Gen và bệnh tật Nguyễn Văn Tuấn Ngày 17/5/2006, Tập san Nature (một tập san khoa học số 1 trên thế giới) công bố một bài báo quan trọng: sau 10 năm làm việc, một nhóm khoa học quốc tế đã hoàn tất việc giải mã toàn bộ gen con người. Công trình khoa học qui mô này được xem là một trong những công trình nghiên cứu quan trọng nhất của thế kỉ, vì thành công này mở ra một kỉ nguyên mới trong nỗ lực chinh phục bệnh tật con người. Thật vậy, nếu thế kỉ 20 được xem là thế kỉ của công nghệ thông tin, thì thế kỉ 21 sẽ là thế kỉ của công nghệ sinh học. Trong loạt bài này, tôi sẽ bàn qua ý nghĩa và ảnh hưởng của công trình nghiên cứu này, đặc biệt là gen, đến bệnh tật. Gen là gì ? Trong một bài nhạc nổi tiếng, Trịnh Công Sơn ví von rằng cơ thể chúng ta được hình thành bằng "cát bụi", và cuối cùng thì cũng trở về với cát bụi: Hạt bụi nào hóa kiếp thân tôi / Để một mai tôi về làm cát bụi. Có thể nói lúc viết câu này nhạc sĩ chịu ảnh hưởng của triết lí Phật Giáo, chứ chắc ông chưa biết đến sinh học phân tử (molecular biology), một bộ môn khoa học chỉ mới bắt đầu phát triển trong thập niên 1980s, nhưng nói chung là ca từ bất hủ đó phản ánh rất đúng về cái đơn vị cơ bản nhất của con người. Đơn vị “cát bụi” đó có thể ví von là gen, hay chính xác hơn là DNA (mà chúng ta quen gọi theo tiếng Pháp là ADN). Thật vậy, ngày nay qua tiến bộ của khoa học sinh học phân tử, người ta đã biết rõ rằng cái đơn vị sinh học cơ bản nhất trong một con người là tế bào (cells). Cơ thể chúng ta được cấu tạo bằng khoảng 60.000 tỉ tế bào (có ước tính khác cho rằng con số này là 100.000 tỉ). Nhiều tế bào có những nhiệm vụ khác nhau, chẳng hạn như tế bào não có nhiệm vụ giữ gìn trí nhớ và tri thức, tế bào tim làm cho tim ta đập nhịp nhàng, tế bào ruột làm ra chất nhầy, v.v… Những tế bào này có thời gian tồn tại nhất định. Chẳng hạn như tế bào tinh trùng nam chỉ sống sót khoảng vài tháng, trong khi đó tế bào trứng của phái nữ có thể tồn tại đến 50 năm. Mặc dù khác nhau về chức năng và thời gian sống sót, tất cả các tế bào đều có cấu trúc giống nhau: trong mỗi tế bào đều có một nhân (nucleus) nằm chính giữa (Hình 1). Mỗi nhân tính trung bình có khoảng tỉ chất liệu DNA (viết tắt từ chữ deoxyribo-nucleic acid). Chất liệu DNA thực ra gồm có bốn mẫu tự (bases): A (adeline), C (cytosine), G (guanine), và T (thymine). Các mẫu tự này tạo nên nhiễm sắc thể (Hình 2). Cơ thể con người có 23 nhiễm sắc thể, mã số 1 đến 23, được sắp xếp theo kích thước (Hình 3). Chẳng hạn như nhiễm sắc thể số 1 lớn nhất (chứa nhiều gen nhất hay nhiều mẫu tự nhất), kế đến là nhiễm sắc thể số 2 (ít gen hơn nhiễm sắc thể số 1), cho đến nhiễm sắc thể 23 có ít gen hơn nhiễm sắc thể 22. Mỗi nhiễm sắc thể có nhiều gen. Chẳng hạn như nhiễm sắc thể 1 có 3141 gen, nhiều gấp 2 lần các nhiễm sắc thể trung bình. Nhiễm sắc thể 23 thực ra có tên là XY, và có chức năng xác định giới tính của con người. Giống cái có nhiễm sắc thể XX, còn giống đực có nhiễm sắc thể XY. Khi thụ thai, bào thai nhận một nhiễm sắc thể từ mẹ và một nhiễm sắc thể từ cha (có thể là X hay cũng có thể là Y). Nhiễm sắc thể từ mẹ luôn luôn là X, nhưng nhiễm sắc thể từ cha có thể là X hay cũng có thể là Y. Thành ra, nếu bào thai nhận X từ mẹ và X từ cha, thì bào thai là em gái; nhưng chỉ một