứng bao gồm hen sử dụng loại thuốc dùng đường mũi Tỉ lệ xuất áp xe vô trùng vị trí tiêm bắp xảy với thuốc tác dụng kéo dài leuprorelin triptorelin Các phản ứng khơng mong muốn khơng thể dự đốn trước, không liên tục hầu hết trường hợp có liên quan đến thành phần polylactic polymer polyglycolic GnRH đồng vận Một gia tăng nhỏ prolactin huyết giới hạn bình thường mô tả trẻ gái sau điều trị GnRH đồng vận Mật độ khống trở bình thường sau ngừng điều trị GnRH Canxi vitamin D nên bổ sung trình điều trị để đảm bảo đạt mật độ khoáng xương tối ưu Tuy nhiên, việc ăn nhiều trái rau mong muốn tất trẻ em có lợi trẻ DTS yếu tố tăng mật độ xương, giảm tiết lượng canxi nước tiểu TÀI LIỆU THAM KHẢO Bệnh viên nhi đồng thành phố (2019), Dậy sớm gì, http://bvndtp.org.vn/ Bizzarri C, Spadoni GL, Bottaro G, et al (2014), “The response to gonadotropin releasing hormone (GnRH) stimulation test does not predict the progression to true precocious puberty in girls with onset of premature thelarche in the first three years of life”, J Clin Endocrinol Metab, 99(2), p.433-439 Brian Bordini, Robert L, Rosenfield (2011), “Normal Pubertal Development: Part I: The Endocrine Basis of Puberty”, Pediatrics in Review”, 32(6), p.223-229 Carel JC, Blumberg J, Seymour C, et al (2006), “Three-month sustainedrelease triptorelin (11.25 mg) in the treatment of central precocious puberty”, Eur J Endocrinol, 154(1), p.119-124 Carel JC, Eugster EA, Rogol A, et al (2009), “Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children”, Pediatrics, 123(4), p.752-762 Carel JC, Leger J (2008), “Clinical practice Precocious puberty”, The New England Journal Medicine, 358(22), p.2366-2377 Chemaitilly W, Trivin C, Adan L, et al (2001), “Central precocious puberty: clinical and laboratory features”, Clin Endocrinology, 54(3), p.289-294 Chen M, Eugster EA (2015), “Central Precocious Puberty: Update on Diagnosis and Treatment”, Paediatr Drugs, 17(4), p.273-281 Choi KH, Chung SJ, Kang MJ, et al (2013), “Boys with precocious or early puberty: incidence of pathological brain magnetic resonance imaging findings and factors related to newly developed brain lesions”, Ann Pediatr Endocrinol Metab, 18(4), p.183–190 10.Conn PM, Crowley WFJ (1994), “Gonadotropin-releasing hormone and its analogs”, Annu Rev Med, 45, p.391-405 11.Demirbilek H, Alikasifoglu A, Gonc NE, et al (2002), “Assessment of gonadotrophin suppression in girls treated with GnRH analogue for central precocious puberty; validity of single luteinizing hormone measurement after leuprolide acetate injection”, Clin Endocrinol (Oxf), 76(1), p.126-130 12.Eugster EA, Clarke W, Kletter GB, et al (2007), “Efficacy and safety of histrelin subdermal implant in children with central precocious puberty: a multicenter trial”, J Clin Endocrinol Metab, 92(5), p.1697-1704 13.Fisher MM, Lemay D, Eugster EA (2014), “Resumption of puberty in girls and boys following removal of the histrelin implant”, J Pediatr, 164(4), p.912-916 14.Franceschi R, Gaudino R, Marcolongo A, et al (2010), “Prevalence of polycystic ovary syndrome in young women who had idiopathic central precocious puberty”, Fertil Steril, 93(4), p.1185-1191 15.Fuld K, Chi C, Neely EK (2011), “A randomized trial of 1- and 3-month depot leuprolide doses in the treatment of central precocious puberty”, J Pediatr, 159(6), 982 16.Harrington J, Palmert MR, Hamilton J (2014), “Use of local data to enhance uptake of published recommendations: an example from the diagnostic evaluation of precocious puberty”, Arch Dis Child, 99(1), p.1520 17.Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC, et al (1997), “Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: a study from the Pediatric Research in Office Settings network Pediatrics, 99(4), p.505-512 18.Houk CP, Kunselman AR, Lee PA (2009), “Adequacy of a single unstimulated luteinizing hormone level to diagnose central precocious puberty in girls”, Pediatrics, 123(6), p.1059-1063 19.Joustra SD, van der Plas EM, Goede J, et al (2015), “New reference charts for testicular volume in Dutch children and adolescents allow the calculation of standard deviation scores”, Acta Paediatrica, 104, p.271-278 20.Kaplowitz P (2004), “Clinical characteristics of 104 children referred for evaluation of precocious puberty”, J Clin Endocrinol Metab; 89(8), p.3644 21.Kaplowitz P, Bloch C, the Section on Endocrinology (2016), “Evaluation and Referral of Children with Signs of Early Puberty”, Pediatrics, 137(1), p.3732 22.Kim HK, Kee SJ, Seo JY, et al (2011), “Gonadotropin-releasing Hormone Stimulation Test for Precocious Puberty”, Korean J Lab Med, 31(4), p.244-249 23.Lahlou N, Carel JC, ChaussainJL, RogerM (2000), “Pharmacokinetic and pharmacodynamic of GnRH agonists: clinical implications in pediatrics”, J Pediatr Endocrinol Metab, 13, p.723-737 24.Lazar L, Meyerovitch J, de Vries L, et al (2014), “Treated and untreated women with idiopathic precocious puberty: long-term follow-up and reproductive outcome between the third and fifth decades”, Clin Endocrinol (Oxf), 80(4), p.570-576 25.Lee PA, Klein K, Mauras N, et al (2012), “Efficacy and safety of leuprolide acetate 3-month depot 11.25 milligrams or 30 milligrams for the treatment of central precocious puberty”, J Clin Endocrinol Metab, 97(5), p.1572 26.Leonor Pinilla, Enrique Aguilar, Carlos Dieguez, Robert Millar, Manuel Tena-Sempere (2012), “Kisspeptins and Reproduction: Physiological Roles and Regulatory Mechanisms”, Physiological Reviews, 92, p.12351316 27.Lewis KA, Goldyn AK, West KW, Eugster EA (2013), “A single histrelin implant is effective for years for treatment of central precocious puberty”, J Pediatr, 163(4), p.1214-1216 28.Marshall WA, Tanner JM (1969), “Variations in pattern of pubertal changes in girls”, Arch Dis Child, 44(235), p.291-303 29.Marshall WA, Tanner JM (1970), “Variations in the Pattern of Pubertal Changes in Boys”, Arch Dis Child, 45(239), p.13–23 30.Mericq V, Lammoglia JJ, Unanue N, et al (2009), “Comparison of three doses of leuprolide acetate in the treatment of central precocious puberty: preliminary results”, Clin Endocrinol (Oxf), 71(5), p.686-690 31.Mogensen SS, Aksglaede L, Mouritsen A, et al (2012), “Pathological and incidental findings on brain MRI in a single-center study of 229 consecutive girls with early or precocious puberty”, PLoS One, 7(1) 32.Mul D, Bertelloni S, Carel JC, et al (2002), “Effect of gonadotropinreleasing hormone agonist treatment in boys with central precocious puberty: Final height results”, Horm Res, 58(1), p.1-7 33.Ogilvy-Stuart AL, Clayton PE, Shalet SM (1994), “Cranial irradiation and early puberty”, J Clin Endocrinol Metab, 78(6), p.1282-1286 34.Ong KK, Elks CE, Li S, et al (2009), “Genetic variation in LIN28B is associated with the timing of puberty”, Nat Genet, 41(6), p.729-733 35.Palmert MR, Malin HV, Boepple PA (1999), “Unsustained or slowly progressive puSberty in young girls: initial presentation and long-term follow-up of 20 untreated patients”, J Clin Endocrinol Metab, 84(2), p.415425 