Blood Purif 2019;47(suppl 3):2–15 Các biện pháp lọc máu cho nhiễm khuẩn huyết Céline Monard a, b Thomas Rimmelé a, b Claudio Ronco c–e a Anesthesiology and Intensive Care Medicine, Edouard Herriot Hospital, Lyon, France; b EA 7426, PI3 (Pathophysiology of Injury‑ Induced Immunosuppression), Claude Bernard University Lyon 1‑ Biomérieux‑ Hospices Civils de Lyon, Lyon, France; c Full Professor of Nephrology, Department of Medicine, University of Padova, Vicenza, Italy; d Director of International Renal Research Institute of Vicenza (IRRIV), Vicenza, Italy; e Director of Department of Nephrology Dialysis and Transplantation, San Bortolo Hospital, Vicenza, Italy Từ khóa Tổn thương thận cấp· Hấp phụ · Liệu pháp lọc máu · Y học xác · Liệu pháp thay thận · Nhiễm khuẩn huyết Tóm tắt Thanh lọc máu với màng thể đề xuất liệu pháp bổ trợ cho nhiễm trùng huyết, nhằm mục đích kiểm sốt rối loạn liên quan đến hệ thống miễn dịch, nguyên nhân gây rối loạn chức quan Các phương pháp điều trị khác phát triển để giải bước định rối loạn miễn dịch Hầu hết thiết bị lọc máu có sẵn tập trung vào mục tiêu đơn nhất, chẳng hạn nội độc tố kích hoạt dịng thác miễn dịch bão cytokine gây tổn thương quan Tuy nhiên, màng hấp phụ cao có tên oXiris® thiết bị ‑ độc kết hợp đặc tính loại bỏ cytokine endotoxin, chức thay thận đặc tính chống huyết khối Gần đây, phương pháp điều trị đầy hứa hẹn tập trung vào yếu tố tự gây bệnh tế bào miễn dịch phát nghiên cứu gần Trong đánh giá này, chúng tơi nhằm mục đích tóm tắt, theo mục tiêu chúng, kỹ thuật lọc máu ngoại bào khác có để sử dụng Chúng giới thiệu ngắn gọn kỹ thuật gần phát triển Do khả độc đáo để loại bỏ nội độc tố cytokine, đặc biệt thảo luận màng oXiris® hấp phụ cao phủ heparin Chúng tơi trình bày tính chất, ưu điểm, cạm bẫy nó, quan điểm trị liệu dựa liệu thực nghiệm lâm sàng Giới thiệu Theo đề xuất định nghĩa đồng thuận quốc tế lần thứ ba nhiễm trùng huyết sốc nhiễm trùng (Sepsis-3), nhiễm trùng huyết ngày định nghĩa "là rối loạn chức quan đe dọa đến tính mạng phản ứng vật chủ bị rối loạn điều hòa nhiễm trùng "[1] Định nghĩa phát sinh từ cải thiện hiểu biết sinh lý bệnh nhiễm trùng huyết Nó nhấn mạnh vai trị quan trọng phản ứng miễn dịch mức vật chủ không cân nhiễm trùng huyết [2] Cùng với kháng sinh, quản lý rối loạn chức quan điều trị phẫu thuật cần thiết, phương pháp điều trị lọc máu màng thể khác đề xuất phương pháp điều trị bổ trợ nhằm để điều chỉnh phản ứng viêm Tuy nhiên, nhóm kỹ thuật chủ đề gây tranh cãi thiếu thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm dương tính (RCTs) xác nhận phù hợp lâm sàng chúng [3] Mục đích tổng quan để thảo luận kỹ thuật lọc máu màng thể có Chúng tơi đặc biệt tập trung vào màng oXiris® hấp phụ cao cung cấp kết hợp đặc tính độc đáo, cho phép hỗ trợ thận với màng thể loại bỏ endotoxin cytokine Chúng giới thiệu liệu pháp nhằm mục tiêu loại bỏ tế bào (mầm bệnh tế bào miễn dịch) phát triển Điều quan trọng, danh sách thiết bị lọc máu báo cáo tổng quan không đầy đủ đủ để minh họa cho tiến kỷ thuật mục tiêu điều trị khác Sinh lý bệnh đáp ứng miễn dịch nhiễm trùng huyết: Từ sinh lý bệnh đến điều trị Bước trình nhiễm trùng nhận diện mầm bệnh hệ thống miễn dịch Tất tác nhân gây bệnh biểu thành phần cụ thể bề mặt chúng, gọi mẫu phân tử liên quan đến tác nhân (PAMPs - pathogen-associated molecular patterns), chẳng hạn nội độc tố biểu vi khuẩn gram âm Trong trình lây nhiễm, PAMPs nhận diện biết thụ thể nhận dạng mẫu biểu thị bề mặt tế bào miễn dịch [4] Tín hiệu kích hoạt bạch cầu gây