Atlas Sự phát triển noãn nang Sinh tổng hợp steroid sinh dục Trục hạ đồi - tuyến yên - buồng trứng & phản hồi Bài Team-Based Learning 4-1: Buồng trứng, nỗn bào, phơi thai Âu Nhựt Ln Đỗ Thị Ngọc Mỹ Di trú tế bào sinh dục nguyên thủy  Vào tuần lễ thứ thời kỳ phôi thai, tế bào sinh dục nguyên thủy (primordial germ cell) (mũi tên xanh) có nguồn gốc từ túi nỗn hồng (yolk-sac) bắt đầu q trình di trú đến ụ sinh dục  Từ túi nỗn hồng, tế bào sinh dục nguyên thủy di chuyển dọc theo mạc treo ruột (hindgut) (mũi tên đỏ) để đến ụ sinh dục (mũi tên nâu) trú đóng Hình thành phức nang nỗn ngun thủy  Khi đến ụ sinh dục, tế bào sinh dục nguyên thủy phân chia nguyên nhiễm để gia tăng số lượng đạt đủ 106 (mũi tên xanh), lúc thai x khoảng tuần tuổi  Các tế bào phúc mạc nguyên thủy (common epithelium) (mũi tên đỏ) phát triển dầy lên bao bọc tế bào sinh dục nguyên thủy Đây tiền thân tế bào hạt sau  Các tế bào trung mô tạo thành lưỡi trung mô gọi dây giới bào (sex cord) (mũi tên nâu) tiến sâu vào khối tế bào vừa hình thành, tách rẽ chúng thành phức riêng biệt, phức gồm tế bào sinh dục nguyên thủy, bọc vài tế bào thượng mô chung tiền thân tế bào hạt tế bào sex cord, tiền thân tế bào vỏ Noãn bào bắt đầu meiosis từ thời kỳ bào thai Ngưng gián phân lúc tuần Vào giảm phân I lúc tuần Ngưng giảm phân I lúc 24 tuần Tái tục giảm phân I sau dậy  Vào thời điểm thai tuần tuổi, 106 tế bào sinh dục nguyên thủy đồng loạt ngưng phân chia nguyên nhiễm (mũi tên xanh) Sự ngưng x vĩnh viễn  Các tế bào sinh dục nguyên thủy bắt đầu tiến trình phân chia giảm nhiễm thời điểm chúng ngừng phân chia nguyên nhiễm (mũi tên đỏ)  Phân chia giảm nhiễm gián đoạn đột ngột đồng tiền kỳ phân bào I giảm nhiễm vào tuần 24 th thai kỳ (mũi tên nâu)  Noãn bào tiếp tục trở lại tiến trình phân bào giảm nhiễm kể từ sau dậy thì, nỗn nang chiêu mộ (mũi tên xanh lá) Trên buồng trứng có 10 phức noãn nguyên thủy  Trên buồng trứng bé gái sơ sinh, có khoảng 106 phức nỗn ngun thủy (primordial follicles) (hình trái) x  Mỗi phức cấu tạo ◦ ◦ ◦ Một tế bào sinh dục nguyên thủy (mũi tên xanh) Bọc vài tế bào hạt (mũi tên đỏ) Ngoài tế bào vỏ (mũi tên nâu) # 10 nang nguyên thủy chiêu mộ chu kỳ  Kể từ sau đứa bé gái dậy thì, định kỳ lần khoảng 30 ngày, ước chừng có 10 nỗn ngun thủy chiêu mộ vào chu kỳ buồng trứng (mũi tên)  Hiện tượng chiêu mộ chịu tác dụng yếu tố nội tiết lân cận (paracrine) hay tự thân (autocrine), mà không chịu tác động hormone lưu hành máu ngoại vi + Sau 120 ngày, lại khoảng 10 nang thứ cấp  Các phức noãn nguyên thủy (mũi tên xanh) chiêu mộ tiếp tục trở lại tiến trình giảm phân bị đình trệ trước để chuẩn bị cho việc tạo giao tử (gamete)  Trong 120 ngày, chúng qua giai đoạn nang noãn sơ cấp (primary follicle) (mũi tên đỏ), nang noãn thứ cấp sớm (early secondary follicle) (mũi tên nâu)  Sau 120 ngày, từ đoàn hệ 102 nang noãn nguyên thủy khởi đầu, cịn có 10 nang đến giai đoạn nang nỗn thứ cấp muộn (late secondary follicle) (mũi tên xanh lá) Nhân cung hạ đồi phóng thích xung GnRH  Hạ đồi quan cao trục hạ đồi-yên-buồng trứng Hạ đồi chứa nhân xám, có nhân cung (mũi tên xanh)  Nhân cung định kỳ phóng thích xung Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) vào hệ thống mạch cửa hạ đồi tuyến yên (mũi tên đỏ)  Dưới ảnh hưởng xung GnRH, tuyến yên đáp ứng cách chế tiết hormone hướng sinh dục (gonadotropin) Follicle Stimulating Hormone (FSH) Luteinizing Hormone (LH) Tùy tần số xung GnRH mà