BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CẬN LÂM SÀNG TRONG TIÊN LƯỢNG VÀ THEO DÕI HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ GAN NÚT MẠCH HÓA CHẤT KẾT HỢP ĐỐT SÓNG CAO TẦN LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CẬN LÂM SÀNG TRONG TIÊN LƯỢNG VÀ THEO DÕI HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ GAN NÚT MẠCH HÓA CHẤT KẾT HỢP ĐỐT SÓNG CAO TẦN Chuyên ngành : N Mã số : 62.72.01.43 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Ngọc Ánh HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Trong suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thiện luận án tiến sĩ, nhận quan tâm, giúp đỡ nhiều thầy cô, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới: PGS TS Trần Ngọc Ánh - Trưởng khoa Nội tổng hợp, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội Người thầy tận tâm hướng dẫn q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận án PGS.TS Phạm Cẩm Phương - Phó giám đốc Trung tâm y học hạt nhân Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai Người thầy giúp đỡ trình học tập, nghiên cứu thu thập số liệu Tôi xin chân thành cảm ơn nhà khoa học Hội đồng chấm luận án góp ý, bảo cho kiến thức kinh nghiệm q báu để hồn thiện luận án Tơi xin gửi lời cảm ơn tới: Ban giám hiệu, phòng Quản lý Đào tạo sau đại học, môn Nội tổng hợp trường Đại học Y Hà Nội, Phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa Nội tổng hợp bệnh viện Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận án Ban giám đốc, Phịng kế hoạch tổng hợp lưu trữ hồ sơ, trung tâm Điện quang, trung tâm y học hạt nhân Ung bướu bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi q trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận án Ban giám đốc, khoa Nội tiêu hóa bệnh viện E tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận án Tơi xin gửi lời cảm ơn tới tất bệnh nhân nhóm nghiên cứu tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình nghiên cứu để hồn thành nghiên cứu Tơi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè người thân động viên chia sẻ giúp đỡ tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu Hà Nội, tháng 12 năm 2019 Tác giả luận án Đặng Trung Thành LỜI CAM ĐOAN Tôi Đặng Trung Thành, nghiên cứu sinh khóa 35 chuyên ngành Nội tiêu hóa, trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: Đây luận án trực tiếp thực hướng dẫn PGS TS Trần Ngọc Ánh Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu cơng bố nước quốc tế Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực, khách quan, xác nhận chấp thuận sở nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, tháng 12 năm 2019 Người viết cam đoan Đặng Trung Thành DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AASLD : American Association for the Study of Liver Disease (Hội nghiên cứu bệnh lý gan Hoa Kỳ) AFP : α-feotoprotein ALT : Alanin amino transferase AST : Aspartate amino transferase APASL : Asian Pacific Association for the Study of the liver (Hội gan mật Châu Á Thái Bình Dương) Anti-HBc : Kháng thể kháng HBc Anti-HBe : Kháng thể kháng Hbe BCLC : Barcelona Clinic Liver Cancer (Phân loại ung thư gan dựa theo Barcelona) BALAD : Bilirubin Albumin Leuthin Alphafetoprotein Decarboxyl CCA : Chất cản âm CĐHA : Chẩn đốn hình ảnh CHT : Cộng hưởng từ CLVT : Chụp cắt lớp vi tính CR : Complete Response (Đáp ứng hồn toàn) DAA : Direct-Acting Antiviral (Thuốc kháng virus trực tiếp) ĐNSCT : Đốt nhiệt sóng cao tần EASL : European Association for the Study of the Liver (Hội nghiên cứu gan học châu Âu ) GOT : Glutamat Oxaloacetat Transaminase GPT : Glutamat Pyruvat transaminase GALAD : Gender Age Leuthin Alphafetoprotein Decarboxyl HAI : Histologic Activity Index (Chỉ số viêm hoạt động) HBcAg : Hepatitis B core antigen (Kháng nguyên lõi viêm gan B) HBeAg : Hepatitis B envelope antigen (kháng nguyên vỏ viêm gan B) HBsAg : Hepatitis B surface antigen (Kháng nguyên bề mặt viêm gan B) HBV : Hepatitis B virus (Virus viêm gan B) HCV : Hepatitis C virus (Virus viêm gan C) IFN : Interferon IL : Interleukin JSH : Japan Society of Hepatology (Hội gan mật Nhật Bản) MELD Model for end-stage liver disease (Thang điểm cho bệnh gan giai đoạn cuối) MHC : Major-histocompatibility-complex (Phức hợp hịa hợp mơ chủ yếu) NA : Nucleoside analogue (Chất tương tự nucleoside) NK : Natural killer (Tế bào giết tự nhiên) PET/CT : Positron Emision Tomography/Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron) PR : Partial Response (Đáp ứng phần) PIVKA-II : Vitamin K Absence or Antagonist-II SACA : Siêu âm cản âm TCLS : Triệu chứng lâm sàng TNM : Tumour, Lymp Node, Metastasiss (Hệ thống