tổng hợp cytokine tiền chống viêm, bao gồm yếu tố hoại tử khối u, interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL8 IL-10 Sự giải phóng ạt cytokine máu mô tả "cơn bão cytokine"và cho nguyên nhân gây rối loạn chức quan [5, 6] Các tế bào vật chủ bị thương biểu mẫu phân tử liên quan đến tổn thương bề mặt chúng (DAMPs - damage-associated molecular patterns), chẳng hạn protein “highmobility-group-box-1” (HMGB1) DAMPs giải phóng tuần hồn nhận diện thụ thể nhận dạng, tăng cường kích hoạt bạch cầu tổng hợp cytokine, thúc đẩy vòng luẩn quẩn q trình miễn dịch khơng kiểm sốt (Hình 1) [7] Sau bão cytokine ban đầu, tình trạng "liệt" miễn dịch xảy ra, góp phần vào hầu hết trường hợp tử vong liên quan đến nhiễm trùng huyết gây nhiễm trùng liên quan đến chăm sóc sức khỏe tái hoạt hóa virus [8] Giải câu trả lời miễn dịch không cân nhiễm trùng thách thức điều trị nhiều năm Tuy nhiên, hiểu biết tốt chế gây nhiễm trùng huyết cho phép phát triển liệu pháp miễn dịch để điều chỉnh trình viêm Kết đầy hứa hẹn thu với phân tử IL-7 tái tổ hợp [9] Một cách tiếp cận khác bao gồm loại bỏ loạt không chọn lọc chất trung gian gây viêm Điều có thể, nhờ tiến công nghiệp phát triển thiết bị lọc máu màng thể [10] Hầu hết kỹ thuật màng thể can thiệp vào bước cụ thể trình miễn dịch phức tạp, số số chúng có nhiều mục tiêu Nhiều giả thuyết khác phát triển để giải thích tác dụng chúng Đầu tiên, họ làm giảm nồng DRKIMICU BV NGUYỄN TRI PHƯƠNG độ cytokine "ngưỡng độc" để hạn chế tác động gây hại cục cytokine [5] Các tác giả khác đưa giả thuyết độ chênh nồng độ phục hồi, việc giảm nồng độ cytokine máu thúc đẩy q trình hóa hướng động bạch cầu đối tới mô bị nhiễm trùng nơi nồng độ cytokine cao [11] Một mục tiêu khác kỹ thuật lọc máu ức chế kích hoạt dịng thác miễn dịch Do đó, mục tiêu để loại bỏ mầm bệnh PAMPs endotoxin trước chúng kích hoạt bạch cầu [12] Cuối cùng, việc điều chỉnh q trình miễn dịch liên quan trực tiếp đến bạch cầu, thông qua việc loại bỏ trực tiếp thơng qua việc lập trình lại tế bào miễn dịch (điều chỉnh biểu bề mặt, cải thiện khả trình bày kháng nguyên điều chỉnh trình chết theo chương trình) [13, 14] Thải nội độc tố Một liệu pháp loại bỏ nội độc tố sử dụng rộng rãi hấp phụ cột sợi cố định B-polymyxin (Toraymyxin®; Toray, Tokyo, Nhật Bản) Thiết bị lọc máu sử dụng thường xuyên Nhật Bản cho bệnh nhân bị nhiễm vi khuẩn gram âm, kết thử nghiệm lâm sàng gần không thuyết phục tác động Toraymyxin® tỷ lệ tử vong [15] Nhiều RCT so sánh hấp phụ polymyxin B với điều trị tiêu chuẩn có kết mâu thuẫn, cho thấy tác dụng tích cực Toraymyxin® lớn nhóm bệnh nhân cụ thể bệnh nhân nặng, bệnh nhân có mức độ hoạt động nội độc tố (được đánh giá xét nghiệm hoạt động nội độc tố) 0,6 0,9 người có đặc tính di truyền đặc biệt [16, 17] Hình Dịng thác miễn dịch mục tiêu lọc máu màng thể PAMP (pathogenassociated molecular pattern), mơ hình phân tử liên quan đến mầm bệnh; DAMP(damage-associated molecular pattern), mơ hình phân tử liên quan đến thiệt hại Mục tiêu điều trị lọc máu: 4 PAMP Tế bào vật gây bệnh DAMP Tế bào hư hại vật chủ Receptor nhận diện Loại bỏ tác nhân vi sinh Loại bỏ nội độc tố/PAMS Loại bỏ bạch cầu hoạt hóa Gỉam ytcokine máu Tế bào miễn dịch vật chủ Cytokines Extracorporeal Blood Purification Blood Purif 2019;47(suppl 3):2–15 4Therapies for Sepsis DOI: 10.1159/000499520 Chất hấp phụ Alteco® LPS (Alteco Medical AB; Lund, Thụy Điển) có chứa peptide tổng hợp phát triển để hấp phụ nội độc tố Peptide bao phủ bề mặt chất polyetylen xốp thiết kế để cung cấp bề mặt