BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ********** ĐẶNG TRUNG THÀNH NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CẬN LÂM SÀNG TRONG TIÊN LƯỢNG VÀ THEO DÕI HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ GAN NÚT MẠCH HÓA CHẤT KẾT HỢP ĐỐT SÓNG CAO TẦN Chuyên ngành : Nội tiêu hóa Mã số : 62.72.01.43 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2020 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Trần Ngọc Ánh Phản biện 1: PGS.TS Trần Viết Tú Phản biện 2: PGS.TS Lê Chính Đại Phản biện 3: TS Vũ Trường Khanh Luận án bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án tiến sỹ cấp trường, tổ chức Trường Đại học Y Hà Nội Vào hồi: ngày tháng năm 2020 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) bệnh ác tính với tỷ lệ tử vong cao đứng hàng thứ tỷ lệ tử vong loại ung thư với khoảng 787.200 người tử vong năm Việt Nam có tỷ lệ mắc năm có 10.000 trường hợp mắc Việc phối hợp đa phương thức điều trị UTBMTBG ý năm gần có biến pháp kết hợp: Đốt sóng cao tần (RFA) kết hợp với nút mạch hóa chất khối u gan (TACE) Để nghiên cứu hiệu phương pháp điều trị phối hợp, nhà lâm sàng kết hợp chẩn đốn hình ảnh theo dõi hiệu điều trị với việc sử dụng marker khối u đóng vai trị quan trọng việc chẩn đoán, đánh giá kết điều trị theo dõi tái phát UTBMTBG Tại Việt nam, marker AFP, AFP-L3 PIVKA-II đưa vào sử dụng chẩn đoán đánh giá kết điều trị UTBMTBG Cho đến thời điểm Việt Nam có cơng trình nghiên cứu vai trò marker, đặc biệt việc sử dụng mơ hình GALAD BALAD việc chẩn đoán đánh giá kết sau điều trị UTBMTBG đề tài này, - L3, PIVKA-II GALAD chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan nguyên phát - kết TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI Ung thư biểu mô tế bào gan bệnh ác tính có tỷ lệ tử vong cao, bệnh thường chẩn đoán giai đoạn muộn Việc chuẩn đoán UTBMTBG giai đoạn sớm lựa chọn phương pháp điều trị hợp lý có nhiều tiên lượng khả quan Trong năm gần phối hợp dấu ấn sinh học, chẩn đốn hình ảnh nhằm phát sớm bệnh đề điều trị có hiệu nhà nghiên cứu giới nỗ lực tìm kiếm Việc sử dụng dấu ấn sinh học AFP, AFP-L3, PIVKA II mơ hình GALAD, BALAD bệnh nhân UTBMTBG để đánh giá giá trị chẩn đoán bệnh, ngưỡng cắt tối ưu dấu ấn phối hợp dấu ấn mô hình GALAD, BALAD theo dõi, tiên lượng, dự đốn kết điều trị có ý nghĩa quan trọng Tuy nhiên, Việt Nam vấn đề bắt đầu quan tâm nghiên cứu, phần giá thành xét nghiệm tương đối cao dấu ấn sinh học chưa phổ biến Việt Nam Vì đề tài có tính cấp thiết, thời sự, ý nghĩa khoa học thực tiễn ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Khảo sát giá trị dấu ấn AFP, AFP-L3 PIVKA II bệnh nhân UTBMTBG nguyên phát Xác định giá trị ngưỡng cắt dấu ấn AFP, AFP-L3 PIVKA II, thang điểm GALAD, chẩn đoán UTBMTBG Đánh giá giá trị số AFP, AFP-L3 PIVKA II, thang điểm BALAD tiên lượng theo dõi hiệu điều trị khối u gan phương pháp kết hợp nút mạch hóa chất, đốt sóng cao tần Bước đầu xác định giá trị số AFP-L3, PIVKA II , thang điểm BALAD, GALAD ước tính thời gian sống thêm đáp ứng điều trị bệnh nhân UTBMTBG Đánh giá đáp ứng điều trị theo hiệp hội gan mật Nhật Bản, tỷ lệ BN đáp ứng với điều trị 68,9% CẤU TRÚC LUẬN ÁN Luận án gồm 140 trang bao gồm đặt vấn đề 02 trang, tổng quan 37 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu 25 trang, kết nghiên cứu 37 trang, bàn luận 36 trang, kết luận 02 trang, kiến nghị 01 trang Luận án có 52 bảng, 25 hình minh họa, biểu đồ Tài liệu tham khảo 182 17 tiếng Việt Chương TỔNG QUAN 1.1 Chuẩn đoán điều trị ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát 1.1.1 Các tiêu chuẩn chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan - Hiệp Hội Gan Mật Hoa Kỳ - Hiệp Hội Gan Mật Châu Âu - Hiệp Hội Gan Mật Châu Á Thái Bình Dương - Hiệp Hội Gan Mật Nhật Bản - Tiêu chuẩn chẩn đoán UTBMTBG theo Bộ Y Tế Việt Nam 1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán u máu gan U máu gan chia thành hai loại u máu thể hang (cavernous hemangioma) mao mạch (capillary hemangioma), hầu