Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu tổng hợp một số benzandehit thế tetra-O-axetyl-β-D-galactopyranozyl thiosemicacbazon.
LỜI CẢM ƠNVới lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Đình Thành đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện đề tài.Em xin chân thành cảm ơn GS.TSKH. Đặng Như Tại, các thầy, cô trong bộ môn hữu cơ, trong khoa đã tạo điều kiện và giúp đỡ em thực hiện đề tài.Em xin cảm ơn các thầy cô, các bạn đồng nghiệp làm việc tại Bộ môn Hóa – Khoa Tài nguyên và Môi trường – Trường đại học Nông nghiệp Hà Nội đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ em trong quá trình thực hiện luận văn.Tôi xin chân thành cảm ơn Đề tài nghiên cứu Trọng điểm QGTĐ.08.03 của Đại học Quốc gia Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành tốt luận văn này.Em xin cảm ơn các chị phòng hoạt tính sinh học –Viện hóa học – Viện Khoa học & Công nghệ Việt Nam đã tạo điều kiện giúp đỡ và chỉ bảo cho em trong quá trình thực hiện đề tài.Tôi xin cảm ơn các anh chị, các bạn học viên, các em sinh viên phòng Tổng Hợp Hữu Cơ 1, các bạn học viên lớp K18- lớp Cao học Hóa đã trao đổi và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài.Cuối cùng, với tất cả tấm lòng mình, tôi xin cảm ơn gia đình tôi - những người đã luôn bên cạnh tôi động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và thực hiện luận văn này.Hà Nội, ngày 5 tháng 11 năm 2009Học viên: Bùi Thị Thu Trang MỤC LỤCMỞ ĐẦU 1CHƯƠNG 1 2TỔNG QUAN 2I.1 TỔNG QUAN VỀ MONOSACCARID ISOTHIOCYANAT .21.1.1. Tổng quan về thiocyanat và isothiocyanat .21.1.2. Tính chất hóa học của monosaccarid isothiocyanat 31.1.2.1. Phản ứng với amoniac .31.1.2.2. Phản ứng với amin bậc một 41.1.2.3. Phản ứng với amino acid 51.1.2.4. Phản ứng với enamin 61.1.2.5. Phản ứng với diamin 61.1.2.6. Phản ứng với diazometan 71.1.2.7. Phản ứng khử hóa nhóm isothiocyanat 81.1.3. Phương pháp tổng hợp monosaccarid isothiocyanat [7-9] 81.1.3.1. Bằng phản ứng của dẫn xuất halogen monosaccarid với thiocyanat vô cơ .81.1.3.2. Phương pháp tổng hợp từ glucal .101.1.3.3. Bằng phản ứng của các dẫn xuất monosaccarid deoxyamino thế với cacbon disunfua hoặc thiophotgen .121.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID .131.2.1. Các phương pháp tổng hợp thiosemicarbazid .131.2.1.1. Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin 131.2.1.2. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH4 131.2.1.3. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic .131.2.1.4. Phản ứng của cyanohydrazin với hydrosunfua 141.2.1.5. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất đi và tri thiosemicarbazid từ các amin .141.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid .141.2.2.1. Phản ứng với các aldehyd .141.2.2.2. Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thiadiazole .15CHƯƠNG 2 17THỰC NGHIỆm 172.1. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-α-D-GALACTOPYRA-NOSYL BROMUA .182.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRA-NOSYL ISOTHIOCYANAT 192.3. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRA-NOSYL THIOSEMICARBAZID .20i 2.3.1. Phương pháp 1 .202.3.2. Phương pháp 2 .202.4. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRA-NOSYL THIOSEMICACZON BENZALDEHYD THẾ .212.4.1. Tổng hợp 3-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto-pyranosyl)thiosemicarbazon .212.4.2. Tổng hợp 4-clobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon .222.4.3. Tổng hợp 2-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto-pyranosyl)thiosemicarbazon .232.4.4. Tổng hợp 4-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto-pyranosyl)thiosemicarbazon .242.4.5. Tổng hợp 4-dimethylaminobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 252.4.6. Tổng hợp 3,4-dioximethylen benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) –thiosemicarbazon .262.4.7. Tổng hợp 