liên kết tối ưu Một vài trường hợp người lớn bệnh nặng báo cáo giảm nồng độ nội độc tố cải thiện huyết động [18 - 20] Tuy nhiên, nghiên cứu ASSET (sốc nhiễm trùng vùng bụng - điều trị hấp phụ endotoxin) RCT đa trung tâm đánh giá tính khả thi chất hấp phụ Alteco® LPS bị chấm dứt sớm vấn đề tuyển dụng bệnh nhân [21] Loại bỏ cytokine Lọc máu thể tích cao (HVHF) liệu pháp thay thận liên tục (CRRT) với tốc độ siêu lọc cao (> 50 mL/kg/h) cung cấp loại bỏ phân tử trọng lượng trung bình tan nước [22] Sau kết tích cực động vật, nghiên cứu người cho thấy kết mâu thuẫn Trong số nghiên cứu cho thấy cải thiện thông số huyết động tỷ lệ tử vong thấp dự kiến [23, 26], IVOIRE (high volume in intensive care: tích cao chăm sóc đặc biệt) khơng tìm thấy khác biệt đáng kể tỷ lệ tử vong nhóm thể tích cao (70 mL /kg/h) nhóm thể tích tiêu chuẩn (35 ml/kg/h), khơng thể tìm thấy cải thiện kết thứ cấp thông số huyết động, điểm bệnh nặng thời gian nằm viện [27] Sự thiếu vắng hiệu ứng có lợi xác nhận phân tích tổng hợp gần [28, 29] Để giải nhược điểm đáng kể HVHF phân tử hoạt động nhỏ (chất dinh dưỡng, vitamin, nguyên tố vi lượng), lọc máu dạng tầng phát triển Hai lọc máu với mức cắt khác kết hợp mạch màng thể nhất, cho phép loại bỏ độc quyền phân tử trọng lượng trung bình [30] Tuy nhiên, nghiên cứu thực người khơng tìm thấy tác dụng có lợi lọc máu theo tầng so với chăm sóc tiêu chuẩn [31] Các màng có điểm cắt cao (lấy phân tử lớn) với lọc máu tĩnh mạch liên tục (CVVH) chứng minh cải thiện thông số tim mạch bệnh nhân nhiễm trùng huyết phải trả giá cho rò rỉ albumin lớn [32, 33] Những kết dương tính thơng số huyết động khơng xác nhận RCT gần chưa tìm thấy giảm nhu cầu norepinephrine bệnh nhân bệnh nặng có tổn thương thận cấp tính (AKI) điều trị CVVH màng có điểm cắt cao so với CVVH màng tiêu chuẩn [34] Tuy nhiên, màng sử dụng với phương pháp khuếch tán sau tối ưu hóa kết cấu chúng để hạn chế albumin bảo tồn khả loại bỏ phân tử trọng lượng phân tử trung bình [35, 36] Các nghiên cứu quan sát bao gồm bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng điều trị màng có điểm cắt cao CRRT khuếch tán cho thấy loại bỏ hiệu cytokine giảm thời gian điều trị tích cực tỷ lệ tử vong đơn vị chăm sóc đặc biệt [37 - 39] Kết hợp lọc hấp phụ huyết tương (CPFA) kỹ thuật lọc máu, lọc điểm cắt cao đưa vào đầu mạch tách huyết tương khỏi máu Huyết tương từ từ chảy qua vật liệu hấp phụ trước đưa trở lại dây dẫn nơi tất máu trải qua q trình lọc máu thơng thường Kết thú vị thu thử nghiệm lâm sàng kết hợp lọc huyết tương hấp thụ (COMPACT 1), chủ yếu nhóm điều trị liều cao [40] Thật không may, dường thử nghiệm lâm sàng kết hợp lọc huyết tương hấp thụ (COMPACT 2), đánh giá hiệu liều cao, gần bị chấm dứt biến cố xấu liên quan đến CPFA (NCT01639664) Một thư gửi đến tất người dùng CPFA tồn giới đề cập CPFA khơng cịn định để điều trị sốc nhiễm trùng DRKIMICU BV NGUYỄN TRI PHƯƠNG Kỹ thuật CytoSorb® (CytoSorbents, Monmouth Junction, NJ, USA) lọc máu chứa đầy hạt polymer hấp thụ chất trung gian tiền viêm chống viêm, nội độc tố [41] Các thí nghiệm in vitro cho thấy tỷ lệ loại bỏ cytokine > 90 - 95% [42] Nó loại bỏ khơng cytokine phổ rộng mà myoglobin, bilirubin, axit mật, PAMPs DAMPs [43] Tuy nhiên, nay, nghiên cứu lâm sàng hoi thường giới hạn loạt ca báo cáo kết đáng khích lệ thơng số huyết động mức độ lactate máu [44, 45] Một RCT gần so sánh điều trị tiêu chuẩn với lọc máu CytoSorb® (6 ngày ngày) khơng tìm thấy giảm nồng độ IL-6 huyết tương theo thời gian, loại bỏ đáng kể lần lọc [46] Một số lo ngại đưa liên quan đến liều tưới máu hồ sơ miễn dịch ban đầu bệnh nhân (nồng độ IL-6 huyết tương thấp ban đầu) Máy lọc máu hấp phụ Cytokine thiết kế chủ yếu cho RRT, vật liệu sử dụng để xây dựng màng cung cấp đặc tính hấp phụ sử dụng để lọc máu Màng polymethylmethacrylate (PMMA) màng polyme tổng hợp có cấu trúc vi mơ đối xứng Màng khơng có khả hấp phụ phân tử trọng lượng phân tử nhỏ trung bình cytokine beta-2microglobulin mà cịn chuỗi nhẹ immunoglobulin [47] Về đặc tính hấp phụ cao nó, màng PMMA đề xuất để lọc máu nhiễm trùng huyết Lọc máu tĩnh mạch liên tục lọc máu PMMA báo cáo để cải thiện tỷ lệ sống sót sau 28 ngày bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng [48] Tuy nhiên, màng PMMA có tỷ lệ tắc nghẽn cao hấp thụ protein không chọn lọc vào lỗ lọc, đánh giá gia tăng áp lực xuyên màng theo thời gian [49] Tính gây huyết khối cao cho thay đổi cấu trúc protein bị hấp phụ, gây kích hoạt tiểu cầu độ bám dính bề mặt màng Để giải vấn đề này, màng dựa PMMA hạn chế thay đổi cấu trúc protein hấp phụ gần thiết kế, cho phép cải thiện tính thấm tính chất hấp phụ bảo tồn [50] Điều nên khuyến khích việc tiến hành RCT lớn để xác nhận tính khả thi hiệu màng Loại bỏ Cytokine nội độc tố: Màng oXiris® Sự cải tiến quy trình cơng nghiệp dẫn đến phát triển màng oXiris®, màng phủ heparin thiết kế đặc biệt để hấp thụ cytokine endotoxin, với RRT Từ AN69 đến oXiris® Màng AN69 Màng AN69 phát triển Pháp đưa thị trường lần vào năm 1969 Nó bao gồm chất trùng hợp kết hợp phân tử acrylonitril natri methallylsulfonate Do nhóm sulfonate, màng có điện tích âm cao có khả hấp phụ cytokine thông qua dư lượng cation chúng Màng thể cấu trúc vi mô đối xứng với cấu trúc hydrogel Loại thứ hai cho phép hấp phụ cytokine toàn phần lớn màng, tăng cường khả hấp phụ tổng thể Trong mô hình chó gây sốc nội độc tố, CVVH với màng polyacrylonitrile cải thiện công tim so với màng polysulfone (PS) khơng có đặc tính hấp phụ [51] Tác dụng tích cực cho hấp phụ hiệu chất trung gian gây viêm Một nghiên cứu trước báo cáo Kellum et al [52] ủng hộ giả thuyết họ báo cáo việc ngăn chặn mức tăng IL-6 dự kiến sau gây viêm phúc mạc động vật gặm nhấm điều trị màng AN69 Điều quan trọng tiếp xúc máu bề mặt màng Extracorporeal Blood Purification Blood Purif 2019;47(suppl 3):2–15 6Therapies for Sepsis DOI: 10.1159/000499520 tạo bradykinin, nguyên nhân gây hạ huyết áp nặng, đặc biệt bệnh nhân điều trị thuốc ức chế men chuyển angiotensin [53, 54] Màng AN69 phủ heparin Để giải cạm bẫy tương thích sinh học này, phương pháp xử lý bề mặt cụ thể thêm vào màng AN69 Xử lý bề mặt bao gồm lớp phủ polyethylen (PEI), phân tử tích điện dương cho phép khả tương thích sinh học tốt cách giảm điện zeta màng giảm sản xuất bradykinin Lớp phủ PEI mang lại hội chống huyết khối lọc mồi dung dịch heparin hóa (các điện tích dương tự polymer PEI cation hấp phụ phân tử heparin tích điện âm); heparin hấp phụ cố định bề mặt màng hoạt động Các nghiên cứu tiền cứu báo cáo giảm thành công liều heparin toàn thân điều trị thẩm tách máu ngắt quản mãn tính bệnh nhân có nguy chảy máu cao sử dụng màng AN69 phủ heparin (AN69ST) [55, 56] Ưu điểm thứ hai AN69ST khả loại bỏ cytokine bảo tồn điều trị bề mặt Ví dụ, Yumoto et al [49] báo cáo kết so sánh in vitro lọc máu khác để loại bỏ HMGB1, chất trung gian viêm nhiễm nhiễm trùng huyết Trong nghiên cứu này, màng AN69ST thể loại bỏ HMGB1 tốt so với màng PMMA loại bỏ tốt nhiều so với màng polyarylethersulfone PS [49] Khả hấp phụ AN69ST xác nhận lâm sàng bệnh nhân cấp tính