hết u máu gan thể hang 1.2 Các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát 1.2.1 Phẫu thuật cắt gan, ghép gan ờng hợp UTBMTBG Khuyến cáo quốc tế cho phẫu thuật điều trị ung thư biểu mô tế bào gan: U gan giai đoạn T1, T2 Tốt với u ≤ 3cm, ≤ khối, khối u phân thùy gan U gan ≤ 3cm gần mạch máu, đường mật, tiên lượng khó RFA cân nhắc phẫu thuật Chưa có xơ gan child-Pugh A Khơng có cổ trướng Bilirubin bình thường Chưa có tăng áp lực tĩnh mạch cửa: Chưa giãn tĩnh mạch thực quản dày Tiểu cầu > 100 G/L Khơng có bệnh lý nội khoa nặng 1.2.2 Phá hủy khối u chỗ Các phương pháp phá hủy khối u chỗ bao gồm: tiêm cồn tuyệt đối, đốt sóng cao tần (RFA), nhiệt vi sóng (Microwave) 1.2.3 Cắt nguồn máu ni khối u Khối u không cắt nhiều u thuỳ Có thể có huyết khối tĩnh mạch cửa nhánh nhỏ Điểm toàn trạng (PS)= 0-2 Child Pugh A, B Khơng có di xa 1.2.4 Phương pháp điều trị toàn thân Các phương pháp điều trị toàn thân bao gồm hóa trị, điều trị đích, chăm sóc giảm nhẹ 1.3 Phương pháp cận lâm sàng sử dụng chẩn đốn theo dõi bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan nguyên phát 1.3.1 Phương pháp chẩn đoán hình ảnh Siêu âm, CLVT/CHT đóng vai trị quan trọng chẩn đốn theo dõi tình trạng bệnh 1.3.2 Các dấu ấn khối u Các dấu ấn khối u UTBMTBG sử dụng với mục đích giúp cho chẩn đoán sớm, tiên lượng thời gian sống thêm theo dõi điều trị Người ta chia dấu ấn khối u qua nhiều giai đoạn nghiên cứu trước sử dụng thường quy thực hành lâm sàng (Phase 1: nghiên cứu tiền lâm sàng; Phase 2: thử nghiệm lâm sàng xác định điểm cut-off; Phase 3: nghiên cứu hồi cứu theo dõi dọc; Phase 4: nghiên cứu tiến cứu; Phase 5: nghiên cứu bệnh chứng) 1.4 Giá trị AFP-L3, PIVKA II mô hình GALAD theo dõi điều trị ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát 1.4.1 Hiệu phương pháp điều trị UTBMTBG phối hợp RFA TACE ằng TACE kết hợp với RFA TACE liệ cách cản trở mạch máu nuôi khối u cung cấp hóa trị TACE làm giảm hiệu ứng tản nhiệt mạch lớn tiếp giáp với UTBMTBG, dẫn đến gia tăng đáng kể vùng cắt bỏ TACE có hiệu điều trị ị phát tiếp giáp với khối u 1.4.2 Giá trị AFP-L3, PIVKA II mơ hình GALAD Bệnh sinh UTBMTBG phức tạp chịu tác động nhiều yếu tố, bên cạnh dấu ấn UTBMTBG nghiên cứu phase 1, phase 2, cách tiếp cận khác mà nhà khoa học tiến hành phối hợp dấu ấn ung thư có mơ hình GALAD hay BALAD để cung cấp giá trị chẩn đoán theo dõi tốt Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Địa điểm thời gian nghiên cứu Nghiên cứu tiến hành Bệnh viện Bạch Mai Bệnh viện Đại học Y Hà Nội từ tháng 06 năm 2016 đến tháng 09 năm 2019 2.1.2 Đối tượng nghiên cứu Các bệnh nhân chẩn đoán xác định UTBMTBG u máu gan 2.1.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân Chẩn đoán xác định UTBMTBG dựa tiêu chuẩn giải phẫu bệnh 2.1.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân chống định điều trị UTBMTBG theo liệu pháp RFA TACE 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Thiết kế mơ tả tiến cứu, có phân tích 2.2.2 Cỡ mẫu n = Z2(1-α/2)(pxq)/d2 p = 0,1 (với giá trị Cut - off AFP – L3 10%, bệnh nhân có khối u nhỏ < 3cm, kết độ nhạy độ đặc hiệu 77% 95%, theo tác giả Oka H cộng Thay vào công thức thêm 15% dự phịng sai số chúng tơi có n = 90 bệnh nhân 2.2.3 Phương tiện nghiên cứu - Máy MyuTas Wako i30 xét nghiệm dấu ấn khối u, máy Siemens Avanto 1.5 Tesla chụp CHT, máy whole body X ray CT system chụp CLVT, máy ALLURA XPER FD 20 nút mạch TACE, máy The New Cool-tip RFA System E Series 2011 dùng để RFA - Mẫu bệnh án thống 2.2.4 Phân tích xử lý số liệu Các số liệu nghiên cứu mã hóa, nhập, xử lý phân tích máy tính sử dụng phần mềm thống kê y học SPSS 22.0 Xác suất thời gian sống thêm theo Kaplan- Meier Xác suất sống thêm tích lũy (tồn bộ, khơng tiến triển) theo Kaplan-Meier Phân tích số liệu: Thống kê mơ tả áp dụng Thống kê suy luận test thống kê biến định lượng Mann – Whitney test Kruskal Wallis test áp dụng; với biến định tính chúng tơi sử dụng fisher’s exact test Sự khác biệt coi có ý nghĩa thống kê với p