tuyến yên đáp ứng khác nhau, với ưu FSH hay với ưu LH (mũi tên nâu hình phải) Thuyết hormone, tế bào  Tại nang thứ cấp, bề mặt tế bào vỏ có thụ thể với LH, bề mặt tế bào hạt có thụ thể với FSH (các thụ thể bắt màu nâu hình) Nhờ vậy, tế bào bắt giữ gonadotropin, phân chia nguyên nhiễm tạo nên phát triển nang thứ cấp Đồng thời tế bào tổng hợp thụ thể với gonadotropin, làm cho chúng ngày nhạy với gonadotropin  Dưới tác dụng LH, tế bào vỏ (mũi tên xanh) tổng hợp androstenedione từ cholesterol  Androstenedione tế bào hạt phía nỗn nang thơm hóa thành estrone (E )và chuyển đổi thành estradiol (E ) sau (mũi tên đỏ) Aromatase P450 thơm hóa DHEA tế bào hạt tạo E1  Androstenedione sản phẩm tế bào vỏ tế bào hạt phía sử dụng làm ngun liệu cho q trình tổng hợp estrogen (hình trái)  Hoạt động tế bào hạt đảm bảo FSH Dưới tác động FSH, tế bào hạt thực trình sinh tổng hợp estrogen cách thơm hóa androstenedione cách dùng men thơm hóa aromatase P450 (vịng trịn xanh)  Sản phẩm q trình thơm hóa Estrone (E ), biến chuyển thuận nghịch sang estradiol (E ), có hoạt tính nhiều lần mạnh estrone Estradiol estrogen chủ lực hoạt động sinh sản người nữ (hình chữ nhật đỏ) Các nang nỗn thứ cấp phát triển khơng đồng  Mỗi nang thứ cấp có số lượng thụ thể với LH FSH khác (nhuộm màu nâu), nên khả bắt giữ gonadotropin phát triển nang thứ cấp khơng giống (hình trái)  Hiện tượng tạo không đồng phát triển nang thứ cấp (hình phải) Một số nang thứ cấp sở hữu nhiều thụ thể với gonadotropin bắt giữ gonadotropin dễ dàng hơn, phát triển tổng khối tế bào tùy hành tốt tự tổng hợp nhiều thụ thể với gonadotropin hơn, làm cho chúng có khả bắt giữ gonadotropin tốt Phản hồi thứ estradiol (E2) lên tuyến yên  Các nang thứ cấp phát triển làm nồng độ E tăng dần  Sự tăng nồng độ E gây phản hồi âm tính tuyến yên, ức chế tuyến yên sản xuất FSH  Đây phản hồi thứ estradiol Nồng độ estradiol cao phản hồi mạnh, FSH xuống thấp Nồng độ FSH giảm dần, biến thiên theo chiều nghịch với tăng estradiol  Thiếu hụt FSH hệ phản hồi thứ E Phản hồi 1st E2 động lực chọn lọc noãn nang  Trong bối cảnh thiếu hụt FSH toàn thể, nang nỗn thứ cấp phát triển tốt hơn, có nhiều tế bào hạt hơn, có nhiều thụ thể khả bắt FSH tốt thu gom dễ dàng phân tử FSH hoi để tiếp tục phát triển (hình trái)  Trong đó, với nang thứ cấp lại, chúng sở hữu tế bào hạt thụ thể với FSH, nên chúng cạnh tranh khả bắt giữ phân tử FSH hoi cịn lại Chúng vào thối triển (hình phải)  Như tình trạng thiếu hụt FSH, kết phản hồi âm estradiol, chọn lọc noãn nang Nang de Graaf kết chọn lọc nỗn nang  Cuối cùng, có nang noãn tốt nhất, sở hữu nhiều tế bào tùy hành nhất, có nhiều thụ thể với gonadotropin nhất, sản xuất nhiều estradiol có hội phát triển đến tận cùng, gọi nang trưởng thành (nang de Graaf) Nang de Graaf tạo thành noãn bào tế bào tùy hành  Noãn bào lúc chậm chạp tiền kỳ phân bào thứ phân bào giảm nhiễm (mũi tên xanh)  Các tế bào hạt phân chia mãnh liệt theo cấp số nhân ảnh hưởng lượng FSH dồi mà nang de Graaf tước đoạt từ máu ngoại vi (mũi tên đỏ)  Các tế bào vỏ phát triển mạnh chứa đầy thụ thể với LH, cung cấp androgen cho tế bào hạt (mũi tên nâu) Estradiol cao, kéo dài kích hoạt phản hồi dương LH  Tổng khối tế bào hạt dồi đảm bảo cho nang de Graaf tiếp tục sản xuất khối lượng lớn estradiol, đẩy nồng độ estradiol lên cao, vượt nồng độ ngưỡng, thời gian đủ dài  Nồng độ vượt ngưỡng thời gian dài minh chứng cho thấy nang noãn nang tốt nhất, đáp ứng điều kiện cho trình phóng nỗn, thụ tinh, làm tổ mang thai Khi đó, E gây phản hồi thứ nhì hạ đồi-yên Đây phản hồi dương  Khi đó, tuyến n đáp ứng cách phóng thích lượng lớn LH, thời gian ngắn, tạo đỉnh cao LH (và FSH) máu ngoại vi Đỉnh LH gây trưởng thành cuối noãn bào  Dưới ảnh hưởng đỉnh LH, nỗn bào nhanh chóng hồn meiosis I, sau vào meiosis II 36 sau xuất đỉnh LH, noãn bào đến metaphase meiosis II Phân bào giảm nhiễm dừng lại kỳ này, tinh trùng xâm nhập (hình trái)  Sau đỉnh LH, mitosis tế bào hạt dừng lại Các tế bào hạt quanh nang noãn tách khỏi tế bào hạt cịn lại, với nỗn bào tạo cấu trúc sẵn sàng rời khỏi buồng trứng: cumulus oophora (hình giữa)  Bề mặt buồng trứng nơi có nang noãn mỏng dần, cuối cùng, nang noãn bị vỡ phóng thích cumulus oophora (hình phải) Phần cịn lại nỗn nang tạo thành hồng thể  Sau vỡ phóng thích cumulus oophora, phần cịn lại noãn nang co cụm lại Các mạch máu xâm nhập vào tế bào bên cấu trúc nang noãn trước đây, cung cấp cholesterol cho chúng biến chúng thành cấu trúc có màu vàng cholesterol, gọi hoàng thể (corpus luteum) (mũi tên)  Hoàng thể tạo lập trì nhờ LH tuyến yên Về phương diện nội tiết, hoàng thể tiếp tục sản xuất estradiol, quan trọng steroid sinh dục mới, đặc hữu hoàng thể: progesterone (Δ-4 progesterone: P 4) Progesterone tạo phản hồi âm GnRH LH  Dưới tác dụng LH, tế bào hoàng thể chế tiết estradiol progesterone Sản xuất steroid sinh dục hoàng thể đạt đến đỉnh cao vào khoảng ngày sau phóng nỗn (mũi tên đỏ, hình trên)  Nồng độ progesterone cao máu ngoại vi gây phản hồi có tính ức chế lên tầng trục Trên hạ đồi, progesterone làm giảm nhịp điệu xung GnRH Do suy giảm kích thích, sản xuất LH tuyến yên bị sút giảm (mũi tên đỏ, hình dưới) Hệ phản hồi P4: Ly giải hồng thể  Do khơng cịn ni dưỡng LH, hồng thể vào thối triển, để lại sẹo buồng trứng, gọi bạch thể (corpus albicans)  Hồng thể thối triển khơng sản xuất steroid sinh dục nữa, tạo sút giảm estradiol progesterone máu ngoại vi Sự sút giảm nồng độ steroid sinh duc giải phóng trục hạ đồi-tuyến yên khỏi ràng buộc chu kỳ buồng trứng trước sẵn sàng cho chu kỳ buồng trứng Tổng quan giai đoạn phát triển noãn nang  Primordial follicle: Nang nguyên thủy Early primary follicle: Nang sơ cấp sớm  Late primary follicle: Nang sơ cấp muộn Secondary follicle: Nang thứ cấp  Graafian follicle: Nang de Graaf Rupturing follicle: Phóng nỗn  Corpus luteum: Hồng thể Corpus albicans: Bạch thể Liên quan steroid, gonadotropin nang noãn  Phần hình trình bày giai đoạn phát triển noãn nang buồng trứng  Phần hình cho thấy biến động steroid sinh duc song hành với phát triển noãn nang  Phần hình cho thấy biến động gonadotropin song hành với biến thiên steroid sinh dục cho thấy rõ diễn biến phản hồi steroid sinh dục trục hạ đồi-tuyến yên Ghi nhận giải phóng hồn tồn trục hạ đồi-n đầu chu kỳ, tuyến n khơng cịn chịu tác dụng phản hồi gây steroid sinh dục Chu kỳ buồng trứng xảy qua nhiều chu kỳ nội tiết  Mỗi chu kỳ buồng trứng có độ dài 90-120 ngày, kể từ nang noãn nguyên thủy chiêu mộ thối hóa thành bạch thể Như vậy, thời điểm định, song song xảy 3-4 chu kỳ buồng trứng khác  Một chu kỳ 30 ngày cuối cùng, chịu tác động gonadotropin sản xuất steroid sinh dục, với thay đổi hình thái nội tiết mà ta thấy Một chu kỳ khác gồm noãn nang vừa chiêu mộ, khơng có thay đổi hình thái nội tiết nhìn thấy (Các) chu kỳ cịn lại khoảng tiến trình, nhìn thấy sau chu kỳ thấy bị kết thúc