điều trị CRRT màng AN69ST [57, 58] Máu Lớp Heparin phủ Giảm hình thành huyết khối Heparin + + + + + + + + + + + – – – – – Hấp phụ nội độc tố – – Adsorb cytokines – Cytokine – Lớp – – – Nhiều lớp màng PEI Nội độc tố + + + Lớp AN69 copolymere hydrogel cấu trúc – Dịch Các phân tử PEI, điện tích dương Hấp phụ lực phân cực điện tích Các phân tử acrylonitrile Các phân tử methallylsulfonate, điện tích âm Polyacrylonitrile copolymere Cấu trúc hydrogel Hình lớp màng oXiris® PEI, polyethyleneimine DRKIMICU BV NGUYỄN TRI PHƯƠNG Cải thiện cạnh tranh sinh học Thải thông qua chế đối lưu với lỗ màng lọc (cut-off 40 kDa) Màng oXiris® Qủa lọc máu oXiris® (Baxter, Meyzieu, Pháp) sau phát triển để tăng cường tính chất hấp phụ màng AN69ST So với AN69ST, màng oXiris® phủ sẵn với trung bình 4.500 UI / m2 heparin sản xuất, AN69ST cần mồi với dung dịch heparin hóa để đạt đặc tính chống huyết khối Cải tiến lớn thứ hai với ghép PEI Với số lượng nhóm amin tự tích điện dương cao nhiều, việc ghép PEI tuyến tính đặc biệt cho thấy khả hấp thụ phân tử tích điện âm lớn, chẳng hạn nội độc tố Do đó, màng oXiris® tạo thành từ lớp khác thiết kế độc đáo cho phép kết hợp tính chất thiết bị: hỗ trợ thận, loại bỏ cytokine, loại bỏ nội độc tố điều trị chống đơng máu cục (Hình 2) Thải cytokine nội độc tố Tương tự màng AN69 tự nhiên, hấp phụ cytokine xảy phần lớn màng nhóm axit amin điện tích dương cytokine nhóm sulfonate tích điện âm copolyme màng Hơn nữa, phương pháp điều trị PEI hấp thụ nội độc tố cho kích hoạt dịng thác miễn dịch Hai nghiên cứu thực nghiệm xác nhận tính chất này.Trong mơ hình heo sốc nhiễm trùng, HVHF với màng oXiris® so sánh với HVHF với màng AN69 M100® (Gambro, Meyzieu, Pháp) Sáu sau bắt đầu HVHF, nồng độ cytokine thấp đáng kể quan sát nhóm oXiris®, liên quan đến việc cải thiện thơng số huyết động, giảm thể tích dịch truyền giảm nồng độ lactate máu Nồng độ endotoxin thấp đáng kể nhóm oXiris® sau bắt đầu HVHF [59] Gần hơn, Malard et al [42] tiến hành thí nghiệm in vitro, so sánh hấp phụ endotoxin cytokine với thiết bị khác nhau: oXiris®, CytoSorb® Toraymyxin®; oXiris® cho thấy để kết hợp khả hấp phụ endotoxin cao, tương tự Toraymyxin®, với tỷ lệ loại bỏ chất trung gian gây viêm tương đương với CytoSorb® Điều trị chống đông Việc phủ trước với lượng lớn heparin tạo lợi lớn cho bệnh nhân có nguy chảy máu cao người có nguy tích lũy citrate Việc sử dụng màng lọc phủ trước heparine làm tăng tỷ lệ thành công buổi chạy thận nhân tạo khơng liên tục khơng có heparin bệnh nhân có nguy chảy máu cao [60] cho phép giảm liều heparin toàn thân, mà không ảnh hưởng đến lọc máu [61] Tuy nhiên, khơng có nghiên cứu cơng bố đánh giá cụ thể màng oXiris® đặc tính chống huyết khối mơi trường bệnh nhân nhiễm trùng cấp tính CRRT Do sử dụng thuốc chống đông bắt buộc Đánh giá vivo Mặc dù màng oXiris® sử dụng bệnh nhân bị nhiễm trùng máu có AKI số nước châu Âu châu Á, nghiên cứu lâm sàng liên quan đến bệnh nhân bệnh nặng khan báo cáo chủ yếu thảo luận miệng đại hội (Bảng 1) Shum cộng sự[62] báo cáo kết bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết vi khuẩn gram âm có AKI điều trị oXiris® lọc máu tĩnh mạch liên tục (CVVH) Những bệnh nhân kết hợp với 24 đối chứng lịch sử điều trị CVVH máy lọc máu lưu lượng cao PS Điểm SOFA giảm đáng kể 37% sau 48 sau bắt đầu nhóm oXiris® so với 3% nhóm kiểm soát [62] Kết hợp với phát thực nghiệm báo cáo trước đây, nghiên cứu lâm sàng cho thấy vai trị tích cực lọc máu oXiris® quản lý nhiễm trùng huyết, loại bỏ chất trung gian gây viêm Tuy nhiên, RCT cần thiết để xác nhận thêm kết Do đó, số Extracorporeal Blood Purification Blood Purif 2019;47(suppl 3):2–15 8Therapies for Sepsis DOI: 10.1159/000499520 nghiên cứu gần đưa tiến hành Kết từ RCT tiềm tiến hành Thụy Điển sớm cung cấp Thử nghiệm chéo bao gồm bệnh nhân bị nhiễm vi khuẩn gram âm điều trị oXiris® lọc máu ST-150 tiêu chuẩn Biến số kết thay đổi nồng độ endotoxin, nồng độ cytokine thay đổi thông số huyết động (NCT 02600312) Một thử nghiệm đa trung tâm thứ hai giai đoạn tuyển chọn mẫu, loại bỏ nội độc tố loại bỏ cytokine trình lọc máu liên tục với thử nghiệm oXiris® (ECRO), vừa bắt đầu Nghiên cứu chọn ngẫu nhiên bệnh nhân nhiễm trùng phúc mạc viêm phúc mạc AKI KDIGO giai đoạn để nhận CVVH lọc máu oXiris® lọc tiêu chuẩn HF-1400 (NCT03426943) Một thử nghiệm thứ ba, nghiên cứu ENDoX (NCT 01948778) so sánh màng oXiris® với cột sợi cố định B-polymyxin B (Toramyxin®) mức hoạt động endotoxin 72 h sau bắt đầu điều trị bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng mức độ hoạt động endotoxin Những ưu điểm hạn chế Tính đơn giản Vì màng oXiris® kết hợp chức lọc máu chức hỗ trợ thận thiết bị nhất, nên việc sử dụng đơn giản không cần huấn luyện y tá bổ sung Hơn nữa, việc sử dụng màng thực hành lâm sàng không làm tăng khối lượng công việc điều dưỡng, so với CRRT tiêu chuẩn Dị ứng heparin Do việc phủ heparin chủ yếu, chống định màng oXiris® liên quan đến bệnh nhân có tiền sử dị ứng heparin giảm tiểu cầu heparin Loại bỏ không mong muốn vi chất dinh dưỡng chất hoạt động Sự thay đổi lớn mức kháng sinh không đầy đủ CRRT đề cập trước [63] Điều quan trọng phải xem xét màng oXiris® hấp thụ khơng cytokine nội độc tố mà chất điều trị hoạt động vancomycin amikacin [64, 65] Theo hiểu biết tốt chúng tơi, khơng có nghiên cứu lâm sàng tập trung vào việc kháng sinh vi chất dinh dưỡng với CRRT có sử dụng lọc máu hấp phụ cao Một chiến lược theo dõi thuốc cẩn thận nên khuyến cáo để đảm bảo nồng độ kháng sinh thích hợp bối cảnh cụ thể [66] Những câu hỏi chưa trả lời Tuổi thọ lọc Câu hỏi liên quan đến thời lượng sử dụng tối ưu chưa giải Khả hấp phụ giảm theo thời gian, tượng bão hòa làm giảm việc loại bỏ cytokine endotoxin theo thời gian Để trì việc loại bỏ cytokine endotoxin, De Vriese cộng [67] đề nghị thay đổi thường xuyên hấp phụ Tuy nhiên, điều phải cân nhắc với gia tăng khối lượng công việc y tá gián đoạn điều trị cần thiết để thay đổi lọc máu Ngồi ra, Yumoto cộng [49] khơng thể xác định hiệu ứng bão hòa HMGB-1 AN69ST, cho thấy khả hấp phụ cực cao màng, cấu trúc vi mơ đặc biệt cho phép hấp phụ toàn Hướng dẫn sử dụng khuyên bạn nên thay đổi lọc sau 24 giờ, sử dụng tối đa 72 Thời gian bắt đầu Nếu thời điểm bắt đầu RRT cho AKI câu hỏi chưa trả lời phần lớn tranh luận, quan trọng liệu pháp lọc máu cho nhiễm trùng huyết Màng oXiris®, với chức đặc biệt endotoxin cytokine, có lẽ có lợi thực sớm q trình nhiễm trùng huyết, hạn chế đáp ứng miễn dịch vật chủ Trong nghiên cứu lâm sàng DRKIMICU BV NGUYỄN TRI PHƯƠNG bao gồm 15 bệnh nhân bị nhiễm trùng nghiêm trọng trải qua CRRT với màng oXiris®, áp dụng sớm (trong vòng sau hồi sức đầy đủ) điều trị dường cải thiện kết (giảm sử dụng thuốc vận mạch, điểm SOFA, cải thiện khả sống sót) so với bắt đầu lựa chọn cuối sau tổn thương quan bắt đầu [68] Vấn đề phải giải RCT lớn Bệnh nhân Vẫn chưa có câu trả lời cho bệnh nhân hưởng lợi nhiều từ việc điều trị oXiris® Hầu hết nghiên cứu trường hợp lâm sàng báo cáo bao gồm bệnh nhân nhiễm trùng huyết vi khuẩn gram âm nội độc tố thành phần vi sinh vật đó, khơng