5-brom-2-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 272.4.8. Tổng hợp 3-metoxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 282.4.9. Tổng hợp 2-metoxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon .282.4.10. Tổng hợp 3,4-dimetoxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 292.4.11. Tổng hợp 3-metoxi- 4-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 302.4.12. Tổng hợp 3-etoxi- 4-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 302.4.13. Tổng hợp 4-methyl benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 312.4.14. Tổng hợp 4-flo benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 322.4.15. Tổng hợp 4-brom benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 322.4.16. Tổng hợp 3-hidroxi-4-metoxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 332.4.17. Tổng hợp 2-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 342.4.18. Tổng hợp 4-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 342.4.19. Tổng hợp 4-isopropyl benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 352.4.20. Tổng hợp 2-clo benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon .36ii CHƯƠNG 3 37KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 373.1. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANO-SYLBROMUA 373.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRA-NOSYL ISOTHIOCYANAT 373.3. TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTO-PYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID 383.4. TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTO-PYRANOSYL)THIOCARBAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ .403.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOCARBAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ .593.5.1. Khả năng kháng trực khuẩn Gram âm Klebsiella pneumonia, cầu khuẩn Gram dương Staphylococcus epidermidis, và nấm men Candida abbicans .593.5.2 Tác dụng chống oxi hóa 61KẾT LUẬN 66TÀI LIỆU THAM KHẢO .67iii MỤC LỤC HÌNH VẼHình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat 38Hình 3.2. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid 40Bảng 3.1 Các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon được tổng hợp .43Bảng 3.2 Dữ kiện phổ IR đặc trưng của các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon 45Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa hằng số nhóm thế và độ chuyển dịch hóa học của H trong nhóm CH=N 47Bảng 3.3 Dữ kiện phổ 1H NMR của các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon .48Bảng 3.4 Dữ kiện phổ 13C NMR của các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon 55Bảng 3.5. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 60Hình 3.4 Các giếng thí nghiệm sau khi ủ ở 25oC trong 30 phút .63Bảng 3.6 Giá trị hiệu quả bắt giữ 50% gốc tự do (IC50) của các dẫn xuất galactosylthiosemicacbazon 63Hình 3.5 Sự phụ thuộc của giá trị hiệu quả bắt giữ gốc tự do DPPH vào nồng độ của một số hợp chất thiosemicacbazon .65iv MỤC LỤC BẢNGHình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat 38Hình 3.2. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid 40Bảng 3.1 Các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon được tổng hợp .43Bảng 3.2 Dữ kiện phổ IR đặc trưng của các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon 45Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa hằng số nhóm thế và độ chuyển dịch hóa học của H trong nhóm CH=N 47Bảng 3.3 Dữ kiện phổ 1H NMR của các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon .48Bảng 3.4 Dữ kiện phổ 13C NMR của các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon 55Bảng 3.5. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 60Hình 3.4 Các giếng thí nghiệm sau khi ủ ở 25oC trong 30 phút .63Bảng 3.6 Giá trị hiệu quả bắt giữ 50% gốc tự do (IC50) của các dẫn xuất galactosylthiosemicacbazon 63Hình 3.5 Sự phụ thuộc của giá trị hiệu quả bắt giữ gốc tự do DPPH vào nồng độ của một số hợp chất thiosemicacbazon .65v DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮTAc: Nhóm acetyl13C-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 (Cacbon-13 Nuclear Magnetic Resonance) DMF: DimetylformamitDMSO: Dimetyl sunfoxitDMSO-d6: Dimetyl sunfoxit được deuteri hoáĐnc: Điểm nóng chảyĐs: Điểm sôi1H-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear Magnetic Resonance) HMBC: Phổ tương tác xa 13C-1H (Hetheronuclear Multiple Bond Coherence)HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)HSQC: Phổ tương tác gần 13C-1H (Hetheronuclear Single Quantum Correlation)IR: Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)Me: Nhóm metylδ: Độ chuyển dịch hoá học σ: Hằng số nhóm thế Hammettvi MỞ ĐẦUSự phát triển của khoa học kỹ thuật đã đem lại cho con người nhiều thành tựu to lớn phục vụ cho cuộc sống, nhưng bên cạnh đó nó cũng gây ra không ít những vấn đề nhức nhối về sức khoẻ con người, đặc biệt các loại bệnh tật không ngừng gia tăng, đòi hỏi phải có những loại thuốc mới thích ứng với chúng. Cùng với sự phát triển của hoá học nói chung, hoá học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục vụ cho đời sống dân sinh, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính sinh học đối với cơ thể người và động vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng khi áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị những căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức đề kháng cho người và động vật. Các hợp chất thuộc nhóm glycozid được biết đến với nhiều hoạt tính sinh học đáng quí như: Kháng vi rút viêm gan, HIV, chống ung thư . Do đó việc nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất glycozid mới và nâng cao hoạt tính sinh học của chúng là vấn đề đang rất được quan tâm hiện nay. Nhằm góp phần vào việc nghiên cứu trong lĩnh vực hoá học của các monosaccarid, trong luận văn này chúng tôi đã tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất của N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid bằng cách ngưng tụ hợp chất này với benzaldehyd thế khác nhau.1 CHƯƠNG 1TỔNG QUANI.1 TỔNG QUAN VỀ MONOSACCARID ISOTHIOCYANAT 1.1.1. Tổng quan về thiocyanat và isothiocyanatIsothiocyanat là nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm isothiocyanat với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin của nhóm –NCS. Đặc tính này có được là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitơ có độ âm điện cao và sẽ mang điện tích âm còn nguyên tử cacbon sẽ mang điện tích dương.R N C Sδ- δ+Khi tác nhân nucleophin có nguyên tử hydro linh động tấn công vào phân tử isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitơ trong khi đó phần điện âm cũng lại sẽ liên kết với nguyên tử cacbon trong nhóm –NCS.N C SR+HXNHR CSXNgược lại, sự cộng hợp vòng của isothiocyanat trong phản ứng với một tác nhân thích hợp sẽ tạo thành các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4-. Do cấu trúc cộng hưởng của nhóm NCS nên sự ghép vòng bị ảnh hưởng lớn và chúng có thể phản ứng ở liên kết C=S hoặc C=N. R NCSR N C SRN CSChính nhờ khả năng đó của nhóm isothiocyanat mà đã mở ra một hướng nghiên cứu về loại hợp chất dị vòng nitơ, dị vòng lưu huỳnh hay xa hơn là những hợp chất tương tự như nucleozid [1]. Để tổng hợp được những hợp chất đó, các glycosyl 2 [...]... NCS 1.2 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID Thiosemicarbazid là hydrazid của acid carbamic Nó tồn tại ở dạng tinh thể màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy khoảng 1830C và độ tan trong nước khoảng 10% Thiosemicarbazid là một lớp hợp chất đầu quan trọng để tổng hợp các hợp chất dị vòng 5 cạnh Bên cạnh đó, các dẫn xuất của chúng còn có nhiều hoạt tính sinh học quan trọng [17-25] 1.2.1 Các phương pháp tổng hợp thiosemicarbazid... gia vào việc tạo thành liên kết đôi C=C Các phương pháp tổng hợp đi từ glucal bao gồm sự đồng phân hóa bằng nhiệt, các phương pháp thế và cộng hợp nhóm isothiocyanat vào glucal Các phương pháp này chủ yếu để điều chế các glycosyl isothiocyanat không no a) Đồng phân hóa các monosaccarid thiocyanat không no Một hướng khá đơn giản trong việc tổng hợp glycosyl isothiocyanat là đồng phân hóa các thiocyanat... H H O H HN CH 2 OAc CH 2 OAc CH 2OAc C OH H OAc O H NCS H O AcO N H H C AcO CH3 H OAc O NCS H H H NHAc CH3 Gần đây một số nhà khoa học đã đề xuất một phương pháp tổng hợp mới với qui trình đơn giản, hiệu quả kinh tế cao Theo phương pháp này các dẫn xuất glycosyl isothiocyanat được tổng hợp bằng phản ứng của glycosyl halogenua với KSCN trong 9 môi trường phi proton với sự có mặt của chất xúc tác chuyển... được sử dụng như là chất khởi đầu và bằng hàng loạt những phương pháp khác nhau, người ta đã tổng hợp được những dẫn xuất thio và đeoxi của monosaccarid Bên cạnh đó, người ta cũng nghiên cứu được sự chuyển hóa qua lại giữa isothiocyanat và thiocyanat [1] S C N S C N Cơ chế phản ứng của anion thiocyanat với một hợp chất hữu cơ đã chỉ ra rằng sự tấn công nucleophin của thiocyanat là bởi nguyên tử lưu huỳnh... được giải thích qua sự tạo thành oxocacbonium kết hợp với một tác nhân nucleophin ở C-3 trong sự có mặt của acid OAc O OAc c) Phản ứng cộng hợp thiocyanat vào liên kết C=C Igarashi và Honna đã thực hiện phản ứng cộng hợp thiocyanat vào hợp chất 3,4,6tri-O-acetyl-1,5-anhidro-2-deoxy-D-arabino-hex-1-enitol khi hai ông xử lí với chì thiocyanat trong hỗn hợp của acid acetic, anhidrit acetic và cacbon tetraclorua... H9 )4 NHSO4 H H O NCS H NHAc Sau đó phương pháp được mở rộng để tổng hợp một số các dẫn xuất isothiocyanat khác như: β-ribofuranosyl α-arabinopyranosyl isothiocyanat, isothiocyanat và nhiều loại xúc tác chuyển pha khác nhau đã được sử dụng như TBA (tetrabutyl amoni bromua), TBBA (tributyl bensyl amoni bromua),… 1.1.3.2 Phương pháp tổng hợp từ glucal Glucal là các dẫn xuất không no của monosaccarid,... thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid, nhưng hợp chất isothiocyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản 1.2.1.2 Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH4 S R4 N N NH R3 H NaBH 4 S N R1 R4 N R3 R1 N H Phản ứng này chỉ dùng để tổng hợp các dẫn xuất mono, đi hoặc tri của thiosemicarbazid 1.2.1.3 Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic Các hydrazin thế phản ứng với... phản ứng đó là Ferrier và Vethaviyasa Phản ứng chỉ xảy ra 10 khi được đun nóng [10-13] OMs OMs H O O t H OEt NCS OEt NCS b) Phương pháp thế nhóm isothiocyanat vào glucal Guthrie và Irvine đã phát triển việc tổng hợp những hợp chất isothiocyanat không no, bắt đầu từ hỗn hợp của monosaccarid azid không no với triphenylphotphin trong cacbon disunfua cho sản phẩm 1,2-dehidroxi-3-isothiocyanat tương ứng Sản... Cho 2mmol thiosemicarbazid và 2ml ethanol vào bình cầu 100ml Thêm vào hỗn hợp đó 2mmol benzaldehyd thế tương ứng và 1 đến 2 giọt xúc tác là acid acetic băng Bật lò vi sóng chiếu xạ hỗn hợp phản ứng trong khoảng 5 phút Sản phẩm thu được đổ ra cốc và xử lý với ethanol hoặc nước Sản phẩm kết tinh được lọc trên phễu buchne 2.4.1 Tổng hợp 3-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon... monosaccarid isothiocyanat 1.1.2.1 Phản ứng với amoniac Khi cho hợp chất monosaccarid isothiocyanat phản ứng với amoniac, sản phẩm tạo thành là dẫn xuất thioure tương ứng Đây là một sản phẩm trung gian để điều chế ra các dẫn xuất khác nhau như thiothymin hay thiazol…, tất cả chúng đều có hoạt tính sinh học cao [4] Naito và Sano đã tổng hợp được 1-(tetra-O-acetyl-β-D-glucosyl)-2-thioure khi thực hiện . đã mở ra một hướng nghiên cứu về loại hợp chất dị vòng nitơ, dị vòng lưu huỳnh hay xa hơn là những hợp chất tương tự như nucleozid [1]. Để tổng hợp được. vào việc nghiên cứu trong lĩnh vực hoá học của các monosaccarid, trong luận văn này chúng tôi đã tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất
