BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HUỲNH NGUYỄN ANH KHOA NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG MỀM CYCLOSPORINE A 25 MG CĨ ĐỘ HỊA TAN TƯƠNG ĐƯƠNG VỚI VIÊN SANDIMMUN NEORAL® 25 MG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC TP Hồ Chí Minh - 2019 BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HUỲNH NGUYỄN ANH KHOA NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG MỀM CYCLOSPORINE A 25 MG CĨ ĐỘ HỊA TAN TƯƠNG ĐƯƠNG VỚI VIÊN SANDIMMUN NEORAL® 25 MG Ngành: Cơng nghệ sản xuất dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 8720202 Luận văn Thạc sĩ Dược học NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS TRƯƠNG CƠNG TRỊ TP Hồ Chí Minh-2019 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan kết nghiên cứu trình bày báo cáo chưa công bố chịu trách nhiệm tính xác thực kết Tác giả Huỳnh Nguyễn Anh Khoa i TÓM TẮT Đặt vấn đề mục tiêu nghiên cứu Cyclosporine A (CsA) chất ức chế miễn dịch, có sinh khả dụng đường uống thấp bị giới hạn độ tan Hệ vi tự nhũ (SMEDDS) phân tán môi trường nước dịch sinh học thể tự hình thành hệ tiểu phân kích thước trung bình khoảng 100 - 250 nm nên ứng dụng làm giá mang phân phối thuốc, giúp làm tăng độ tan CsA Bào chế viên nang mềm chứa hỗn hợp SMEDDS hòa tan CsA đánh giá tương đương hòa tan với sản phẩm đối chiếu Sandimmun Neoral® bước đầu cho việc phát triển sản phẩm thuốc generic chứa hoạt chất CsA Đối tượng phương pháp nghiên cứu Pha dầu, chất diện hoạt, đồng diện hoạt/đồng dung môi sàng lọc (dựa khả hịa tan hoạt chất, khả nhũ hóa, tính bền nhiệt – động học, kích thước tiểu phân phân tán vào mơi trường nước) để tìm thành phần tạo SMEDDS có khả hịa tan tốt 25 mg CsA thể tích vừa đủ viên nang mềm oval Sau xác định thành phần công thức, hỗn hợp SMEDDS-CsA 10% bào chế quy mơ 100 g/lơ sau kg/lơ để theo dõi tính bền hóa – lý đóng nang Viên nang mềm chứa SMEDDS-CsA đánh giá theo tiêu chuẩn quy định Dược điển Mỹ 41 Dược điển Việt Nam V, đồng thời tiến hành khảo sát tương đương độ hòa tan so với viên đối chiếu Sandimmun Neoral® theo dẫn ASEAN Kết phát Thành phần dịch thuốc SMEDDS-CsA chứa CMCM – Cremophor® RH40 – PEG400 – CsA (4:4:2:1, kl/kl/kl/kl) có khả tạo vi nhũ tương có kích thước tiểu phân trung bình 250 nm Viên nang mềm chứa dịch thuốc (tương đương 25 mg CsA) sản xuất phương pháp ép khuôn trụ, đạt tiêu chất lượng theo quy định Dược điển Mỹ 41 Dược điển Việt Nam V (sau bào chế sau tháng bảo quản 30  oC, 75  5% RH) Đồng thời, viên nang mềm CsA 25 mg chứng minh tương đương hòa tan với viên Sandimmun Neoral® mơi trường thử nghiệm (pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8) Kết luận đề nghị Nghiên cứu bào chế viên nang mềm CsA 25 mg tương đương hòa tan với viên Sandimmun Neoral® Kết tạo tiền đề phát triển sản phẩm generic chứa hoạt chất CsA Việt Nam, sử dụng chống thải ghép Từ khóa: Cyclosporine A, SMEDDS, tương đương độ hòa tan SUMMARY Introduction Oral bioavailability of cyclosporine A (CsA), an immunosuppressant, is very low and unstable because of its poor solubility in aqueous environments Seftmicroemulsified drug delivery systems could be utilized to enhance dissolution of CsA Softgel-capsules are appropriate dosage forms containing SMEDDS-CsA Materials and Methods Several natural and semi-synthetic lipophilic phases, surfactants and co-surfactants were screened based on CsA loading, seft-emulsification performance, thermodynamics stabilities and droplets size of