1 HORMONE 1.1 ĐẠI CƯƠNG Hai h/thống th/hiện c/năng đ/hoà Thần kinh Nội tiết 1.1.1 Khái niệm - Hormone = chất có b/chất h/học khác nhau, chủ yếu tuyến nội tiết tạo ra, đóng v/trị tín hiệu hố học, máu v/c tới cq đích chun biệt để đ/hồ h/đ TĐC h/đ s/l đv Có thể mở rộng đ/nghĩa cho chất tác dụng tới tb kế cạnh (paracrine hormone) chất tác dụng tb sinh (autocrin hormon) Tuyến ngoại tiết Tuyến nội tiết - T/dụng hormone có tính đ/hiệu: hormone làm thay đổi h/động đ/hiệu t/bào, c/quan định Các t/bào (c/quan) chịu t/động đ/hiệu hormone t/bào đích – target cell (hay c/quan đích – target organ) - Hormone có tính đ/hiệu với c/quan khơng có tính đ/hiệu theo lồi FSH LH (prolan A prolan B) THNC t/động tới bị, lợn; phytoestrogen (có thực vật) t/động lên bò - T/động n/độ thấp (10-10 – 10-12 mol/l hormone protein; 10-6 – 10-9 mol/l hormone stroid tuyến giáp) - Bán kỳ phân rã ngắn (vài phút – vài giờ) (VDĐ) (Tuyến Yên) (Tuyến giáp) (Tuyến cận giáp (Thượng thận) (Tuyến tụy) (Thận) (Buồng trứng) (Dịch hoàn) 1.1.2 Sự điều tiết tuyến nội tiết Hình 1.1: Sự điều tiết tuyến nội tiết động vật có vú - Khi nhận tín hiệu TK đặc hiệu, VDĐ tiết ra: y/tố gi/phóng (RF) Các RF k/thích t.n (c/quan đích thứ nhất) tiết kích tố (stimulating hormone = tropic hormone = tropin) ACTH, TSH, FSH, … (hoặc y/tố ức chế (IF) có v/trị ức chế tiền yên tiết hormone đó) - Hormone t.yên máu v/c đến tuyến nội tiết (c/quan đích thứ 2) để k/thích s/x hormone đ/hiệu TB, t/chức c/quan chịu t/d hormone c/quan đích cuối Cơ chế điều hoà ngược (feedback mechanism): - Sự tiết hormone đ/hồ h/thống k/sốt tinh vi ph/tạp dựa ng/lý tự đ/chỉnh để đ/bảo c/bằng nội mơi - hormone VDĐ k/thích t/hợp gi/phóng hormone t.yên, hormone lại k/thích c/q đích sx hormone Nếu n/độ hormone máu cao ức chế h/thống cách: • Hoặc ức chế t yên làm ngừng s/xuất hormone • Hoặc ức chế tổng hợp h/động VDĐ - Cơ chế ĐHN th/hiện thơng qua chất chuyển hố hay chất có n/độ th/đổi máu t/d hormone VD: [glucose] máu cao k/thích tụy tiết insulin để tăng cường hấp thu s/dụng glucose Khi [glucose] trở mức b/thường lại ức chế tụy g/phóng insulin 1.1.3 Bản chất hóa học hormone - Hormone th/ngữ s/lý - Dựa vào c/tạo h/học, phân hormone thành nhóm sau : • Steroid: T s/dục đực, cái; vỏ th/thận • Dẫn xuất aa: T giáp, tuỷ th/thận • Peptide, protein: VDĐ, t.yên, tuỵ, cận giáp • Các eicosanoid 1.1.3.1 Các hormone steroid Hormone sinh dục cái: Buồng trứng tiết: - estrogen:estradiol (nhiều, mạnh nhất), estron estriol - progesterone 1.2 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA HORMONE 1.2.1 Sự tiếp nhận hormone tế bào đích - Hormone di chuyển máu đến c/quan, hormone t/động tới số c/quan hay t/bào ch/biệt định Vì hormone đến t/bào đích nhận biết chất tiếp nhận (receptor) đ/trưng riêng - Receptor t/bào đích protein, khu trú màng t/bào TBC Receptor màng thường tiếp nhận hormone tan nước có b/chất d/xuất aa, peptide hay protein Receptor TBC thường tiếp nhận hormone steroid hormone tuyến giáp Sự l/kết H vào R đ/hiệu (khi ph/hợp H-R tạo thành) làm hình thành chất th/tin nội bào (intracellular messenger), chất có k/n k/thích (hay làm giảm) số h/đ s/hoá đ/trưng TBĐ: - Với đa số H tan nước, th/tin viên nội bào 3’,5’-AMP vòng, chất th/tin viên thứ (th/tin viên thứ hormone) - Với hormone steroid (tan lipid, qua màng) hormone tuyến giáp, ph/hợp H-R th/tin viên nội bào 1.2.2 Cơ chế tác động hormone T/động H có tính đ/hiệu cao, với n/độ thấp (H steroid ≤ 10-9 mol,  H peptide, protein 10-12 mol) N/độ thấp vậy, H lại có t/dụng làm tăng cường h/ứng s/học cách kỳ diệu  tìm hiểu t/động H phải xem xét l/quan H với h/động enzyme Các ph.ứ h/sinh ph/thuộc vào chất máu v/c tới thấm qua màng TB vào TBC  t/đ H ph/thuộc vào trạng thái thẩm thấu màng TB Ở TB đích, hormone có thể: • Gây cảm ứng t/hợp enzyme mức nhân (tăng chép mã) k/thích t/hợp enzyme mức ribosom (đẩy mạch q/t dịch mã): ả/h đến tốc độ STH enzyme protein • Hoạt hố trực tiếp enzyme có sẵn TBC (ả/h đến vận tốc x/tác enzyme) • Làm th/đổi tính thấm màng TB  tăng nhanh q/trình v/c chất qua màng 1.2.2.1 Tác động hormone qua AMP vòng - Năm 1957, Sutherland CS ph/hiện cAMP - “Khi H tới TBĐ, k/hợp với R tạo thành ph/hợp H-R Ph/hợp h/hoá adenylate cyclase (AC) định vị màng TB AC h/động x/tác p.ứ t/hợp cAMP từ ATP TBC [cAMP] tăng cao TBC gây nhiều hiệu ứng s/học khác nhau” Phức hợp H-R hoạt hố AC nào? Q trình th/hiện nhờ protein G Cấu tạo protein G ? PPi Adenylate cyclase (AC) cAMP cAMP + H2O AMP Phosphodiesterase (PDE) cAMP TBC đ/hoà AC màng TB PDE TBC (x/t p.ứ ph/giải cAMP thành AMP mạch thẳng) - PDE bị ức chế alkaloid caffeine, theophyline (ở cà phê, chè)  uống cà phê, chè thấy tỉnh táo - Nhiều H t/d qua cAMP, ch/tỏ cAMP t/đ đến nhiều q/t khác - Bằng cách cAMP ả/h tới nhiều qúa trình vậy? Ng/nhân: cAMP hoạt hố protein kinase (PK) enzyme x/tác phosphoryl hoá nhiều protein, enzyme khác PK enzyme mấu chốt, gắn liền cAMP với phosphorylase nhiều enzyme khác Dạng không hđ có loại tiểu đ/vị: x/tác C (catalytic) đ/hồ R (regulatory) ức chế tiểu đ/vị x/tác Tác nhân đ/chỉnh PK cAMP cAMP gắn vào R làm ph/hợp C-R không h/đ bị tách ra, tạo ph/hợp R-cAMP tiểu đ/vị C tự có kh/năng x/tác (cAMP loại bỏ ức chế PK cách k/hợp với tiểu đ/vị R) PK h/đ x/tác phosphoryl hoá phosphorylase kinase, histon, protein ribosome, protein màng TB mỡ, protein màng ty thể, microsome lysosome Trong trường hợp, PK cần cAMP cho h/đ VD: Cơ chế tác động adrenalin - Adrenalin (epinephrine), tuỷ th/thận tạo ra, t/dụng tăng cường ph/giải glycogen ức chế q/t t/hợp glycogen  làm tăng đường huyết - Ng/nhân: kích thích glycogen phosphorylase ức chế glycogen synthetase Kích thích Tuỷ thượng thận Adrenalin (10-8-10-10 mol) máu R ACi Màng tế bào ACa ATP AMPc (10-6 mol) Protein kinase (-) Phosphorylase kinase (-) Protein kinase (+) Phosphorylase kinase (+) Phosphorylase “b” GAN Phosphorylase “a” Glucose-1-P + Glycogen (n-1) Glucose-6-P Glucose Glycogen (n) Kích thích Tuỷ thượng thận Adrenalin máu R ACi ACa ATP AMPc Protein kinase (-) Glycogen synthetase (+) GAN Protein kinase (+) Glycogen synthetase (-) 1.2.2.2 Cơ chế tác động hormone steroid - Hormone steroid có phân tử nhỏ, khơng ưa nước, v/c máu dạng k/hợp với globulin h/thanh - Ở TB đich, TB có thay đổi biểu gen hormone tác dụng, chúng gắn với receptor khu trú TBC và/hay nhân TB - Phức hợp hormone-receptor vào nhân TB (nếu hình thành TBC) gắn với đoạn đặc hiệu ADN, gọi đoạn đáp ứng hormone (HRE- Hormone response elements) nằm gen tiền khởi động - Phức hợp hormone-receptor đóng v/trị y/tố chép ( transcription factor (thường lôi kéo y/tố chép khác h/động) khởi động (đơi làm khố lại) q/trình chép gen (transcription of gene) - Sự biểu gene TB (STH protein) gây h/ứng s/học khác Cơ chế tác động estrogen progesterone: Estrogen progesterone có phân tử nhỏ, khơng ưa nước, v/c máu dạng k/hợp với globulin h/thanh Ở TB đích, TB có thay đổi biểu gen hormone tác dụng, chúng gắn với receptor khu trú TBC và/hay nhân TB Phức hợp hormone-receptor vào nhân TB (nếu hình thành TBC) gắn với đoạn đặc hiệu ADN, gọi đoạn đáp ứng estrogen hay progesterone (estrogen or progesterone response elements) Đoạn đáp ứng hormone nằm gen tiền khởi động (in the promoters of genes) Phức hợp hormone-receptor đóng v/trị y/tố chép (transcription factor (thường lôi kéo y/tố chép khác h/ động) khởi động (đơi làm khố lại) q/trình chép gen (transcription of gene) Sự biểu gene TB gây h/ứng s/học (response) ... máu chỗ 1.2 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA HORMONE 1.2.1 Sự tiếp nhận hormone tế bào đích - Hormone di chuyển máu đến c/quan, hormone t /động tới số c/quan hay t/bào ch/biệt định Vì hormone đến t/bào đích... LH (prolan A prolan B) THNC t /động tới bị, lợn; phytoestrogen (có thực vật) t /động lên bò - T /động n/độ thấp (10-10 – 10-12 mol/l hormone protein; 10-6 – 10-9 mol/l hormone stroid tuyến giáp) -... tiết hormone đ/hồ h/thống k/sốt tinh vi ph/tạp dựa ng/lý tự đ/chỉnh để đ/bảo c/bằng nội mơi - hormone VDĐ k/thích t/hợp gi/phóng hormone t.n, hormone lại k/thích c/q đích sx hormone Nếu n/độ hormone