nhiễm sắc thể Y thì bào thai là nam. Gen thực chất là một mảng DNA. Một mảng DNA là tập hợp một nhóm gồm 3 mẫu tự có tên là trinucleotide (có thể tạm dịch là tam mẫu tự), như TAG GCC TCA. Một gen là tập hợp nhiều tam mẫu tự như thế. Chẳng hạn như Hình 4 dưới đây minh họa một đoạn của gen gồm các tam mẫu tự TGA CTG ACT. Hình 1. Trong mỗi tế bào có một nhân (nucleus) chính giữa. Hình 2. Gen được cấu tạo từ DNA. Mỗi nhiễm sắc thể (chromosome) hàm chứ nhiều gen. Hình 3. Hai mươi ba nhiễm sắc thể của con người. Nhiễm sắc thể 23 có tên là XY (xác định giới tính). Hình 4. Cấu trúc của một phần của một gen, gồm nhiều trinucleotide TGA CTG ACT, v.v… Có thể nói một cách ví von bằng cách dùng quyển sách như là một ví dụ: trong sách có 23 chương (nhiễm sắc thể); mỗi chương có nhiều câu chuyện (gen); mỗi câu chuyện có nhiều đoạn văn (exons); mỗi đoạn văn có nhiều chữ (codons); và mỗi chữ được viết bằng các mẫu tự (bases). Gen có chức năng gửi các tín hiệu hóa học đi đến tất cả các nơi trong cơ thể. Những tín hiệu này có chứa đầy đủ các thông tin, các chỉ thị cụ thể cho các cơ quan trong cơ thể ta phải hoạt động ra sao. Việc tìm hiểu số lượng gen cũng như cơ cấu tổ chức của gen trong cơ thể con người là một điều tất yếu để mang lại những tiến bộ mới và quan trọng của y sinh học. Nhưng không phải gen nào cũng có chức năng rõ ràng. Trong thực tế, có khoảng 47% gen chẳng có chức năng gì cụ thể (hay chúng ta chưa biết chức năng của chúng). Cơ thể con người có bao nhiêu gen? Trước kia, khi công trình giải mã gen chưa hoàn tất, các nhà khoa học ước đoán rằng cơ thể con người có khoảng 100.000 gen. Đến năm 2001, khi kết quả giải mã đầu tiên được công bố, con số này giảm xuống còn 30.000 đến 40.000 gen. Nhưng nay, sau khi công trình giải mã gen hoàn tất, các nhà khoa học ước tính rằng cơ thể con người hàm chứa chỉ khoảng 20.000 đến 25.000 gen. Như vậy số lượng gen trong con người có thể còn thấp hơn số gen trong cơ thể chuột (khoảng 30.000 gen)! Một điều khá bất ngờ là số lượng gen trong cơ thể chúng ta còn ít hơn cả số gen trong … cây lúa! Năm 2002, các nhà khoa học cũng giải mã xong bản đồ gen của cây lúa và họ phát hiện giống lúa nước indica (còn có tên là bulu ở Nam Dương) có khoảng 32.000 đến 56.000 gen. Đây là một sự ngạc nhiên, bởi vì từ lâu người ta vẫn nghĩ con người phức tạp hơn thực vật, và do đó số lượng gen trong con người phải cao hơn số lượng gien trong thực vật. Do đó, đứng trên phương diện sinh học, có thể nói rằng con người có cấu trúc di truyền đơn giản hơn cây lúa! Thực ra, chưa thể kết luận như thế được, vì cần phải hiểu thêm những khác biệt về cấu trúc di truyền trong con người và trong cây lúa. So sánh cấu trúc gen giữa con người và cây lúa cho thấy cấu trúc gen trong con người phức tạp hơn. Tính trung bình, mỗi gen trong cây lúa có khoảng 4.500 mẫu tự DNA, trong khi gen trong con người dài đến cả 7 lần (tức khoảng 30000 mẫu tự). Tại sao con người có ít gen hơn cây lúa? Câu hỏi này đã là một đề tài suy luận lí thú của giới làm khoa học. Theo một thuyết đang được lưu truyền hiện nay thì thực vậy như cây lúa không có khả năng đi lại (chúng chỉ đứng một chỗ!) và trong hoàn cảnh này, cây lúa là đối tượng, là con mồi của nhiều kẻ thù kể cả sâu rầy và môi trường chung quanh. Do đó, cây lúa được tiến hóa có nhiều gen để chống trả lại những đe dọa này và tự bảo vệ lấy mình. Trong khi đó, con người, khi đối đầu với một sự hiểm nguy, có thể bỏ chạy hay ít ra là di chuyển được. Có lẽ sự khác nhau này giải thích một phần nào về sự khác biệt giữa con người trong cấu trúc di truyền. Điều quan trọng cần nói là mặc dù giữa con người và cây lúa có một số gen có cấu trúc DNA giống nhau, nhưng chưa có bằng chứng nào cho thấy gen được luân chuyển giữa cây lúa và con người. Kết quả này có ý nghĩa quan trọng trong cuộc tranh luận gần đây về thực phẩm được thay đổi gen, bởi vì nó phủ nhận giả thuyết rằng khi con người tiêu thụ thực phẩm được thay đổi gen, như gạo chẳng hạn, thì những gien trong hạt gạo không có khả năng truyền vào con người. Nói một cách khác, các thực phẩm hay trái cây được thay đổi gen có thể không làm thay đổi cấu trúc gen của con người. Biến thể gen và ảnh hưởng Mỗi chúng ta đều có 25.000 gen trong cơ thể. Chẳng hạn như bạn và tôi đều mang trong người những gen như VDR, COLIA1, apoE4, v.v . Nhưng cái khác biệt giữa bạn và tôi là biến thể gen, chứ không phải gen. Gen thực ra chỉ là một thực thể với một cái tên, hay nói theo ngôn ngữ toán, là một biến số. Chẳng hạn như chiều cao, trọng lượng, độ tuổi, giới tính, v.v… là những biến số. Mỗi biến số có nhiều giá trị: chiều cao của tôi là 175 cm, của bạn là 180 cm, và của nhiều người khác có thể cao hơn hay thấp hơn. Nhưng giới tính chỉ có hai "giá trị", hay nói chính xác hơn là nhóm: nam hay nữ. Mỗi gen có nhiều nhóm mà thuật ngữ gọi là genotype (biến thể gen). Mỗi biến thể được cấu tạo từ hai thành tố (allele): một thành tố được nhận từ cha, và một từ mẹ. Chẳng hạn như gen VDR có hai thành tố T và G, và do đó có 3 biến thể: TT, TG và GG. Bạn đọc có thể mang trong người biến thể TT, nhưng tôi có biến thể TG. Với bất cứ gen nào, tần số gen thường khác biệt giữa các sắc dân. Chẳng hạn trong người châu Á, khoảng 5% mang trong người biến thể GG của gen VDR, nhưng tần số này trong người da trắng là 15%. Chúng ta khác nhau là khác nhau do biến thể gen, chứ không phải khác nhau vì gen. Như nói trên, gen (hay chính xác hơn là biến thể gen) quyết định đặc tính (như màu da, tai, mắt, bệnh tật, v.v…) của một cá nhân. Lấy lông mi mắt làm ví dụ. Con người có hai loại lông mi mắt: dài và ngắn. Có thể bạn "thừa hưởng" thành tố lông mi ngắn từ cha (hãy tạm gọi là thành tố N), và thành tố lông mi dài từ mẹ (tạm kí hiệu là D), như thế bạn có biến thể ND trong người. Nếu lông mi bạn dài thì bạn có thể nói rằng gen của mẹ trội hơn gen của cha trong việc quyết định đặc tính lông mi của bạn (thuật ngữ chuyên môn gọi là dominant). Nhưng không phải gen nào cũng có ảnh hưởng trội, nhiều khi một đặc tính được quyết định theo tính “cộng hưởng” (additive effect). Chẳng hạn như gen quyết định nhóm máu, nếu bạn thừa hưởng thành tố liên quan đến nhóm máu A từ cha, và thành tố liên quan đến nhóm máu B từ mẹ, thì bạn sẽ có nhóm máu AB (tức không gen cha hay mẹ không có ảnh hưởng trội). Ngoài chức năng quyết định đặc tính của cơ thể con người, gen còn có chức năng … gây bệnh. Một khi gen đột biến (tức là một mảng DNA đột nhiên bị thay đổi, như từ TGCCA thành TCCCA chẳng hạn) có thể gây ra rối loạn tế bào, bệnh tật, thậm chí tử vong. Chỉ một thay đổi rất nhỏ như thế có thể làm cho chúng ta phải suốt đời đau khổ vì gen! Một số bệnh chỉ do một gen gây nên như bệnh sơ nang (cystic fibrosis), bệnh Huntington, bệnh thiếu hồng huyết cầu hình lưỡi liềm (sickle cell disease), v.v… thường chỉ vì đột biến của một mẫu tự DNA trong gen. Các bệnh này thường được gọi là monogenic diseases. Nhưng phần lớn các bệnh kinh niên mà chúng ta thường mắc phải như đái đường, cao huyết áp, béo phì, loãng xương, tai biến, v.v… là những bệnh do nhiều gen và môi trường gây nên. Cho đến nay, y học vẫn chưa tìn ra tất cả các gen liên quan đến các bệnh này. Vấn đề đặt ra cho y học thế kỉ 21 là làm sao truy tìm những gen có ảnh hưởng đến các bệnh này. Hi vọng qua việc giải mã bộ gen con người, trong tương lai, các nhà khoa học sẽ tìm ra những "gen thủ phạm" này. Ngoài chức năng dùng thông tin gen để chẩn đoán bệnh tật, gen còn có thể sử dụng để xác định hiệu ứng của thuốc men. Ai cũng biết rằng bất cứ bệnh nào, thuốc men chỉ có tác dụng (tức có hiệu quả tốt) cho khoảng 50% bệnh nhân, còn 50% bệnh nhân chẳng có tác dụng gì, thậm chí còn có tác hại. Nhiều bằng chứng nghiên cứu gần đây cho thấy, sự khác biệt về hiệu ứng của thuốc giữa cá nhân có thể do gen gây ra. Chẳng hạn trong các bệnh nhân loãng xương sử dụng thuốc alendronate, chỉ có bệnh nhân với biến thể gen SS (của gen COLIA1) là có tác dụng, còn các bệnh nhân với các biến thể khác thì không có tác dụng. Có nhiều khi nhiều biến thể của nhiều gen tương tác nhau và quyết định sự hiệu ứng của thuốc. Cho nên một trong những thử thách lớn nhất của y học trong tương lai là xác định gen nào có ảnh hưởng đến hiệu ứng của thuốc nào. Chúng ta có thể nghĩ đến một tương lai như sau: mỗi cá nhân có một tấm thẻ căn cước sinh học (như thẻ tín dụng credit card bây giờ) với tất cả các thông tin về di truyền và gen của cá nhân đó trong thẻ. Khi đến phòng mạch hay bệnh viện, bác sĩ chỉ việc cho thẻ căn cước sinh học vào một máy tính, và máy sẽ báo cho biết bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh gì, nên sử dụng thuốc nào, nên ăn uống gì, v.v . Những thông tin trên là tin mừng. Nhưng nếu các công ti bảo hiểm có được những thông tin sinh học đó, họ có thể từ chối không bán bảo hiểm cho bạn thì sao? Thực ra, trong thực tế, một số công ti bảo hiểm ở Mĩ đã và đang đặt yêu cầu khách hàng bảo hiểm phải báo cho họ biết có mang trong người những gen có liên quan đến các bệnh làm cho khách hàng tử vong sớm hay không. Thành ra, thông tin gen một mặt cho chúng ta biết về chúng ta hơn, nhưng mặt khác cũng có thể nảy sinh tình trạng phân biệt, kì thị. Thật ra, ngày nay, việc phân tích hàng vạn gen cho từng cá nhân không còn là khó nữa, vấn đề còn lại là công chúng có sẵn sàng chấp nhận một viễn cảnh như thế hay không. Công trình giải mã gen tuy thể hiện một thành công vượt bực của công nghệ sinh học, nhưng cũng đồng thời đặt ra nhiều câu hỏi và vấn đề cho xã hội và con người. . và gen của cá nhân đó trong thẻ. Khi đến phòng mạch hay bệnh viện, bác sĩ chỉ việc cho thẻ căn cước sinh học vào một máy tính, và máy sẽ báo cho biết bệnh. người và trong cây lúa. So sánh cấu trúc gen giữa con người và cây lúa cho thấy cấu trúc gen trong con người phức tạp hơn. Tính trung bình, mỗi gen trong