microemulsions Then, the mixture was encapsulated into oval softgel-capsules which loading 25 mg CsA Physicchemical properties and dissolution profile of CsA 25 mg capsules was estimated Results SMEDDS of CMCM - Cremophor® RH 40 - PEG400 (40:40:20, w/w/w) loading 10% CsA (SMEDDS-CsA 10%) were prepared thanks to the phase diagrams and then encapsulated into oval 5-sized soft gelatin capsules SMEEDS-CsA 10% converted to nano sized droplets (< 250 nm) by dispersing into water Dissolution profile of the SMEDDS-CsA capsules and Sandimmun Neoral® 25 mg is equivalent In the stability test, SMEDDS-CsA capsules met all the analytical criteria for at least months at 30 ± oC and 75 ± 5% RH Conclusion This study prepared 25 mg CsA softgel capsules equivalent to Sandimmun Neoral® 25 mg capsules for dissolution profile This result creates a drug delivery system for developing generic products containing CsA in Vietnam, used in prevention of transplant rejection Keywords: cyclosporine A, SMEDDS, dissolution equivanlent MỤC LỤC Trang DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT .vii DANH MỤC BẢNG viii DANH MỤC HÌNH ix ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 HOẠT CHẤT CYCLOSPORINE A .3 1.1.1 Tính chất hóa lý 1.1.2 Tính chất dược lý dược động học 1.2 HỆ CHUYỂN GIAO THUỐC VI TỰ NHŨ 1.2.1 Giới thiệu hệ tự nhũ hệ vi tự nhũ .8 1.2.2 Đặc điểm SMEDDS 1.2.3 Thành phần SMEDDS .11 1.2.4 Kỹ thuật bào chế SMEDDS .13 1.2.5 Đánh giá SMEDDS mặt hóa lý 15 1.3 SẢN XUẤT VIÊN NANG MỀM .17 1.4 ĐÁNH GIÁ ĐỘ HÒA TAN VÀ SO SÁNH VỚI VIÊN ĐỐI CHIẾU .18 1.5 CÁC SẢN PHẨM CHỨA CSA ĐÃ RA THỊ TRƯỜNG 21 1.6 CÁC NGHIÊN CỨU GẦN ĐÂY VỀ HỆ PHÂN TÁN TẢI CSA .22 1.6.1 Nghiên cứu nước 22 1.6.2 Nghiên cứu nước .23 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .26 2.1.1 Nguyên liệu 26 2.1.2 Thuốc đối chiếu Sandimmun Neoral® 25 mg 27 2.1.3 Trang thiết bị 28 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .28 2.2.1 Khảo sát độ tan CsA tá dược .28 2.2.2 Thiết lập công thức SMEDDS tải CsA 29 2.2.3.Phân tích tính chất hóa lý độ ổn định SMEDDS-CsA 10% .32 2.2.4 Nâng cỡ lô pha chế hỗn hợp SMEDDS-CsA 10% 34 2.2.5 Bào chế viên nang mềm CsA 25 mg phương pháp ép khuôn 36 2.2.6 Đánh giá tương đương độ hòa tan viên nang mềm CsA 25 mg viên đối chiếu 40 2.2.7 Đánh giá tiêu kiểm nghiệm xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nang mềm CsA 25 mg .41 2.2.8 Theo dõi độ ổn định viên nang mềm CsA 25 mg .46 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 47 3.1 THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG CSA BẰNG HPLC .47 3.1.1 Tính tương thích với hệ thống 47 i 3.1.2 Độ đặc hiệu 48 3.1.3 Tính tuyến tính 49 3.1.4 Độ lặp lại 49 3.1.5 Độ 50 3.2 ĐỘ TAN CỦA CSA TRONG CÁC TÁ DƯỢC 51 3.3 THIẾT LẬP CÔNG THỨC HỆ VI TỰ NHŨ CHỨA CSA .52 3.3.1 Lựa chọn dầu, chất diện hoạt, đồng diện hoạt/đồng dung môi 52 3.3.2 Xây dựng công thức SMEDDS .54 3.3.3 Tính tương hợp hỗn hợp SMEDDS với vỏ nang 56 3.3.4 Tính chất hóa – lý độ ổn định hỗn hợp SMEDDS-CsA 10% 58 3.4 NÂNG CỠ LÔ PHA CHẾ HỖN HỢP SMEDDS-CSA 62 3.4.1 Điều chế cỡ lô 100 g/lô khảo sát tính chất SMEDDS-CsA 10% 62 3.4.2 Điều chế cỡ lơ kg/lơ khảo sát tính chất SMEDDS-CsA 10% .63 3.4.3 Đề xuất tiêu chuẩn sở cho dịch thuốc đóng nang .63 3.5 BÀO CHẾ VIÊN NANG MỀM CSA 25 MG .64 3.6 ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG ĐỘ HÒA TAN 64 3.7 ĐÁNH GIÁ TÍNH CHẤT VIÊN CSA 25 MG VÀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ 65 3.7.1 Đánh giá tính chất viên 65 3.7.2 Đề xuất tiêu chuẩn sở 68 3.8 ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NANG MỀM CSA 25 MG .69 CHƯƠNG BÀN LUẬN 70 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 74 5.1 KẾT LUẬN 74 5.2 ĐỀ NGHỊ .75 TÀI LIỆU THAM KHẢO 76 i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ Ý nghĩa tiếng Anh viết tắt AUC Area under curve Cmax CsA Cyclosporine A DĐVN V United States Food and Drug FDA Administration High performace liquid HPLC chromatography Diện tích đường cong Nồng độ đỉnh Dược điển Việt Nam V Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ Sắc ký lỏng hiệu cao khối lượng kl NLC Ý nghĩa tiếng Việt Nanostructured lipid carriers Giá mang cấu trúc nanolipid Nuclear factor of activated T-cells Yếu tố hoạt hóa nhân tế bào T PEG RH Polyethyleneglycol Relative Humidity Độ ẩm tương đối RSD Relative standard deviation Độ lệch chuẩn tương đối Standard deviation Độ lệch chuẩn Seft-emulsified drug delivery system Hệ chuyển giao thuốc tự nhũ Tiểu phân lipid rắn kích thước nano Hệ chuyển giao thuốc vi tự nhũ NFAT SD SEDDS SLN SMEDDS Solid lipid nanoparticles Seft-microemulsified drug delivery system Công thức hệ vi tự nhũ tải hoạt chất cyclosporine A SMEDDS -CsA thể tích Thời gian đạt nồng độ đỉnh tt Tmax USP 41 United States Pharmacopeia – National Formulary Dược điển Mỹ 41 Viên nang mềm cyclosporine A 25 mg VCsA25 ii DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1.1 Phép thử độ hòa tan (USP 41) tương đương độ hòa tan (ASEAN) .20 Bảng 2.1 Hoạt chất tá dược sử dụng nghiên cứu 26 Bảng 2.2 Hóa chất, dung mơi dùng điều chế phân tích .27 Bảng 2.3 Dụng cụ, thiết bị sử dụng nghiên cứu 28 Bảng 2.4 Thành phần SMEDDS-CsA pha chế cỡ lô 100 g/lô kg/lô 35 Bảng 2.5 Thành phần pha chế dịch vỏ nang mềm 36 Bảng 3.1 Khảo sát tính tương thích hệ thống quy trình định lượng CsA .47 Bảng 3.2 Khảo sát tính tuyến tính phương pháp định lượng CsA 49 Bảng 3.3 Khảo sát độ lặp lại quy trình định lượng CsA 50 Bảng 3.4 Khảo sát độ phương pháp định lượng CsA .50 Bảng 3.5 Độ tan CsA tá dược 51 Bảng 3.6 Sàng lọc dầu, chất diện hoạt đồng diện hoạt/đồng dung môi 52 Bảng 3.7 Công thức hỗn hợp SMEDDS lựa chọn để tải hoạt chất 56 Bảng 3.8 Tính chất cảm quan khả tự nhũ SMEDDS-CsA 10% 58 Bảng 3.9 Khả tự nhũ dung dịch đệm SMEDDS-CsA 10% 59 Bảng 3.10 Giá trị zêta nhũ tương hình thành từ SMEDDS-CsA 10% 60 Bảng 3.11 Phân bố kích thước tiểu phân phân tán SMEDDS-CsA 10% 60 Bảng 3.12 Kết điều chế hỗn hợp SMEDDS-CsA 10% quy mô 100 g/lô .62 Bảng 3.13 Tính chất hóa – lý hỗn hợp SMEDDS-CsA 10% cỡ lô kg 63 Bảng 3.14 Tiêu chuẩn sở đề xuất cho dịch đóng thuốc đóng nang .64 Bảng 3.15 Kết thử nghiệm độ hòa tan viên thử viên đối chiếu .65 Bảng 3.16 Kết kiểm tra đồng khối lượng viên VCsA25 66 Bảng 3.17 Kết định lượng sản phẩm VCsA25 điều chế cỡ lô kg/lô 67 Bảng 3.18 Tiêu chuẩn sở dự thảo áp dụng cho viên nang mềm CsA 25 mg 68 Bảng 3.19 Kết theo dõi viên VCsA25 điều kiện thử độ ổn định dài hạn 69 DANH MỤC HÌNH Trang Hình 1.1 Cơng thức phân tử CsA Hình 1.2 Vị trí tác động CsA đường truyền tín hiệu biệt hóa lympho T Hình 1.3 Một ví dụ minh họa giản đồ pha thiết lập công thức SMEDDS 14 Hình 2.1 Bao bì hình nhận diện viên nang mềm Sandimmun Neoral® 25 mg 27 Hình 2.2 Sơ đồ điều chế viên nang mềm chứa SMEDDS-CsA .39 Hình 3.1 Sắc ký đồ phân tích độ đặc hiệu phương pháp định lượng CsA .48 Hình 3.2 Tính chất cảm quan nhũ tương thí nghiệm sàng lọc 53 Hình 3.3 Giản đồ pha khảo sát thành phần SMEDDS 55 Hình 3.4 Kết khảo sát tính tương hợp tá dược đến vỏ nang .56 Hình 3.5 Kết khảo sát tính tương hợp hỗn hợp SMEDDS đến vỏ nang 57 Hình 3.6 Phân bố kích thước tiểu phân phân tán mơi trường nước 61 Hình 3.7 Sắc ký đồ HPLC định lượng CsA sản phẩm viên VCsA25 67 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 78 & Cho S H (2004) Development of self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) for oral bioavailability enhancement of simvastatin in beagle dogs, International journal of pharmaceutics, 274(1-2), 65-73 [26] Keohane K., Rosa M., Coulter I S., & Griffin B T (2016) Enhanced colonic delivery of ciclosporin A self-emulsifying drug delivery system encapsulated in coated minispheres, Drug development and industrial pharmacy, 42(2), 245253 [27] Kiss L., Walter F R., Bocsik A., Veszelka S., Ózsvári B., Puskás L G., Révész P S & Deli M A (2013) Kinetic analysis of the toxicity of pharmaceutical excipients Cremophor EL and RH40 on endothelial and epithelial cells, Journal of pharmaceutical sciences, 102(4), 1173-1181 [28] Klyashchitsky B A., & Owen A J (1998) Drug delivery systems for cyclosporine: achievements and complications, Journal of drug targeting, 5(6), 443-458 [29] Kohli K., Chopra S., Dhar D., Arora S., & Khar R K (2010) Self-emulsifying drug delivery systems: an approach to enhance oral bioavailability, Drug discovery today, 15(21-22), 958-965 [30] Leung S S Y., Wong J., Guerra H V., Samnick K., Prud’homme R K., & Chan H K (2017) Porous mannitol carrier for pulmonary delivery of cyclosporine A nanoparticles, The AAPS journal, 19(2), 578-586 [31] Mahmoud E A., Bendas E R., Mohamed M I (2009) Preparation and evaluation of self-nanoemulsifying tablets of carvedilol, AAPS pharmscitech, 10(1), 183-192 [32] Malvern Instrument (2009) Zetasier nano series user manual, MAN0317(5.0), 2-3 [33] Marshall K., Lachman N., Liberman H A (1987) The theory and practice of industrial pharmacy, Edition 3, 66-99 [34] Maulvi F A., Desai A R., Choksi H H., Patil R J., Ranch K M., Vyas B A., & Shah D O (2017) Effect of surfactant chain length on drug release kinetics from microemulsion-laden contact lenses, International journal of pharmaceutics, 524(1-2), 193-204 [35] McEvoy G K (ed) (2011), AHFS Drug Information Essentials, Published by authority of the Board of Directors of the American Society of Health-System Pharmacists [36] Novartis Pharmaceuticals Corporation (2001) Neoral® Soft Gelatin Capsules Leaflet, East Hanover, New Jersey 07936 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 79 [37] Oliyai R., Safadi M., Meier P G., Hu M K., Rich D H., & Stella V J (1994) Kinetics of acid‐catalyzed degradation of cyclosporin A and its analogs in aqueous solution, International journal of peptide and protein research, 43 (3), 239-247 [38] Osborne D W., & Musakhanian J (2018) Skin penetration and permeation properties of Transcutol®—neat or diluted mixtures AAPS PharmSciTech, 19(8), 3512-3533 [39] Patel D., & Sawant K K (2007) Oral bioavailability enhancement of acyclovir by self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) Drug development and industrial pharmacy, 33(12), 1318-1326 [40] Pouton C W (1997) Formulation of self-emulsifying drug delivery systems Advanced drug delivery reviews, 25(1), 47-58 [41] Pouton C W (2000), Lipid formulations for oral administration of drugs: nonemulsifying, self-emulsifying and ‘self-microemulsifying’drug delivery systems, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 11, 93-98 [42] Pouton C W., & Porter C J (2008) Formulation of lipid-based delivery systems for oral administration: materials, methods and strategies, Advanced drug delivery reviews, 60(6), 625-637 [43] Rahman M A., Hussain A., Hussain M S (2013) Role of excipients in successful development of self-emulsifying/microemulsifying drug delivery system (SEDDS/SMEDDS), Drug development and industrial pharmacy, 39(1), 1-19 [44] Sarpal K., Pawar Y B., Bansal A K (2010) Self-emulsifying drug delivery system: a strategy to improve oral bioavailability, Current Research & Information on Pharmaceutical Sciences, 11, 342-349 [45] Sawant K K., Varia J K., & Dodiya S S (2008) Cyclosporine a loaded solid lipid nanoparticles: optimization of formulation, process variable and characterization, Current drug delivery, (1), 64-69 [46] Serajuddin A T., Sheen P C., & Augustine M A (1986) Water migration from soft gelatin capsule shell to fill material and its effect on drug solubility Journal of pharmaceutical sciences, 75(1), 62-64 [47] Singh B., Bandopadhyay S., Kapil R., Singh R., & Katare O P (2009) Selfemulsifying drug delivery systems (SEDDS): formulation development, characterization, and applications Critical Reviews™ in Therapeutic Drug Carrier Systems, 26(5) [48] Stähelin H (1996) The history of cyclosporin A (Sandimmune®) revisited: Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 80 Another point of view, Experientia 52 (1), 5-13 [49] Stein D., & Bindra D S (2007) Stabilization of hard gelatin capsule shells filled with polyethylene glycol matrices Pharmaceutical development and technology, 12(1), 71-77 [50] Sun W., Ma X., Wei X., & Xu Y (2014) Nano composite emulsion for sustained drug release and improved bioavailability, Pharmaceutical research, 31(10), 2774-2783 [51] Subramanian P., & Siddalingam R (2017) Self-Nanoemulsifying Drug Delivery Systems of Poorly Soluble Drug Dutasteride: Formulation and In-Vitro characterization, Journal of Applied Pharmaceutical Science, 7(04), 011-022 [52] Tan T B., Yussof N S., Abas F et al (2016) Stability evaluation of lutein nanodispersions prepared via solvent displacement method: The effect of emulsifiers with different stabilizing mechanisms, Food chemistry, 205, 155162 [53] Tang B., Cheng, G., Gu, J C., & Xu, C H (2008) Development of solid selfemulsifying drug delivery systems: preparation techniques and dosage forms, Drug discovery today, 13(13-14), 606-612 [54] U.S Department of Health and Human Services Food and Drug Administration (1997) Guidance for industry - Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms [55] Vivek P Chavda, Dhaval Shah (2017) Self – emulsifying delivery systems: one step ahead in improving solubility of poorly soluble drugs, Nano Structures for Cancer Therapy, 662-685 [56] Wang K., Qi J., Weng T., Tian Z., Lu Y., Hu K., Yin Z & Wu W (2014) Enhancement of oral bioavailability of cyclosporine A: comparison of various nanoscale drug-delivery systems, International Journal of Nanomedicine, 9, 4991-4999 [57] Yuan Y., Che X., Zhao M., Wang Y., Liu Y., Schwendeman A., & Li S (2015) Development of cyclosporine A microemulsion for parenteral delivery, Journal of microencapsulation, 32(3), 273-280 Tài liệu tham khảo trang web sở liệu công bố trang web [58] www.accessdata.fda.gov Truy cập ngày 03/08/2018 [59] https://www.drugbank.ca/drugs/DB00091 Truy cập ngày 14/08/2019 