giống vi khuẩn Gram dương Tuy nhiên, phương pháp điều trị có lợi trường hợp sốc nhiễm trùng vi khuẩn gram dương, việc giảm tưới máu đường ruột thường dẫn đến di chuyển vi khuẩn gram âm từ lịng tiêu hóa vào máu Mức độ nghiêm trọng nhiễm trùng huyết mức độ nội độc tố giúp bác sĩ lâm sàng lựa chọn bệnh nhân hưởng lợi nhiều từ việc điều trị oXiris® Tương tự, gần người ta đề xuất hấp thụ nội độc tố với polymyxin B có lợi nhóm bệnh nhân có xét nghiệm hoạt động nội độc tố ≥ 0.6 - 0,89 [16] Vì màng oXiris® cung cấp hỗ trợ thận cho AKI, chủ yếu sử dụng bệnh nhân bị AKI định điều trị RRT Cho dù có lợi bệnh nhân khơng có AKI chưa biết, bác sĩ lâm sàng nên biết số nghiên cứu cho thấy tác động tiêu cực đáng kể việc bắt đầu CRRT sớm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết [69] Một số tác giả cho việc sử dụng phẫu thuật bắc cầu tim phổi làm giảm nồng độ chất trung gian gây viêm làm giảm rối loạn chức quan đặc biệt làm giảm tỷ lệ mắc AKI sau phẫu thuật tim Các tác giả tiến hành RCT giải giả thuyết này, kết chưa công bố (NCT02398019) Hoạt động mức độ tế bào Trong thập kỷ qua, nhà khoa học phát triển phương pháp điều trị rối loạn miễn dịch liên quan đến nhiễm trùng huyết nhắm vào tác nhân tế bào miễn dịch vật chủ Việc loại bỏ hàng loạt tác nhân khỏi máu tránh khởi phát dòng thác miễn dịch, tương lai, mang đến hội điều trị trường hợp tác nhân kháng thuốc lan rộng Các thiết bị khác phát triển với mục tiêu Bộ lọc máu lực Seraph® 100 Microbind® (ExThera Medical, Martinez, CA, USA) phương pháp điều trị thay huyết tương lực cách sử dụng cột heparin Nó bao gồm cột đóng gói hạt polyetylen mà heparin cố định hóa trị Nhiều tác nhân vi sinh sử dụng glycosaminoglycan, chẳng hạn heparan sulfate, bề mặt tế bào người làm thụ thể Bởi heparin có cấu trúc tương tự heparan sulfate, liên kết vi sinh vật Các nghiên cứu tiền lâm sàng xác nhận Seraph® có khả liên kết tác nhân vi sinh khác virut, vi khuẩn Gram âm Gram dương, vi khuẩn kháng thuốc, cytokine [70, 71] Gần đây, nghiên cứu an toàn người hoàn thành Đức bệnh nhân trải qua RRT; kết chưa công bố (NCT02914132) Extracorporeal Blood Purification Blood Purif 2019;47(suppl 3):2–15 10Therapies for Sepsis DOI: 10.1159/000499520 FcMBL (Opsonix, Wakefield, MA, USA) protein tái tổ hợp biến đổi gen có nguồn gốc từ thảo dược liên kết với opsonin mannose (MBL) liên kết với nhánh Fc loại globulin miễn dịch người Opsonin MBL có khả liên kết cách tự nhiên mẫu carbohydrate tác nhân (PAMPs) tìm thấy bề mặt tất mầm bệnh (vi khuẩn, vi rút, nấm, ký sinh trùng, độc tố) [72] Một thiết bị hấp phụ ngoại bào làm máy lọc máu có chứa sợi PS rỗng phủ FcMBL loại bỏ mầm bệnh từ máu chảy qua mạch ngoại bào Nghiên cứu động vật đánh giá thiết bị cho thấy kết đầy hứa hẹn, có tác dụng hiệp đồng với kháng sinh Didar et al [73] quan sát thấy điều trị kháng sinh diệt khuẩn chuột bị nhiễm trùng máu dẫn đến gia tăng lớn nồng độ PAMPs máu, PAMP loại bỏ tích cực khỏi máu thiết bị hấp phụ FcMBL; lâm sàng, họ quan sát thấy dấu hiệu sinh tồn ổn định chuột bị nhiễm trùng máu điều trị kháng sinh FcMBL-hemoadsoprtion so với dùng kháng sinh Hemopurifier® (Aethlon Medical, San Diego, CA, USA) thiết bị thay huyết tương lực loại bỏ virus khỏi máu Nó kết hợp bước trình tách huyết tương cách sử dụng plasmafilter bước thứ hai để bắt virus thông qua chất lực cố định khoảng trống mao mạch plasmafilter Tác nhân lực sử dụng Hemopurifier® loại protein từ thảo dược (hoa tuyết điểm) (Galanthus Nivalis Agglutinin) có lực cao với glycoprotein có mặt khắp nơi bề mặt virut bao bọc Liệu pháp sử dụng thành công để điều trị bệnh nhân mắc bệnh vi rút Ebola nặng [74] Cuối cùng, bạch cầu kích hoạt nhân tố gây bệnh nhiễm trùng huyết, nên phương pháp khác bao gồm loại bỏ tế bào miễn dịch kích hoạt khỏi máu [13, 75, 76] Pino cộng [75] phát triển thiết bị tế bào chất chọn lọc (SCD) bao gồm màng sinh học tổng hợp liên kết bạch cầu hoạt hóa Thiết bị phải bao gồm mạch ngoại bào với chống đông máu citrate khu vực Sau chảy qua lọc máu CRRT, máu chuyển qua màng ngoại bào SCD nơi bạch cầu hoạt hóa (chủ yếu bạch cầu trung tính) hấp phụ [77] Trong nghiên cứu tiền lâm sàng lợn nhiễm khuẩn, SCD với citrate cải thiện đáng kể thơng số tim mạch giảm bạch cầu hoạt hóa phổi so với nhóm đối chứng (SCD với heparin khơng có SCD); cải thiện chức thận thời gian sống [78] Một nghiên cứu tiền cứu, trung tâm thực để đánh giá an toàn hiệu SCD bệnh nhân AKI cần điều trị RRT Tỷ lệ tử vong nhóm điều trị SCD 22%, 78% đối chứng trường hợp (p = 0,027) [79] Một RCT đa trung tâm bao gồm 134 bệnh nhân ICU bị AKI để nhận CRRT CRRT cộng với SCD xác nhận an tồn thiết bị khơng tìm thấy thay đổi tỷ lệ tử vong Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong giảm không đáng kể quan sát thấy nhóm phụ bệnh nhân điều trị SCD có canxi ion hóa mạch 0.03 EU/mL GNB RCT Bắt chéo Mù đôi Thay đổi EA Thay đổi mức cytokine (TNFα, interleukins, interferon-y GM-CSF) CRRT-oXiris® 24 h CRRT-chuẩn 24 h ↘giảm EA h đầu Mức thay đổi cytokine tương tự Extracorporeal Blood Purification Blood Purif 2019;47(suppl 3):2–15 12Therapies for Sepsis DOI: 10.1159/000499520 Candidi et al [87], 2012 Hậu phẫu nhiễm trùng 25 máu CPB Shock nhiễm trùng có AKI địi hỏi RRT RRT EA >0.6 EU/mL POS Tính an tồn Đáp ứng tim mạch Thay đổi IL-6 PCT CVVHDF-oXiris® Dịch thay thế: 50 mL/kg/h Trước/sau ↘ nhu cầuNE * ↘điểm SOFA* ↘PCT IL-6* ↗MAP* ↗nước tiểu* Caravetta et al [88], 2013 Nhiễm trùng huyết 34 nặng Shock nhiễm trùng có AKI POS Cải thiệnHDN Thay đổi IL-6 PCT CVVHDF-oXiris® Liều thay thế: 40 mL/kg/h Trước/sau ↘điểm SOFA* ↗MAP* ↘nhu cầuNE* ↘PCT IL-6 * ↗nước tiểu* Govil et al [89] 2017 Nhiễm trùng huyết AKI 10 ROS Thay đổi mức cytokine CRRT-oXiris® Trước/sau ↘ IL-6, IL-10, NE 6/10 bệnh nhân ↗UO Govil et al [89] 2017 Nhiễm trùng huyết có AKI 15 ROS Tác động thời điểm khởi đầu Nhóm sớm (n = 10): bắt đầu CRRT-oXiris® vịng h sau hồi sức dịch đủ Nhóm trễ Nhóm sớm: ↘ nhu (n = 5): bắt đầu cầu NE SOFA CRRT- oXiris® nhiều điều trị cuối ↗ MAP UO nhiều Sống còn: 7/10 vs 1/5 Kelway et al [90], 2017 CVVH 93 ROS Thời gian, hiệu (URR), suy chức giá loại lọc với hiệu chống đơng CRRT-oXiris® CRRT-AN69ST Khơng có khác biệt thời gian,URR suy chức CVVH- oXiris® mắc Lumlertgul et al [91] 2018 Shosck nhiễm trùng có 35 AKI địi hỏi RRT, có suy chức >2 quan ROS Cải thiện HDN CRRT-oXiris® Trước/sau ↘ nhu cầ u NE ↘ lactate máu* ↘ kiềm dư * ↗MAP Martin et al [92], 2009 AKI địi hỏi RRT ± kháng đơng hệ thống ± nguy chảy máu (PT 50 mL/kg/h Turani et al [100], 2015 Nhiễm trùng huyết nặng 24 POS Turani et al [101], 2016 Nhiễm trùng huyết Shock nhiễm trùng AKI EA >0.6 53 Turani et al [102], 2018 Shock nhiễm trùng AKI 73 ↘NE * ↘ lactate máu ↘CRP bệnh nhân sống Trước/sau ↗ UO ↘NE* ↘IL-6* ↘PCT * ↘EA (1) đánh giá có hay khơng CPFA-heparin huyết khối mạch để phát tình trạng tăng đơng (2) đánh giá thay đổi đơng máu với oXiris® CPFA-Citrate CRRT-oXiris® oXiris® khơng đảo ngược tình trạng tăng đơng nhiễm trùng phục hồi khả tiêu sợi huyết POS Thay đổi EA Thay đổi IL-6 PCT CRRT-oXiris® nhóm: EA >0.6 EA 0.4–0.59 EA