TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ LIÊN BỘ MÔN DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG CHUYÊN ĐỀ METFORMIN Nhóm N6.2A.YQ K43 Tháng năm 2021 DANH SÁCH SINH VIÊN THỰC HIỆN VÀ PHÂN CÔNG NHIỆM VỤ STT Họ tên Lê Trọng Nghĩa Dương Trần Thiên Phúc MSSV 1753010377 1753010381 Nhiệm vụ - Các dạng bào chế metformin có thị trường - Cách sử dụng liều dùng dạng bào chế - Những nghiên cứu chứng minh số lợi ích metformin điều trị đái tháo đường type - Tổng hợp, định dạng chuyên đề Nguyễn Trọng Cường 1753010882 - Ứng dụng metformin điều trị cho bệnh nhân đái tháo đường type - Những định khác điều trị đái tháo đường metformin - Dược động học metformin Trần Bảo Châu 1753011108 - Tác dụng không mong muốn metformin - Tương tác thuốc đáng lưu ý metformin - Giới thiệu chung metformin Nguyễn Thanh Nhàn 1753011116 - Cơ chế tác dụng metformin - Tác dụng dược lý metformin - Tổng hợp, định dạng chuyên đề DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ADA BMI ĐTĐ HDL-C RLGMLĐ RLDNG: TDKMM: DDP-4 GLP-1 SGLT2 UKDPS VERIFY Hiệp hội đái tháo đường Mỹ Chỉ số khối thể - Body Mass Index Đái tháo đường HDL Cholesterol Rối loạn glucose máu lúc đói Rối loạn dung nạp glucose Tác dụng không mong muốn Dipeptidyl peptidase type RA Glucagon-like peptide receptor agonist Sodium glucose transporter type United Kingdom Prospective Diabetes Study Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type diabetes MỤC LỤC DANH SÁCH SINH VIÊN THỰC HIỆN VÀ PHÂN CÔNG NHIỆM VỤ DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT MỤC LỤC NỘI DUNG GIỚI THIỆU CHUNG VỀ METFORMIN, CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ TÁC DỤNG DƯỢC LÝ 1.1 Giới thiệu chung metformin 1.2 Cơ chế tác dụng metformin 1.3 Tác dụng dược lý 1.3.1 Ảnh hưởng đến insulin 1.3.2 Ảnh hưởng đến nồng độ glucose huyết tương lúc đói (FPG) hemoglobin glycosyl hóa (HbA1c) ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ 2.1 Metformin điều trị đái tháo đường type 10 2.1.1 Dự phòng đái tháo đường (ĐTĐ) type 10 2.1.2 Điều trị đái tháo đường (ĐTĐ) type 11 2.2 Những định khác đái tháo đường (ĐTĐ) Metformin 13 DƯỢC ĐỘNG HỌC, TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN VÀ TƯƠNG TÁC THUỐC NGHIÊM TRỌNG CẦN LƯU Ý 13 3.1 Dược động học 13 3.2 Tác dụng không mong muốn (ADR) 14 3.3 Tương tác thuốc nghiêm trọng cần lưu ý 16 CÁC DẠNG BÀO CHẾ HIỆN CÓ TRÊN THỊ TRƯỜNG, CÁCH SỬ DỤNG VÀ LIỀU DÙNG CỦA MỖI DẠNG BÀO CHẾ 17 4.1 FORTAMET 17 4.2 GLUCOPHAGE (GLUCOPHAGE GLUCOPHAGE XR) 19 4.3 GLUMETZA 21 4.4 RIOMET ER 22 NHỮNG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG CHỨNG MINH MỘT SỐ LỢI ÍCH CỦA METFORMIN TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 24 5.1 Một số thử nghiệm chứng minh: Metformin thuốc hạ đường huyết sử dụng đầu tay điều trị đái tháo đường type 24 5.1.1 Thử nghiệm 10-Year Follow-Up of Intensive Glucose Control in Type Diabetes 24 5.1.2 Thử nghiệm Diabetes Medications as Monotherapy or Metformin-Based Combination Therapy for Type Diabetes: A systemic Review and Meta-analysis 25 5.1.3 Kết luận 26 5.2 Thử nghiệm chứng minh: Có thể phối hợp thêm loại thuốc kiểm soát đường huyết với metformin 26 5.2.1 Thử nghiệm Comparative effectiveness and safety of medications for type diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations 26 5.2.2 Kết luận 27 5.3 Một số thử nghiệm chứng minh: Phối hợp sớm (ngay từ đầu) hai thuốc kiểm sốt đường huyết có tác dụng hiệu điều trị đái tháo đường type 28 5.3.1 Thử nghiệm Dapaglifozin, metformin XR or both: initial pharmacotherapy for type diabetes, a randomised controlled trial 28 5.3.2 Thử nghiệm Glycaemic durability of early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial 28 5.3.3 Kết luận 30 TÀI LIỆU THAM KHẢO 31 NỘI DUNG GIỚI THIỆU CHUNG VỀ METFORMIN, CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ TÁC DỤNG DƯỢC LÝ 1.1 Giới thiệu chung metformin Năm 1918, Galega officinalis (còn gọi với tên khác loài cà dây leo) tìm thấy châu Âu Đây loại thảo dược truyền thống châu Âu biết đến giàu Guanidine chứng minh làm giảm hàm lượng đường máu Các dẫn xuất Guanidine tổng hợp bao gồm metformin số chất khác buformin, phenformin,… đưa vào sử dụng để điều trị đái tháo đường vào năm 1920 1930 bị ngưng sản xuất độc tính tính gia tăng sẵn có insulin [11] Về mặt hóa học, galegine dẫn xuất isoprenyl guanidine, (a) galegine (cịn gọi với tên khác isoprenylguanidine), dẫn xuất isoprenyl guanidine, (b) metformin (dimethylbiguanide) (c) phenformin (phenethylbiguanide) biguanide chứa hai phân tử có nối đơi guanidine với thay bổ sung [15] Hình 1.1: Công thức phân tử Guanidine (a) Gelegin, (b) Metformin, (c) Phenformin Đến năm 1940, metformin tìm thấy trình tìm kiếm tác nhân chống sốt rét thử nghiệm lâm sàng Nó tỏ có hiệu thay để điều trị bệnh cúm, góp phân làm giảm đường huyết Bác sĩ người Pháp tên Jean Sterne phát tính chất cơng bố báo cáo giới việc sử dụng metformin vào năm 1957 Tuy nhiên, khơng ý có tác dụng yếu các biguanide hạ glucose khác (phenformin, buformin,…) ngưng sử dụng sau (năm 1970) nguy nhiễm toan lactic cao Lâu dần, metformin thể khả chống lại đề kháng insulin giải tình trạng tăng đường huyết người lớn mà không tăng cân tăng nguy hạ đường huyết nên nhận chấp thuận nước châu Âu Sau nghiên cứu chuyên sâu, metformin du nhập vào Hoa Kì năm 1995 Bên cạnh đó, lợi ích tim mạch lâu dài metformin xác định Nghiên cứu Tiềm Đái tháo đường Vương quốc Anh (UKPDS) vào năm 1998, đưa sở lý luận để áp dụng metformin làm liệu pháp ban đầu để kiểm sốt tình trạng tăng đường huyết bệnh đái tháo đường type Sau 60 năm giới thiệu việc điều trị đái tháo đường, metformin trở thành loại thuốc hạ đường huyết kê đơn nhiều toàn giới [14] 1.2 Cơ chế tác dụng metformin Hình 1.2: Cơ chế tác dụng metformin Cơ chế tác dụng Metformin thật khác biệt với loại thuốc có tác dụng hạ đường huyết khác Metformin làm giảm nồng độ glucose máu cách giảm sản xuất glucose gan (giảm trình tân tạo đường), giảm hấp thu glucose ruột non tăng cường ức chế insulin sản sinh nguồn glucose nội sinh, giúp cải thiện hấp thu sử dụng glucose mô ngoại vi, chẳng hạn xương mô mỡ [16] Sau uống, chất vận chuyển cation hữu loại (OCT1) chịu trách nhiệm hấp thu metformin vào tế bào gan Khi loại thuốc tích điện dương, tích tụ tế bào ty thể điện màng xuyên qua màng sinh chất màng ty thể Metformin ức chế phức hợp I chuỗi vận chuyển điện tử ty thể, ngăn cản việc sản xuất ATP ty thể dẫn đến tăng tỷ lệ ADP:ATP AMP:ATP tế bào chất Những thay đổi kích hoạt protein kinase hoạt hóa AMP (AMPK), loại enzyme đóng vai trị quan trọng việc điều hịa glucose, trao đổi chất Ngồi chế này, AMPK kích hoạt chế lysosome liên quan đến chất hoạt hóa khác Sau trình này, tỷ lệ AMP: ATP tăng lên ức chế enzym fructose-1,6-bisphosphatase, dẫn đến ức chế trình tân tạo đường, đồng thời ức chế adenylate cyclase dẫn đến làm giảm sản xuất cyclic adenosine monophosphate (cAMP), dẫn xuất ATP sử dụng để truyền tín hiệu tế bào AMPK hoạt hóa phosphoryl hóa hai đồng dạng enzyme acetyl-CoA carboxylase, ức chế tổng hợp chất béo dẫn đến q trình oxy hóa chất béo, giảm dự trữ lipid gan tăng độ nhạy cảm gan với insulin [10] Ở ruột non, metformin làm tăng chuyển hóa glucose yếm khí tế bào ruột, dẫn đến giảm hấp thu glucose tăng vận chuyển lactate đến gan Các nghiên cứu gần ruột non vị trí hoạt động metformin cho thấy gan khơng đóng vai trò quan trọng hoạt động metformin bệnh nhân đái tháo đường type Một cách khác, metformin giữ vai trị đường ruột thúc đẩy trình chuyển hóa glucose cách tăng peptide giống glucagon type (GLP-1) tăng sử dụng glucose-6-phosphate ruột non [10] 1.3 Tác dụng dược lý 1.3.1 Ảnh hưởng đến insulin Insulin loại hormone quan trọng giúp điều chỉnh lượng glucose máu Bệnh đái tháo đường type đặc trưng giảm nhạy cảm với insulin, dẫn đến tăng glucose máu tuyến tụy bù đắp Ở bệnh nhân chẩn đoán mắc đái tháo đường đường loại 2, insulin khơng cịn phát huy tác dụng đầy đủ mơ tế bào (được gọi tình trạng đề kháng insulin) tình trạng thiếu insulin xuất Metformin làm giảm sản xuất glucose gan , giảm hấp thu glucose ruột tăng cường độ nhạy cảm với insulin cách tăng hấp thu sử dụng glucose ngoại vi Ngược lại với loại thuốc thuộc nhóm sulfonylurea, dẫn đến tăng insulin máu, việc tiết insulin không thay đổi sử dụng metformin 1.3.2 Ảnh hưởng đến nồng độ glucose huyết tương lúc đói (FPG) hemoglobin glycosyl hóa (HbA1c) HbA1c biện pháp kiểm soát đường huyết định kỳ quan trọng sử dụng để theo dõi bệnh nhân đái tháo đường Đường huyết lúc đói biện pháp hữu ích quan trọng để kiểm sốt đường huyết Trong thử nghiệm lâm sàng kéo dài 29 tuần đối tượng chẩn đoán mắc đái tháo đường type 2, metformin làm giảm mức đường huyết lúc đói trung bình 59 mg/dL so với ban đầu, so với mức tăng trung bình 6,3 mg/dL so với ban đầu đối tượng dùng giả dược Hemoglobin glycosyl hóa (HbA1c) giảm khoảng 1,4% đối tượng dùng metformin tăng 0,4% đối tượng dùng giả dược [15] ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ: Tiêu chí lựa chọn Metformin cho bệnh nhân ĐTĐ type 2: [1] Metformin thường lựa chọn thuốc khởi đầu điều trị bệnh nhân đái tháo đường type yếu tố sau: - Phạm vi sử dụng rộng; - Hiệu giảm HbA1C (giảm 1.5% đến 2%); - Không gây nguy hạ glucose huyết; - Giảm LDL-cholesterol, triglyceride; - Không làm thay đổi cân nặng giảm cân nhẹ; - Tác dụng phụ chính khơng đáng kể: buồn nơn, đau bụng, tiêu chảy, hạn chế cách thức dùng liều thấp tăng dần, uống sau bữa ăn dùng dạng thuốc phóng thích chậm; - Thuốc làm giảm nguy tim mạch nguy ung thư, nhiên chứng chưa rõ ràng; - Giá thành thấp, hiệu điều trị cao Chỉ định: [2] - Điều trị bệnh đái tháo đường type 2: Sử dụng metformin, đơn trị liệu kết hợp với chế độ ăn luyện tập, tăng đường huyết khơng thể kiểm sốt chế độ ăn đơn Metformin thuốc ưu tiên lựa chọn cho bệnh nhân cân; - Có thể dùng metformin đồng thời với nhiều thuốc uống chống đái tháo đường khác (thí dụ: sulfonylurea, thiazolidinedione, chất ức chế alpha-glucosidase) insulin chế độ ăn dùng metformin đơn trị liệu khơng kiểm sốt đường huyết thỏa đáng; - Ở trẻ em thiếu niên (từ 10 đến 16 tuổi) mắc chứng đái tháo đường type 2, metformin dùng đơn trị liệu phối hợp với insulin Chống định: [2] - Quá mẫm cảm với metformin thành phần chế phẩm; - Người bệnh có trạng thái dị hóa cấp tính, nhiễm khuẩn nặng (phải điều trị đái tháo đường insulin) Giảm chức thận bệnh thận rối loạn chức thận (creatinin huyết ≥ 1,5 mg/dL nam giới ≥ 1,4 mg/dL nữ giới) ClCr < 60 ml/phút; - Bệnh lý cấp tính mạn tính dẫn tới giảm oxy mô như: Suy tim suy hô hấp, mắc nhồi máu tim, sốc Các bệnh lý cấp tính có khả ảnh hưởng có hại đến chức thận nước, nhiễm khuẩn nặng sốc, tiêm mạch máu chất cản quang có iodine (chỉ sử dụng lại metformin chức thận trở mức bình thường); - Suy gan, nhiễm độc rượu cấp tính, nghiện rượu; - Gây mê: Ngừng metformin vào buổi sáng trước mổ dùng lại chức thận trở mức bình thường; - Phụ nữ mang thai cho bú: Phải điều trị insulin, không dùng metformin; - Đái tháo đường type 1; - Đái tháo đường có nhiễm toan ceton tiền hôn mê đái tháo đường Thận trọng: [2] - Nhiễm toan lactic biến chứng chuyển hóa gặp nặng, tỷ lệ tử vong cao khơng điều trị sớm Tình trạng xảy có tích lũy metformin, chủ yếu xảy người bệnh đái tháo đường suy thận điều trị metformin Nguy nhiễm toan lactic cần phải nghĩ đến có dấu hiệu khơng đặc hiệu, thí dụ chuột rút kèm đau bụng suy nhược nặng Nhiễm toan lactic có đặc điểm khó thở toan máu, đau bụng, hạ nhiệt sau mê Chẩn đốn sinh học giảm pH máu, acid lactic máu > mmol/lít Trường hợp nghi vấn, nên ngừng metformin đưa bệnh nhân nhập viện cấp cứu - Vì metformin đào thải qua thận, trước bắt đầu điều trị người bệnh cần kiểm tra creatinin huyết thanh, sau kiểm tra đặn, tối thiểu lần năm, người có chức thận bình thường, - lần/năm, người có creatinin huyết giới hạn cao bình thường người cao tuổi - Việc tiêm vào mạch máu thuốc cản quang có iod, gây suy thận Do phải ngừng metformin trước vào thời điểm thăm dò X-quang uống lại metformin 48 sau, sau kiểm tra chức thận trở lại bình thường - Phải ngừng metformin 48 trước can thiệp ngoại khoa cần gây mê toàn thân, gây mê tủy sống, quanh màng cứng - Chỉ dùng lại metformin 48 sau can thiệp ăn trở lại đường miệng sau chắn chức thận trở lại bình thường - Thay metformin insulin trường hợp nhiễm khuẩn nặng, chấn thương sau phẫu thuật, có thai - Thời kỳ mang thai: Cần phải trì nồng độ glucose sinh lý trước thời kỳ mang thai để giảm thiểu nguy cơ, cố có hại cho người mẹ thai Cho đến nay, thuốc uống chống đái tháo đường type khơng khuyến cáo sử dụng 18 Hình 4.1: Viên thuốc fortamet 500mg fortamet 1000mg Hình 4.2: Một số dạng fortamet 500mg,1000mg thị trường Cách dùng liều lượng: - Nuốt fortamet tồn khơng nghiền nát, cắt nhai - Liều khởi đầu đề nghị FORTAMET 500 mg, uống lần ngày vào bữa ăn tối - Tăng liều theo bước 500 mg hàng tuần sở kiểm soát đường huyết khả dung nạp, tối đa 2000 mg x lần/ngày vào bữa ăn tối - Nếu khơng kiểm sốt đường huyết với FORTAMET 2000 mg x lần/ngày, cân nhắc dùng thử FORTAMET 1000 mg x lần/ngày - Bệnh nhân dùng metformin hydrochloride (HCl) chuyển sang FORTAMET lần ngày với tổng liều hàng ngày, lên đến 2000 mg lần ngày Khuyến nghị sử dụng cho bệnh suy thận: - Đánh giá chức thận trước bắt đầu dùng Glumetza định kỳ sau + Chống định dùng Glumetza bệnh nhân có mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) thấp 30 mL/phút/1,73 m2 - Khơng khuyến cáo bắt đầu sử dụng Glumetza bệnh nhân có eGFR từ 30 đến 45 mL/phút/1,73 m2 - Ở bệnh nhân dùng Glumetza sau có độ lọc cầu thận giảm xuống 45 mL/phút/1,73 m2, đánh giá nguy có lợi việc tiếp tục điều trị 19 - Ngừng sử dụng Glumetza eGFR bệnh nhân sau giảm xuống 30 mL/phút/1,73 m2 Ngừng thủ thuật chẩn đốn hình ảnh có sử dụng chất cản quang có iốt 4.2 GLUCOPHAGE (GLUCOPHAGE GLUCOPHAGE XR): [12] - Viên nén GLUCOPHAGE® (metformin hydrochloride) + Viên nén bao phim GLUCOPHAGE 500 mg viên nén bao phim hình trịn, màu trắng đến trắng nhạt, có khắc dịng chữ "BMS 6060" xung quanh ngoại vi viên thuốc mặt "500" khắc chìm mặt mặt + Viên nén bao phim GLUCOPHAGE 850 mg viên nén bao phim hình trịn, màu trắng đến trắng nhạt, có khắc dòng chữ "BMS 6070" xung quanh ngoại vi máy tính bảng mặt "850" khắc chìm mặt mặt + Viên nén GLUCOPHAGE 1000 mg viên nén bao phim màu trắng, hình bầu dục, hai mặt lồi, có khắc chữ "BMS 6071" mặt "1000" in chìm mặt đối diện có đường phân giác hai mặt Hình 4.3: Các dạng GLUCOPHAGE 500mg,850mg,1000mg - Viên nén giải phóng kéo dài GLUCOPHAGE® XR (metformin hydrochloride) + Viên nén Glucophage XR 500 mg có màu trắng đến trắng nhạt, hình viên nang, hai mặt lồi, với "BMS 6063" khắc chìm mặt "500" in chìm mặt mặt + Viên nén Glucophage XR 750 mg viên nén hình viên nang, hai mặt lồi, với "BMS 6064" in chìm bên "750" mặt cịn lại Các viên thuốc có màu đỏ nhạt có đốm 20 Hình 4.4: Viên Glucophage XR 500mg, 750mg 18 Cách dùng thuốc Glucophage: - Khơng có chế độ liều lượng cố định để kiểm sốt tình trạng tăng đường huyết bệnh nhân tiểu đường tuýt với GLUCOPHAGE Glucophage XR Liều lượng GLUCOPHAGE Glucophage XR phải cá nhân hóa sở hiệu khả dung nạp, đồng thời không vượt liều tối đa khuyến cáo hàng ngày - Liều tối đa khuyến cáo hàng ngày GLUCOPHAGE 2550 mg người lớn 2000 mg trẻ em (10-16 tuổi); liều tối đa khuyến cáo hàng ngày Glucophage XR người lớn 2000 mg - GLUCOPHAGE nên chia thành nhiều lần bữa ăn Glucophage XR thường dùng lần ngày vào bữa ăn tối GLUCOPHAGE Glucophage XR nên bắt đầu với liều thấp, tăng liều dần dần, để giảm tác dụng phụ đường tiêu hóa xác định liều tối thiểu cần thiết để kiểm soát đường huyết đầy đủ bệnh nhân - Viên nén Glucophage XR phải nuốt tồn khơng nghiền nát nhai Liều dùng thuốc đề xuất: - Đối với người lớn + Khơng thấy đáp ứng có ý nghĩa lâm sàng liều 1500 mg/ngày Tuy nhiên, nên khuyến cáo liều khởi đầu thấp tăng dần liều lượng để giảm thiểu triệu chứng tiêu hóa + Liều khởi đầu thơng thường Viên nén GLUCOPHAGE (metformin hydrochloride) 500 mg x lần/ngày 850 mg x lần/ngày, dùng bữa ăn Nên tăng liều theo bước 500 mg tuần 850 mg tuần, lên đến tổng cộng 2000 mg ngày, chia làm nhiều lần Bệnh nhân điều chỉnh từ 500 mg x lần/ngày đến 850 mg x lần/ngày sau tuần Đối với bệnh nhân cần kiểm soát đường huyết bổ sung, GLUCOPHAGE dùng với liều hàng ngày tối đa 21 2550 mg ngày Liều 2000 mg dung nạp tốt dùng lần ngày bữa ăn + Liều khởi đầu thơng thường Viên nén phóng thích kéo dài Glucophage XR (metformin hydrochloride) 500 mg lần ngày vào bữa ăn tối Tăng liều nên thực theo bước 500 mg tuần, lên đến tối đa 2000 mg lần ngày vào bữa ăn tối Nếu khơng kiểm sốt đường huyết dùng Glucophage XR 2000 mg x lần/ngày, nên cân nhắc thử dùng Glucophage XR 1000 mg x lần/ngày Nếu cần dùng liều cao hơn, nên sử dụng GLUCOPHAGE với tổng liều hàng ngày lên đến 2550 mg chia làm nhiều lần ngày, mô tả + Bệnh nhân điều trị GLUCOPHAGE chuyển sang dùng Glucophage XR cách an toàn với tổng liều hàng ngày, lên đến 2000 mg lần ngày Sau chuyển từ GLUCOPHAGE sang Glucophage XR, cần theo dõi chặt chẽ việc kiểm soát đường huyết điều chỉnh liều lượng cho phù hợp - Đối với trẻ em: + Liều khởi đầu thông thường GLUCOPHAGE 500 mg x lần/ngày, dùng bữa ăn Tăng liều nên thực theo bước 500 mg tuần tối đa 2000 mg ngày, chia làm nhiều lần + Tính an tồn hiệu Glucophage XR trẻ em chưa thành lập 4.3 GLUMETZA: [13] Glumetza có sẵn dạng: + Viên nén giải phóng kéo dài: Viên nén hình bầu dục, bao phim, màu trắng, 500 mg với chữ “M500” mặt + Viên nén giải phóng kéo dài: 1000 mg viên nén hình bầu dục, màu trắng, bao phim, có “M1000” mặt Hình 4.5: Viên thuốc Glumetza 500mg, 1000mg 22 Hình 4.6: Một số dạng Glumetza 500mg,1000mg thị trường Cách dùng liều lượng: - Liều khởi đầu khuyến cáo Glumetza 500 mg uống lần ngày vào bữa ăn tối - Tăng liều 500 mg đến tuần sở kiểm soát đường huyết khả dung nạp, lên đến tối đa 2000 mg x lần/ngày vào bữa ăn tối - Bệnh nhân dùng metformin hydrochloride (HCl) chuyển sang glumetza lần ngày với tổng liều hàng ngày, lên đến 2000 mg lần ngày - Nuốt tồn Glumetza khơng nghiền nát, cắt nhai - Nếu bỏ lỡ liều Glumetza, hướng dẫn bệnh nhân không dùng hai liều ngày tiếp tục lại liều Glumetza thông thường họ với liều Khuyến nghị sử dụng cho bệnh suy thận: - Đánh giá chức thận trước bắt đầu dùng Glumetza định kỳ sau - Chống định dùng Glumetza bệnh nhân có mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) thấp 30 mL/phút /1,73 m2 - Khơng khuyến cáo bắt đầu sử dụng Glumetza bệnh nhân có eGFR từ 30 đến 45 mL/phút/1,73 m2 - Ở bệnh nhân dùng Glumetza sau có độ lọc cầu thận giảm xuống 45 mL/phút/1,73 m2, đánh giá nguy có lợi việc tiếp tục điều trị - Ngừng sử dụng Glumetza eGFR bệnh nhân sau bị giảm xuống 30 mL/phút/1,73m2 Ngừng thủ thuật chẩn đốn hình ảnh có sử dụng chất cản quang có iod: Ngừng sử dụng glumetza khi, trước chụp ảnh cản quang có iod bệnh nhân có eGFR từ 30 đến 60 mL/phút/1,73 m2, bệnh nhân có tiền sử bệnh gan, nghiện rượu suy tim; bệnh nhân dùng thuốc cản quang i-ốt nội động mạch Đánh giá lại eGFR 48 sau thủ thuật; dùng lại glumetza chức thận ổn định 4.4 RIOMET ER [14]: 23 Riomet cung cấp dạng: - Dung dịch uống: 500 mg/5 mL (100 mg/mL) dung dịch suốt với hương vị anh đào dâu tây Hình 4.7 Dung dịch uống Riomet 500mg/ 5ml Liều dùng cách sử dụng: Liều dùng: - Đối với người lớn: + Liều khởi đầu: 500 mg (5 mL) uống lần ngày, vào bữa ăn tối + Tăng liều theo bước 500 mg (5 mL) hàng tuần, lên đến liều tối đa 2000 mg (20 mL) lần ngày, vào bữa ăn tối + Bệnh nhân điều trị giải phóng tức metformin hydrochloride (HCl) chuyển sang dùng RIOMET ER lần ngày với tổng liều hàng ngày, lên đến 2000 mg (20 mL) lần ngày - Đối với trẻ em: + Liều khởi đầu: 500 mg (5 mL) uống lần ngày, vào bữa ăn tối + Tăng liều lượng theo bước 500 mg (5 mL) hàng tuần lên đến tối đa 2000 mg (20 mL) lần ngày, vào bữa ăn tối Khuyến nghị sử dụng cho bệnh suy thận: - Trước bắt đầu, đánh giá chức thận với mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) - Khơng sử dụng bệnh nhân có eGFR 30 mL/phút/1,73 m2 - Khởi đầu không khuyến cáo bệnh nhân có độ lọc cầu thận từ 30 đến 45 mL/phút/1,73 m2 - Đánh giá rủi ro/lợi ích việc tiếp tục RIOMET ER eGFR giảm xuống 45 mL/phút/1,73 m2 - Ngừng eGFR giảm xuống 30 mL/phút/1,73 m2 RIOMET ER cần ngừng sử dụng thời điểm trước thực thủ thuật chụp ảnh cản quang có iod 24 NHỮNG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG CHỨNG MINH MỘT SỐ LỢI ÍCH CỦA METFORMIN TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE Bắt đầu từ năm 2009, metformin trở thành thuốc sử dụng đầu tay liệu pháp dùng thuốc để dự phòng điều trị đái tháo đường type khuyến cáo nhiều guideline hướng dẫn nhiều quốc gia Dựa sở liệu chứng y học metformin khuyến cáo rộng rãi đến vậy? Trong chuyên mục này, tiếp cận với y học chứng cứ, xin phép nêu thử nghiệm nghiên cứu lâm sàng tiêu biểu đại diện chứng minh số lợi ích bật metformin điều trị đái tháo đường type 5.1 Một số thử nghiệm chứng minh: Metformin thuốc hạ đường huyết sử dụng đầu tay điều trị đái tháo đường type 5.1.1 Thử nghiệm 10-Year Follow-Up of Intensive Glucose Control in Type Diabetes [21] Thử nghiệm mà chúng tơi trình bày có tên nguyên “10-Year Follow-Up of Intensive Glucose Control in Type Diabetes” Thử nghiệm dựa sở kết mang lại nhiều lợi ích việc sử dụng thuốc kiểm soát đường huyết đến từ thử nghiệm nhóm nghiên cứu hồi cứu, ngẫu nhiên, đa trung tâm Anh Quốc, gọi UKPDS Trong thử nghiệm này, 3277 số 4209 bệnh nhân nghiên cứu UKPDS đủ tiêu chuẩn tiếp tục theo dõi hậu nghiên cứu (30/9/1997 đến 30/9/2007) nhằm đánh giá hiệu điều trị thuốc hạ đường huyết theo bốn tiêu chí (kết cục liên quan đến đái tháo đường, biến cố nhồi máu tim, bệnh lý vi mạch máu tử vong nguyên nhân nào) nhóm điều trị khơng dùng thuốc, nhóm điều trị insulin sulfonylurea nhóm điều trị metformin 25 Hình 5.1: So sánh hiệu điều trị insulin sulfonylurea metformin với nhóm điều trị không dùng thuốc: kết cục liên quan đái tháo đường (A, B), biến cố nhồi máu tim (C, D), bệnh lý vi mạch máu (E, F) tử vong nguyên nhân (G, H) [21] Kết nghiên cứu (Hình 5.1): Nhóm điều trị insulin sulfonylurea làm giảm tỉ lệ có kết cục liên quan đến đái tháo đường (đột tử tử vong tăng hạ đường huyết, nhồi máu tim đột quỵ tử vong chưa tử vong, suy thận đái tháo đường,…) xuống 9% (với p = 0,04), giảm 15% (với p = 0,01) tỉ lệ xuất biến cố nhồi máu tim, 24% (với p = 0,001) nguy mắc bệnh lý mạch máu nhỏ 13% (với p = 0,007) tử vong nguyên nhân so với nhóm điều trị khơng dùng thuốc Trong đó, nhóm điều trị metformin cho kết với nhiều ưu điểm có ý nghĩa thống kê, cụ thể làm giảm tỉ lệ kết cục liên quan đến đái tháo đường, tỉ lệ xuất biến cố nhồi máu tim, tỉ lệ tử vong nguyên nhân tương ứng 21% (với p = 0,01), 33% (với p = 0,005) 27% (với p = 0,002) 5.1.2 Thử nghiệm Diabetes Medications as Monotherapy or Metformin-Based Combination Therapy for Type Diabetes: A systemic Review and Meta-analysis [22] Trong nghiên cứu phân tích tổng hợp với tên nguyên “Diabetes Medications as Monotherapy or Metformin-Based Combination Therapy for Type Diabetes: A systemic Review and Meta-analysis”, tác giả phân tích liệu từ 204 nghiên cứu khác so sánh đối đầu thuốc đơn trị liệu công thức phối hợp tảng sử dụng metformin để kiểm soát đường huyết nhằm đánh giá hiệu điều trị theo nhiều tiêu chí khác 26 Kết phân tích từ nghiên cứu phức tạp cịn số hạn chế nên xin phép rút số điểm quan trọng cần ghi nhớ kết nghiên cứu sau: - Đơn trị liệu metformin làm giảm nguy tử vong dài hạn (trên năm) biến cố tim mạch nhiều so với đơn trị liệu sulfonylurea với mức độ chứng trung bình - Đơn trị liệu metformin làm giảm số HbA1C tương đương độ an toàn cao so với đơn trị liệu sulfonylurea Đơn trị liệu metformin tỏ có hiệu tốt giảm số HbA1C so với đơn trị liệu thiazolidinedione thuốc ức chế DPP-4 - Đơn trị liệu metformin làm giảm trọng lượng thể có hiệu tốt so với đơn trị liệu sulfonylurea thiazolidinedione - Phối hợp metformin với thuốc khác (sulfonylurea, thiazolidinedione, thuốc ức chế DPP-4 hay thuốc ức chế SGLT-2) có ưu điểm tốt điều trị metformin đơn lẻ 5.1.3 Kết luận Metformin khuyến cáo thuốc ưu tiên sử dụng đầu tay để kiểm soát tốt đường huyết điều trị đái tháo đường type so với đơn trị liệu sulfonylurea thiazolidinedione hay thuốc ức chế DPP-4 Cơ sở liệu nghiên cứu việc đơn trị liệu với loại thuốc khác chưa đầy đủ với mức độ chứng đủ mạnh để khuyến cáo thay metformin thuốc sử dụng đầu tay để điều trị đái tháo đường type thời điểm 5.2 Thử nghiệm chứng minh: Có thể phối hợp thêm loại thuốc kiểm soát đường huyết với metformin Metformin Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ khuyến cáo sử dụng đơn trị liệu điều trị đái tháo đường type Tuy nhiên, thực trạng chung rằng, đơn trị liệu với metformin giúp kiểm soát đường huyết vài năm đầu, sau việc phối hợp thuốc với để kiểm sốt đường huyết cần thiết để đạt mục tiêu điều trị Phối hợp thêm loại thuốc khác với metformin khuyến cáo trường hợp Trong thử nghiệm trình bày chun mục 5.1.2, chúng tơi trình bày điểm quan trọng rút phối hợp metformin với thuốc khác có ưu điểm tốt điều trị metformin kiểm soát đường huyết Tại chun mục này, chúng tơi xin phép trình bày nghiên cứu khác chứng minh việc phối hợp thêm loại thuốc kiểm soát đường huyết với metformin 5.2.1 Thử nghiệm Comparative effectiveness and safety of medications for type diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations: [23] Trong nghiên cứu “Comparative effectiveness and safety of medications for type diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations”, tác giả xây dựng bối cảnh ngày có nhiều thuốc điều trị đái tháo đường type hiệu 27 độ an toàn thuốc chưa hoàn toàn hiểu rõ Trong nghiên cứu này, tác giả phân tích tổng hợp thử nghiệm liên quan từ nguồn MEDLINE, EMBASE Cochrane Central Register of Controlled Trials đến năm 2010 để so sánh nhóm đơn trị liệu nhóm phối hợp thuốc điều trị đái tháo đường type Hình 5.2 So sánh hiệu đơn trị liệu metformin phối hợp thuốc metformin loại thuốc khác [23] (Met: metformin; SU: sulfonylurea; DPP-4: thuốc ức chế DPP-4; TZD: thiazolidinedione; Rosi: Rosiglitazone) Từ kết thử nghiệm, rút số điểm quan trọng sau: sử dụng phối hợp metformin với thuốc khác có tác dụng làm giảm trị số HbA1C thêm 0,8% thiazolidindione đến 1,6% sulfonylurea so với đơn trị liệu metformin Tuy nhiên, tác dụng giảm thân trọng, phối hợp metformin với sulfonylurea hay thiazolidindione làm giảm hiệu làm giảm thân trọng metformin, phối hợp với thuốc ức chế DPP-4 cho kết tương tự Còn tác dụng làm giảm số lipoprotein tỉ trọng thấp, việc phối hợp metformin với sulfonylurea hay thuốc ức chế DPP-4 cho kết tốt so với metformin đơn trị liệu, kết ngược lại sử dụng metformin phối hợp với rosiglitazone 5.2.2 Kết luận Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ dựa thử nghiệm “Comparative effectiveness and safety of medications for type diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations” số nghiên cứu khác có liên quan để đưa khuyến cáo: Nếu không đạt HbA1C mục tiêu tháng, sử dụng metformin kết hợp với loại thuốc kiểm soát đường huyết khác (bao gồm: sulfonylurea, thiazolidinedione, thuốc ức chế DPP-4, thuốc ức chế SGLT2, thuốc GLP-1RA insulin nền) với tác dụng làm giảm 28 từ 0,7% đến 1,0% trị số HbA1C Việc bác sĩ lâm sàng lựa chọn thuốc tùy thuộc vào bệnh nhân, hiệu tác dụng tác dụng phụ thuốc 5.3 Một số thử nghiệm chứng minh: Phối hợp sớm (ngay từ đầu) hai thuốc kiểm sốt đường huyết có tác dụng hiệu điều trị đái tháo đường type 5.3.1 Thử nghiệm Dapaglifozin, metformin XR or both: initial pharmacotherapy for type diabetes, a randomised controlled trial [24] Trong thử nghiệm “Dapaglifozin, metformin XR or both: initial pharmacotherapy for type diabetes, a randomised controlled trial”, tác giả tiến hành hai thử nghiệm mù đôi, ba nhánh ngẫu nhiên 24 tuần bệnh nhân bị đái tháo đường type chưa điều trị đối chiếu với bệnh nhân điều trị với dapaglifozin phối hợp metformin, với dapaglifozin đơn trị liệu với metformin đơn trị liệu Trong thử nghiệm, bệnh nhân ban đầu có số HbA1C từ 7,5% đến 12%, dapaglifozin sử dụng liều mg (thử nghiệm 1) 10 mg (thử nghiệm 2), metformin sử dụng liều 2000 mg Kết cho thấy rằng: Trong hai thử nghiệm, liệu pháp phối hợp hai thuốc có tác dụng giảm trị số HbA1C nhiều so với đơn trị liệu, cụ thể: thử nghiệm thứ nhất, giảm 2,05% nhóm phối hợp thuốc, 1,19% nhóm sử dụng dapaglifozin đơn 1,35% nhóm sử dụng metformin; thử nghiệm thứ hai, giảm 1,98% nhóm phối hợp thuốc, 1,45% nhóm đơn trị liệu dapagliflozin 1,44% nhóm cịn lại (p < 0,0001 hai thử nghiệm) Ngoài ra, phối hợp dapaglifozin với metformin cho kết giảm trị số đường huyết đói giảm thân trọng hiệu so với đơn trị liệu (p < 0,0001 hai thử nghiệm) Tuy nhiên, có lưu ý việc phối hợp dapaglifozin metformin dẫn đến gia tăng nguy nhiễm trùng tiết niệu sinh dục (tăng 7,7% nguy nhiễm trùng tiết niệu so với 7,5% thử nghiệm thứ 7,6% so với 4,3% thử nghiệm thứ hai; tăng 6,7% nguy nhiễm trùng sinh dục so với 2% thử nghiệm thứ 8,5% so với 2,4% thứ nghiệm thứ hai) 5.3.2 Thử nghiệm Glycaemic durability of early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial [25] Trong thử nghiệm trình bày chuyên mục 5.3.1 nghiên cứu tương tự khác, liệu pháp kết hợp hai loại thuốc kiểm soát đường huyết từ đầu tỏ mang lại nhiều lợi ích so với cách tiếp cận điều trị bước theo truyền thống (khởi trị với metformin phối hợp thêm thuốc khác thất bại), nhiên, giá trị cần phải kiểm chứng nhiều “Glycaemic durability of early combination therapy with vildagliptin and metformin vs sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial” thử nghiệm mù kép, nhóm song song ngẫu nhiên với 254 trung tâm 34 quốc gia khác Các bệnh nhân nhóm nghiên cứu độ tuổi từ 18 đến 70 tuổi bị đái tháo đường type 29 chẩn đốn vịng năm trị số HbA1C từ 6,5% đến 7,5% số BMI họ khoảng từ 22 đến 40 kg/m2 Các bệnh nhân chia đồng vào nhóm nghiên cứu sử dụng phối hợp thuốc từ đầu nhóm sử dụng metformin với khả tương đương Trong thử nghiệm, bệnh nhân, điều tra viên, bác sỹ lâm sàng nhà phân tích thông tin thuốc sử dụng bệnh nhân Trong giai đoạn nghiên cứu 1, bệnh nhân điều trị kết hợp sớm với metformin (liều ổn định hàng ngày 1000 mg, 1500 mg 2000 mg) phối hợp với vildagliptin 50 mg lần ngày, đơn trị liệu metformin ban đầu tiêu chuẩn chăm sóc (liều ổn định ngày 1000 mg, 1500 mg 2000 mg) giả dược lần ngày Nếu điều trị ban đầu khơng trì HbA1c 7%, xác nhận lần khám theo lịch liên tiếp cách 13 tuần bệnh nhân nhóm đơn trị liệu metformin dùng vildagliptin 50 mg lần ngày thay cho giả dược bước vào giai đoạn nghiên cứu 2, tất bệnh nhân điều trị kết hợp Điểm cuối hiệu thời gian từ ngẫu nhiên đến thất bại điều trị ban đầu, định nghĩa phép đo trị số HbA1c 7% lần khám theo lịch trình liên tiếp, cách 13 tuần kể từ phân tích ngẫu nhiên đến giai đoạn Tồn phân tích bao gồm bệnh nhân nhận loại thuốc nghiên cứu ngẫu nhiên có thông số hiệu sau ngẫu nhiên đánh giá Kết thử nghiệm cho thấy thời gian trung bình dẫn đến thất bại với điều trị nhóm đơn trị liệu 36,1 tháng nhóm phối hợp thuốc sớm ngày từ đầu 61,9 tháng Kết cụ thể: nhóm phối hợp thuốc sớm từ đầu giảm có ý nghĩa thống kê (với p < 0,0001) nguy thất bại với điều trị so với nhóm đơn trị liệu ban đầu giai đoạn giai đoạn (Hình 5.3) 30 Hình 5.3 So sánh thời gian thất bại với điều trị nhóm phối hợp thuốc từ đầu (đường màu xanh) nhóm sử dụng metformin (đường màu đỏ) giai đoạn nghiên cứu (A) giai đoạn nghiên cứu (B) [25] 5.3.3 Kết luận Như vậy, điều trị sớm cách kết hợp thuốc kiểm soát đường huyết từ đầu có giá trị số trường hợp giúp kéo dài thời gian đến kháng cự với điều trị điều trị đái tháo đường type 31 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Bộ Y Tế (2017), Hướng dẫn chẩn đoán điều trị đái tháo đường típ [2] Bộ y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Bộ Y tế xuất lần thứ hai, tr 955957 [3] Trung tâm DI & ADR quốc gia (2011) Sử dụng hợp lý ,an tồn thuốc điều trị đái tháo đường nhóm Biguanid [4] Hội Tim mạch Việt Nam (2020), Chẩn đoán điều trị Bệnh đái tháo đường Týp (Phác đồ 63 – 2020) [5] Phan Quỳnh Lan (2010) Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học tương đương điều trị chế phẩm metformin (Glucofine®) sản xuất nước, Luận án tiến sĩ dược học,Trường Đại học Y Dược Hà Nội [6] Tường Thị Vân Anh (2021), Nghiên cứu tỷ lệ tiền đái tháo đường hiệu Metformin điều trị dự phòng đái tháo đường type 2,Luận án tiến sỹ Y học, Trường đại học Y Hà Nội [7] American Diabetes Association (2019) “Standards of medical care in diabetes”; [8] American Diabetes Association (2021) “Standards of medical care in diabetes”; [9] American Diabetes Association (2014) Guideline for Prediabetes: Strategies for Effective Screening, Intervention and Follow-up Professional Diabetes [10] “Metformin” Drugbank; [11] Fortamet, truy cập ngày 31/05/2021, https://www.drugs.com/pro/fortamet.html [12] Glucophage, truy cập ngày 31/05/2021, https://www.drugs.com/pro/glucophage.html [13] Glumetza, truy cập ngày 31/05/2021, https://www.drugs.com/pro/glumetza.html [14] Clifford J Bailey (2017) “Metformin: historical overview” ; [15] Graham Rena, D Grahame Hardie & Ewan R Pearson (2017); “The mechanisms of action of metformin” Springer; [16] MarcForetz, BrunoGuigas, LucBertrand, MichaelPollak, BenoitViollet (2014) “Metformin: From Mechanisms of Action to Therapies” Cell Metabolism; [17] Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B., Ferrannini E., Holman R.R., Sherwin R., Zinman B (2009), “Medical management of hyperglycemia in type diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of thẻapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes.” Diabetes Care, 32(1), pp.193-203 32 [18] Garry G Graham ,Jeroen Punt ,Manit Arora ,Richard O Ngày ,Matthew P Doogue ,Janna Dương ,Timothy J Furlong (2012), “Clinical Pharmacokinetics of Metformin”, Clinical Pharmacokinetics , 50, pp.81-98 [19] Ryan JO Dowling ,Pamela J Goodwin &Vuk Stambolic (2011), “Understanding the benefit of metformin use in cancer treatment”, BMC Medicine 9(33) [20] RIOMET ER, truy cập ngày 31/05/2021, https://www.riometer.com/full-prescribing-information [21] Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW (2008) “10-year follow- up of intensive glucose control in type diabetes” N Engl J Med; [22] Maruthur NM, Tseng E, Hutfless S, et al (2016) “Diabetes medications as monotherapy or metformin-based combination therapy for type diabetes: a systematic review and meta-analysis” Ann Intern Med; [23] Bennett WL, Maruthur NM, Singh S, et al (2011) “Comparative effectiveness and safety of medications for type diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations” Ann Intern Med; [24] Henry RR, Murray AV, Marmolejo MH, Hennicken D, Ptaszynska A, List JF (2012) “Dapagliflozin, metformin XR, or both: initial pharmacotherapy for type diabetes, a randomised controlled trial” Int J Clin Pract; [25] Matthews DR, Paldánius PM, Proot P, Chiang Y, Stumvoll M, Prato SD (2019) “Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial” Lancet;