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: Giới hạn hàm lượng cao Cremophor®EL RH40 chế phẩm FDA phê duyệt Tá dược Đường dùng Tiêm bắp Tiêm mạch Tiêm mạch Nhỏ mắt POLYOXYL 35 Nhỏ mắt CASTOR OIL Uống CAS No Uống 61791126 Uống Cremophor® EL Uống Uống Tiêm da Bơi ngồi Nhỏ mắt Nhỏ mắt POLYOXYL 40 Uống HYDROGENATED Uống CASTOR OIL Uống CAS No Uống 61788850 Cremophor® RH 40 Uống Bơi lên da Uống Uống PEG400 Uống Uống Uống Uống Dạng bào chế Tiêm Tiêm Tiêm Dung dịch Dung dịch Viên nang Dung dịch Dung dịch Hỗn dịch Viên nén Tiêm Kem Dung dịch Dung dịch Viên nang Viên nang Dung dịch Viên nén Viên nén phóng thích kéo dài Cream Viên nang Viên nang, phóng thích trễ Dung dịch Hỗn dịch Siro Viên nén Hàm lượng cao đơn vị liều 7% kl/tt 65% kl/tt 52,75% kl/tt 5% kl/tt 4,86% kl/tt 599,4 mg 515 mg/1ml 50 mg/1ml 0,4 mg/1ml mg 7% kl/tt 4% kl/tt 1% kl/tt 0,53% kl/tt 414,83 mg 101,25 mg 450 mg/1ml 25 mg 50 mg 1% kl/kl 1057 mg 4,4 mg 600 mg 562,5 mg/1ml 250 mg/5ml 74 mg/1ml [Nguồn: FAD (2019) Inactive Ingredient Search for Approved Drug Products, https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm] Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC 2: USP 41 – Chuyên luận Cyclosporine Capsules Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC 3: USP 41 – Chuyên luận Reagents – Buffer Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC 4: DĐVN V – Phụ lục 11.3 – Phép thử độ đồng khối lượng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC 5: DĐVN V – Phụ lục 1.13 – Yêu cầu chung thuốc nang Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC 6: KÊT QUẢ KHẢO SÁT GIẢN ĐỒ PHA SÀNG LỌC SMEDDS CMCM (a) Labrafil® M 1944 CS Cremophor® RH 40 CMCM (b) Transcutol® HP Cremophor® RH 40 Cremophor® RH 40 (c) CMCM PEG400 Giản đồ pha khảo sát thành phần SMEDDS: (a) CMCM – Cremophor® RH 40 – Labrafil® M 1944 CS; (b) CMCM – Cremophor® RH 40 – Trancutol® HP; (c) CMCM – Cremophor® RH 40 – PEG400 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC 7: KÊT QUẢ KHẢO SÁT KHẢ NĂNG TỰ NHŨ HĨA TRONG CÁC MƠI TRƯỜNG NƯỚC (Minh họa kết ghi nhận Bảng 3.9) Các mẫu SMEDDS-CsA phân tán 200 lần 500 dung dịch đệm pH 1,2, pH 4,5 pH 6,8 theo dõi thời điểm ban dầu (T0), sau (T2) sau (T4) Kết đánh giá cách quan sát độ đục nhũ tương hình thành Các mẫu khảo sát phân tán vào 200 lần nước pH 6,8 Ban đầu Sau giờ Sau giờ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn pH 4,5 pH 1,2 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Các mẫu khảo sát phân tán vào 500 lần nước pH 6,8 Ban đầu Sau giờ Sau giờ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn pH 4,5 pH 1,2 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC 8: ẢNH CHỤP VIÊN NANG MỀM CSA 25 MG ĐÃ BÀO CHẾ ĐƯỢC (VIÊN VCSA25) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... bào chế viên nang mềm Cyclosporine A 25 mg có độ h? ?a tan tương đương với viên Sandimmun Neoral? ? 25 mg? ?? thực với mục tiêu sau: - Mục tiêu chung: Bào chế viên nang mềm CsA 25 mg có độ h? ?a tan tương. .. viên nang mềm oval 5; Bào chế viên nang mềm ch? ?a 25 mg CsA phương pháp ép khn có độ h? ?a tan tương đương với viên Sandimmun Neoral? ? 25 mg; Xây dựng tiêu chuẩn sở đánh giá độ ổn định viên nang mềm. .. MINH HUỲNH NGUYỄN ANH KHOA NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG MỀM CYCLOSPORINE A 25 MG CĨ ĐỘ H? ?A TAN TƯƠNG ĐƯƠNG VỚI VIÊN SANDIMMUN NEORAL? ? 25 MG Ngành: Cơng nghệ sản xuất dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: