Intensive Care Med WHAT’S NEW IN INTENSIVE CARE Đối mặt với COVID-19 ICU: rối loạn chức mạch máu, huyết khối rối loạn điều hòa viêm nhiễm Daniel E Leisman1, Clifford S Deutschman2 and Matthieu Legrand3* © 2020 Springer-Verlag GmbH Germany, part of Springer Nature Các hướng dẫn quản lý COVID-19 phản ánh giả định bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng bị nhiễm SARS-CoV-2 phát triển hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) Tuy nhiên, liệu báo cáo lâm sàng ngày cho thấy quan điểm khác COVID-19 nghiêm trọng phản ánh hợp lưu rối loạn chức mạch máu, huyết khối rối loạn điều hòa viêm nhiễm COVID ‑ 19 nặng khác biệt với ARDS hội chứng giải phóng cytokine Dữ liệu công bố [1, 2], quan sát giai thoại thảo luận với đồng nghiệp tồn giới kiểu hình hơ hấp COVID khác biệt với ARDS điển hình theo nhiều cách [2] Bệnh nhân COVID-19 bị thiếu oxy máu nặng nề giai đoạn bệnh sớm Tuy nhiên, rối loạn chức hô hấp mức giai đoạn đầu bất thường Sự tuân thủ -compliance phổi bệnh nhân COVID19 đặt nội khí quản dường giảm mức độ vừa phải, bệnh nhân tương đối dễ thở [1] Gattinoni et al [1] mô tả tượng tăng tưới máu phổi thông khí kém, có lẽ giãn mạch khả co mạch máu thiếu oxy Mặc dù lợi ích từ mức PEEP trung bình thấp thơng khí nằm sấp ghi nhận, tác giả cho họ có kết nhiều từ hiệu ứng huyết động học so với huy động phổi [1] Giai đoạn sau q trình COVID-19, số bệnh nhân phát triển kiểu hình phù hợp với ARDS [1, 2] Đáp ứng viêm báo cáo COVID19 không phù hợp với ARDS hội chứng giải phóng cytokine điển hình (CRS) bão cytokine Qin cộng [3] báo cáo mức trung bình interleukin-6 25 (SD: 10 - 55) pg / mL (phạm vi bình thường: pg / mL) Các báo cáo COVID-19 nhỏ khác cho thấy dao động từ đến 125 pg / mL Những phát tương phản với nồng độ cao interleukin-6 thấy ARDS điển hình CRS Sinha et al báo cáo trung bình mức interleukin-6 282 (111 - 600) pg / mL ARDS có "đáp ứng viêm thấp" [9] 1618 (517 - 3205) pg / mL ARDS "đáp ứng viêm THS BS HỒ HOÀNG KIM ICU BV NGUYỄN TRI PHƯƠNG cao" [4], cao gấp 10 đến 60 lần so với báo cáo liệu Vũ Hán Trong số bệnh nhân CRS, nồng độ interleukin-6 trung bình thường cao tới 10.000 pg / mL [5] Các cytokine gây viêm khác (ví dụ, interleukin-8, interleukin-1β) thể mẫu tương tự Tóm lại, COVID19 liên quan đến việc tăng cytokine gây viêm nhẹ chứng minh sinh lý miễn dịch khó thuyết phục với ARDS CRS Do đó, chế thay cho bệnh dường có khả Bệnh lý mạch máu rối loạn điều hòa viêm COVID ‑ 19 Sự kết hợp sinh lý học quan sát chứng bệnh lý trình bệnh mạch máu yếu tố góp phần sinh bệnh học COVID-19 Nối tắt phổi với giãn mạch mạnh rối loạn chức nội mô nặng nề Quan sát cho thấy 89% bệnh nhân nhập viện Rome cho thấy mở rộng mạch máu da chụp cắt lớp vi tính lúc nhập viện ủng hộ cho quan điểm [6] Các báo cáo khoảng chết hô hấp tăng cho thấy huyết khối mạch máu phổi bệnh lý vi mạch huyết khối tắc mạch phổi Loại sau (tắc mạch phổi) gần báo cáo 40% bệnh nhân COVID nhập viện [19] Khám nghiệm tử thi bệnh nhân tử vong sớm thực đáng ý sung huyết mạch máu phổi [8] Bệnh mạch máu giải thích cho nồng độ cao D-dimer lớn, kháng thể kháng phospholipid gần báo cáo COVID-19 [9] Một chịm có tham gia nhiều quan, mức độ đáp ứng viêm thấp, giảm bạch cầu dòng lympho, tăng đông máu rối loạn chức vi mạch không đồng mô tả kinh điển nhiều bệnh mạch máu toàn thân, chẳng hạn vasculitides (Bảng bổ trợ) Các phát báo cáo ức chế miễn dịch, kích hoạt nội mô tổn thương mô trực tiếp qua trung gian virus, thay tổn thương viêm, gây rối loạn chức quan COVID Ví dụ, nghiên cứu khám nghiệm tử thiết gần cho thấy khơng có viêm mạch máu thận viêm kẽ, lưu ý kích hoạt nội mơ, hoại tử thường xun virion đa dạng mô thận [10] Nếu nhiễm trùng trực tiếp gây tổn thương, mô mạch máu mong đợi nhạy cảm biểu cao enzyme chuyển đổi angiotensin-2 (ACE-2), cần thiết cho hấp thu coronavirus SARS-CoV-2 bắt đầu nhiễm trùng tế bào cách gắn ACE-2 bề mặt tế bào người, bao gồm tế bào nội mơ (Hình 1) [11] Kết dính thúc đẩy tín hiệu paracrine cytokine rối loạn, bao gồm phân tử tiền chống viêm, chất trung gian tiền-chết theo chương trình [12] Huy động tế bào lympho qua trung gian hóa hướng động nhiễm trùng tế bào lympho sau đó, biểu ACE-2, có khả góp phần gây chết theo chương trình tế bào lympho, giết chết tự nhiên ức chế tế bào B, cạn kiệt tế bào T, Qin et THS BS HỒ HOÀNG KIM ICU BV NGUYỄN TRI PHƯƠNG al nhận [3] Những phát phù hợp với giảm bạch cầu lâm sàng, tương quan với tỷ lệ tử vong [3] Tổn thương virus, giải phóng cytokine bị rối loạn kiểu hình phân tử liên quan đến tổn thương (DAMPs) gây viêm vi mạch máu cục bộ, gây kích hoạt nội mơ, dẫn đến tình trạng giãn mạch tiền huyết khối Hình (1) Virus SARS-CoV-2 lây nhiễm vào tế bào nội mô cách liên kết với ACE-2 Nhiễm trùng tế bào bắt đầu gây viêm cục bộ, kích hoạt nội mơ, tổn thương mơ giải phóng cytokine bị rối loạn Phản ứng hợp với màng làm gián đoạn q trình chuyển hóa AngII, dẫn đến gia tăng AngII giảm Ang (1 - 7), tăng cường tình trạng viêm, kích hoạt nội mơ tuyển dụng bạch cầu tiểu cầu (2) Kích hoạt nội mơ phổi dẫn đến tượng "ACE-1 shedding", ACE-1 giải phóng nhanh chóng khỏi màng tế bào Điều tạo gia tăng nhanh chóng AngII, tạo vịng feedback dương tăng cường khả gây viêm cục bộ, đơng máu rị rỉ mao mạch (3) Sự tăng lên thoáng qua ACE-1, dẫn đến nồng độ AngII mức sinh lý AngII thấp giai đoạn dẫn đến giãn mạch, rò rỉ mao mạch nặng lên, dẫn truyền nội mơ tự điều hịa bị suy yếu Hệ thống AngII thấp điều chỉnh tăng ACE-2, làm tăng tính nhạy cảm với SARS-CoV-2 mơ từ xa ACE, men chuyển angiotensin; AngI, angiotensin-I; AngII, angiotensin-II; Ang (1 7), angiotensin (1 - 7); DAMPs, kiểu hình phân tử liên quan đến thiệt hại THS BS HỒ HOÀNG KIM ICU BV NGUYỄN TRI PHƯƠNG Bảng bổ sung - So sánh COVID-19 với Bệnh mạch máu hệ thống Đặc điểm Các dấu chứng thường gặp bệnh CoViD-19 nặng mạch máu Yếu tố nhiễm Nhiều virus biết: Hepatitis B/C, trùng khỏi phát Varicella, HIV, Epstein-Barr Virus, SARS-CoV-2 Cytomegalovirus, SARS-CoV-1 Phổi Viêm mạch máu Viêm phổi tổ chức hóa, thường viêm xung quanh mạch máu Các quan TM, thần kinh, tiêu hóa, thận, báo cáo xương khớp Bệnh tim, thận, dày ruột Mất ngủ, sảng Các biến cố Bao gồm động mạch/tĩnh mạch Tăng cao D-dimer tương quan với tử huyết khối (Thay đổi bệnh đặc biệt) vong DVT, thuyên tắc phổi, huyết khối catheter Viêm hệ thống Tăng nhẹ cytokine viêm Tăng nhẹ cytokine viêm (IL-6 nhìn chung < 100) (IL-6 nhìn chung < 100) Chất phản ứng pha cấp: CRP Chất phản ứng pha cấp: CRP cao, cao, ESR, Ferritin ESR, Ferritin Albumin thấp Albumin, PCT thấp Abbreviations: HIV – Human immunodeficiency virus; CRP – C-reactive protein; ESR – erythrocyte sedimentation rate; PCT – procalcitonin; ECMO – extra-corporeal membrane oxygenation; DVT – deep venous thrombosis Angiotensin-II (AngII) chuyển hóa chủ yếu ACE-2 nội mơ thành peptide giãn mạch kháng viêm angiotensin (1 - 7) Trong giai đoạn đầu nhiễm trùng, tiêu thụ ACE2 cách xâm nhập virus dự đoán làm tăng nồng độ AngII cục Trong số tác dụng biết đến AngII gây co mạch, kích hoạt nội mơ giải phóng cytokine tiền viêm Kích hoạt tiểu cầu AngII tăng cường môi trường tiền huyết khối AngII có tác dụng hóa học mạnh đẩy nhanh trình huy động ức chế tế bào lympho Điều quan trọng là, nồng độ AngII lúc nhập viện bệnh nhân COVID-19 báo cáo gấp đơi so với mức bình thường [13] Ngồi ra, viêm mạch máu phổi đặc biệt dẫn đến tượng gọi “ACE-1 shedding”, nơi mà ACE-1 liên kết THS BS HỒ HOÀNG KIM ICU BV NGUYỄN TRI PHƯƠNG bề mặt nội mơ giải phóng vào kẽ [14] Hiện tượng ban đầu tạo gia tăng mạnh AngII cục bộ, sau giảm dần nồng độ thấp mức sinh lý [14] Bởi AngII điều chỉnh xuống biểu ACE-2, trình chuyển sang trạng thái thiếu AngII phù hợp với biểu tăng ACE-2 ghi nhận khám nghiệm tử thi [10] Đáng ý, AngII báo cáo làm tăng tính thấm vi mạch điều kiện làm giảm tính thấm trình viêm, tác động góp phần thay đổi gây viêm từ biểu thụ thể loại sang loại [15] Ý nghĩa việc trị liệu nghiên cứu Quy định COVID-19 bệnh mạch máu "đáp ứng viêm thấp" có ý nghĩa quan trọng nghiên cứu diễn Tuy nhiên, cần có thêm chứng để khám phá tổn thương mạch máu thông qua dấu ấn sinh học, hình ảnh mơ học Nếu COVID-19 thực chủ yếu rối loạn mạch máu, thơng khí học xâm lấn sớm nên bắt đầu thận trọng Các điều tra nên xem xét tác động chiến lược thở máy xâm lấn tự hạn chế Chúng xin nhắc lại chứng cho thấy bệnh nhân COVID-19 phát triển bão cytokine Phát cho thấy việc sử dụng tác nhân phong tỏa cytokine gặp phải hồi nghi trường hợp khơng có chứng ngẫu nhiên Tuy nhiên, thuốc chống đông máu nên ưu tiên để điều tra Tương tự, với vai trò giả định thiếu AngII, thử nghiệm ngẫu nhiên điều trị angiotensin-II bệnh nhân COVID-19 tiến triển thành sốc cần báo động Tiến triển bệnh cơng cụ điều chỉnh hiệu ứng, với lợi ích tiềm việc chống viêm phong tỏa angiotensin sớm bệnh nặng gây hại thời điểm sau Kết luận Suy hô hấp COVID liên quan đến kiểu hình sinh lý, lâm sàng miễn dịch không phù hợp với hội chứng ARDS hội chứng giải phóng cytokine COVID-19 thay vào phản ánh ức chế miễn dịch tính tương thích với bệnh mạch máu Electronic supplementary material The online version of this article (https ://doi.org/10.1007/s0013 4-02006059 -6) contains supplementary material, which is available to authorized users Compliance with ethical standards Conflicts of interest ML received research funds from the french ministry of health, research support from Shingotec, lecture fees from Baxter and Fresenius and consulting fees from Novartis The other authors have no conflict of interest Author details Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA Departments of Pediatrics, Molecular Medicine and Surgery, Cohen Children’s Medical Center, Feinstein Institute for Medical Research, Northwell Health, Manhasset, NY, USA Department of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco, CA, USA Publisher’s Note THS BS HỒ HOÀNG KIM Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations Received: 12 April 2020 Accepted: 13 April 2020 ICU BV NGUYỄN TRI PHƯƠNG References Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, Busana M, Chiumello D (2020) Covid-19 does not lead to a “typical” acute respiratory distress syndrome Am J Respir Crit Care Med https ://doi.org/10.1164/rccm.20200 3-0817L E Gattinoni L, Chiumello D, Caironi P et al (2020) COVID-19 pneumonia: different respiratory treatment for different phenotypes? Intensive Care Med https ://doi.org/10.1007/s0013 4-020-06033 -2 Qin C, Zhou L, Hu Z et al (2020) Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China Clin Infect Dis https ://doi org/10.1093/cid/ciaa2 48 Sinha P, Delucchi KL, McAuley DF, O’Kane CM, Matthay MA, Calfee CS (2020) Development and validation of parsimonious algorithms to classify acute respiratory distress syndrome phenotypes: a secondary analysis of randomised controlled trials Lancet Respir Med 8(3):247–257 Maude SL, Frey N, Shaw PA et al (2014) Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia N Engl J Med 371(16):1507–1517 Caruso D, Zerunian M, Polici M et al (2020) Chest CT features of COVID19 in Rome, Italy Radiology https ://doi.org/10.1148/radio l.20202 01237 Chen J, Wang X, Zhang S et al (2020) Findings of acute pulmonary embolism in COVID-19 patients (3/1/2020) SSRN Tian S, Hu W, Niu L, Liu H, Xu H, Xiao SY (2020) Pulmonary pathology of early-phase 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia in two patients with lung cancer J Thorac Oncol https ://doi.org/10.1016/j jtho.2020.02.010 Zhang Y, Xiao M, Zhang S et al (2020) Coagulopathy and antiphospholipid antibodies in patients with Covid-19 N Engl J Med https ://doi org/10.1056/NEJMc 20075 75 10 Su H, Yang M, Wan C et al (2020) Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China Kidney Int https ://doi.org/10.1016/j.kint.2020.04.003 11 Liu Z, Xiao X, Wei X et al (2020) Composition and divergence of coronavirus spike proteins and host ACE2 receptors predict potential intermediate hosts of SARS-CoV-2 J Med Virol https ://doi.org/10.1002/ jmv.25726 12 Fehr AR, Perlman S (2015) Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis Methods Mol Biol 1282:1–23 13 Liu Y, Yang Y, Zhang C et al (2020) Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury Sci China Life Sci 63(3):364–374 14 Nukiwa T, Matsuoka R, Takagi H, Ishii Y, Arai T, Kira S (1982) Responses of serum and lung angiotensin-converting enzyme activities in the early phase of pulmonary damage induced by oleic acid in dogs Am Rev Respir Dis 126(6):1080–1086 15 Ereso AQ, Ramirez RM, Sadjadi J et al (2007) Angiotensin II type receptor provides an endogenous brake during inflammation-induced microvascular fluid leak J Am Coll Surg 205(4):527–533 THS BS HỒ HOÀNG KIM ICU BV NGUYỄN TRI PHƯƠNG ... độ interleukin-6 trung bình thường cao tới 10.000 pg / mL [5] Các cytokine gây viêm khác (ví dụ, interleukin-8, interleukin-1β) thể mẫu tương tự Tóm lại, COVID1 9 liên quan đến việc tăng cytokine... Z et al (2020) Dysregulation of immune response in patients with COVID- 19 in Wuhan, China Clin Infect Dis https ://doi org/10.1093/cid/ciaa2 48 Sinha P, Delucchi KL, McAuley DF, O’Kane CM, Matthay... (2020) Findings of acute pulmonary embolism in COVID- 19 patients (3/1/2020) SSRN Tian S, Hu W, Niu L, Liu H, Xu H, Xiao SY (2020) Pulmonary pathology of early-phase 2 019 novel coronavirus (COVID- 19)