36.Park HK, Lee HS, Ko JH, et al (2012), “The effect of gonadotrophinreleasing hormone agonist treatment over years on bone mineral density and body composition in girls with central precocious puberty”, Clin Endocrinol (Oxf), 77(5), p.743-748 37.Partsch CJ, Sippell WG (2001), “Pathogenesis and epidemiology of precocious puberty Effects of exogenous oestrogens”, Human Reproduction Update, 7(3), p.292-302 38.Pedicelli S, Alessio P, Scirè G et al (2014), “Routine screening by brain magnetic resonance imaging is not indicated in every girl with onset of puberty between the ages of and years”, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 99, p.4455-4461 39.Pucarelli I, Segni M, Ortore M, Moretti A, Iannaccone R, Pasquino AM (2000), “Combined therapy with GnRH analog plus growth hormone in central precocious puberty”, J Pediatr Endocrinol Metab, 13(1), p.811-820 40.Rosenfield RL, Bordini B, Yu C (2013), “Comparison of detection of normal puberty in girls by a hormonalsleep test and a gonadotropinreleasing hormone agonist test”, J Clin Endocrinol Metab, 98(4), p.1591-1601 41.Schoelwer MJ, Donahue KL, Bryk K, et al (2015), “Psychological assessment of mothers and their daughters at the time of diagnosis of precocious puberty”, Int J Pediatr Endocrinol, 5, p.1-5 42.Silverman LA, Neely EK, Kletter GB, et al (2015), “Long TermContinuous Suppression with Once-Yearly Histrelin Subcutaneous Implants for the Treatment of Central Precocious Puberty: A Final Report of a Phase Multicenter Trial”, J Clin Endocrinol Metab, 100(6), p.2354-2363 43.Sorensen K, Aksglaede L, Petersen JH, Juul A (2010), “Recent changes in pubertal timing in healthy Danish boys: associations with body mass index”, J Clin Endocrinol Metab, 95(1), p.263-270 44.Striano S, Santulli L, Ianniciello M, et al (2012), “The gelastic seizureshypothalamic hamartoma syndrome: facts, hypotheses, and Perspectives”, Epilepsy and Behavior, 24(1), p.7-13 45.Tanaka T, Niimi H, Matsuo N, et al (2005), “Results of long-term follow-up after treatment of central precocious puberty with leuprorelin acetate: evaluation of effectiveness of treatment and recovery of gonadal function The TAP-144-SR Japanese Study Group on Central Precocious Puberty”, J Clin Endocrinol Metab, 90(3), p.1371-1376 46.Teilmann G, Pedersen CB, Jensen TK, et al (2005), “Prevalence and incidence of precocious pubertal development in Denmark: an epidemiologic study based on national registries”, Pediatrics, 116(6), p.1323 47.Thornton P, Silverman LA, et al (2014), “Review of outcomes after cessation of gonadotropin-releasing hormone agonist treatment of girls with precocious puberty”, Pediatr Endocrinol Rev, 11(3), p.306-317 48.Wierman ME, Beardsworth DE, Crawford JD, et al (1986), “Adrenarche and skeletal maturation during luteinizing hormone releasing hormone analogue suppression of gonadarch”, J Clin Invest, 77(1), p.121-126 ... “The effect of gonadotrophinreleasing hormone agonist treatment over years on bone mineral density and body composition in girls with central precocious puberty”, Clin Endocrinol (Oxf), 77(5),... http://bvndtp.org.vn/ Bizzarri C, Spadoni GL, Bottaro G, et al (2014), “The response to gonadotropin releasing hormone (GnRH) stimulation test does not predict the progression to true precocious puberty... releasing hormone (Hormon giải phóng hormon hướng sinh dục) GnRHa Gonadotropin releasing hormone agonist (Chất đồng vận giải phóng hormon hướng sinh dục) hCG Human chorionic gonadotropin LH Luteinizing