phân chia giai đoạn TNM) TACE : Transcatheter arterial chemoembolization (Nút mạch hóa chất khối u gan) UTBMTBG : Ung thư biểu mô tế bào gan MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: I CHẨN ĐỐN UNG THƯ BIỂU MƠ TẾ BÀO GAN 1.1 Các tiêu chuẩn chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan 1.1.1 Theo Hiệp Hội Gan mật Hoa Kỳ 1.1.2 Theo Hiệp hội Gan Mật Châu Âu 1.1.3 Theo Hiệp Hội Gan Mật Châu Á Thái Bình Dương 1.1.4 Theo Hiệp Hội Gan Mật Nhật Bản 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đốn nhóm u máu gan 1.2.1 Hình ảnh u máu gan siêu âm 1.2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán u máu gan cộng hưởng từ II ậ 2.1.2 Ghép gan 2.2.1 Tiêm c vào khối u qua da 2.2.2 Đốt nhiệt sóng cao tần (Radio Frequency Ablation - RFA) 10 2.2.3 Phá huỷ u gan nhiệt vi sóng (Microwave thermal ablation MWA) 15 2.3 Các phương pháp cắt nguồn máu nuôi khối u 15 2.3.1 Nút mạch hoá chất (TACE) 16 2.3.2 Nút mạch sử dụng hạt vi cầu chuyển tải hóa chất 18 2.3.3 Phương pháp điều trị ung thư gan hạt vi cầu phóng xạ Yttrium - 90 19 2.4 Các phương pháp điều trị toàn thân UTBMTBG 19 2.4.1 Hóa trị 19 2.4.2 Điều trị đích 19 2.4.3 Chăm sóc giảm nhẹ điều trị bệnh kèm theo 19 III 20 20 3.2 C 22 3.2.1 Alpha – fetoprotein (AFP) 23 3.2.2 AFP – L3 24 3.2.3 DCP hay PIVKA-II 25 3.3.4 Sự phối hợp số AFP, AFPL3, PIVKA2 mơ hình GALAD 26 IV GIÁ TRỊ CỦA AFP-L3, PIV - 29 4.1 Hiệu phương pháp điều trị UTBMTBG phối hợp RFA TACE 29 4.2 Giá trị AFP-L3, PIVKA-II mơ hình BALAD theo dõi điều trị UTBMTBG phương pháp RFA TACE 33 V NGHIÊN CỨU AFP, AFPL3, PIVKA2 TRONG UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT Ở VIỆT NAM…………………….….……………….37 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.1 Đối tượng nghiên cứu 40 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 40 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 41 2.2 Thời gian địa điểm nghiên cứu 42 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 42 2.3.2 Cỡ mẫu 42 2.3.3 Phương pháp chọn mẫu 43 173 Yamao, T., et al., Clinical Significance of Preoperative Hepatocellular Carcinoma With High Lens culinaris Agglutinin-reactive Fraction of Alpha-Fetoprotein, But Low Alpha-Fetoprotein Anticancer research, 2019 39(2): p 883-889 174 Kagebayashi, C., et al., Automated immunoassay system for AFP–L3% using on-chip electrokinetic reaction and separation by affinity electrophoresis Analytical biochemistry, 2009 388(2): p 306-311 175 Bruix, J and M Sherman, Management of hepatocellular carcinoma Hepatology, 2005 42(5): p 1208-1236 176 Ertle, J.M., et al., A combination of α-fetoprotein and des-γ-carboxy prothrombin is superior in detection of hepatocellular carcinoma Digestion, 2013 87(2): p 121-131 177 Del Priore, G., P Zandieh, and M.-J Lee, Treatment of continuous data as categoric variables in obstetrics and gynecology Obstetrics & Gynecology, 1997 89(3): p 351-354 178 Piscaglia, F and L Bolondi, The intermediate hepatocellular carcinoma stage: should treatment be expanded? Digestive and Liver Disease, 2010 42: p S258-S263 179 Zhang, W., et al Effect of tumor size on cancer-specific survival in small hepatocellular carcinoma in Mayo Clinic Proceedings 2015 Elsevier 180 Raoul, J.-L., et al., Updated use of TACE for hepatocellular carcinoma treatment: How and when to use it based on clinical evidence Cancer treatment reviews, 2019 72: p 28-36 181 Shim, J.H., et al., Association between increment of serum VEGF level and prognosis after transcatheter arterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma patients Cancer science, 2008 99(10): p 2037-2044 182 Toyoda, H., et al., Staging hepatocellular carcinoma by a novel scoring system (BALAD score) based on serum markers Gastroenterology and Hepatology, 2006 4(12): p 1528-1536 Clinical DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ Đặng Trung Thành, Trần Ngọc Ánh (2019), " Giá trị AFP, AFP-L3, PIVKA2, Albumin, Bilirubin tiên lượng thời gian sống thêm bệnh nhân ung thư gan nguyên phát điều trị kết hợp đốt sóng cao tần nút mạch khối u.", Tạp chí Y học thực hành (1118) – số 11/2019 Đặng Trung Thành, Trần Ngọc Ánh (2019), " Khảo sát thời gian sống thêm bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan điều trị nút mạch hóa chất, đốt sóng cao tần theo mơ hình GALAD BALAD 2", Tạp chí Y học Việt Nam tập 484 số tháng 11 năm 2019 Đặng Trung Thành, Trần Ngọc Ánh (2019), "Nghiên cứu giá trị AFP, AFP – L3 chấn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan", Tạp chí Y học Việt Nam tập 484 số tháng 11 năm 2019 BỆNH ÁN THEO DÕI BỆNH NHÂN UNG THƯ GAN A HÀNH CHÍNH: Họ tên bệnh nhân: Mã bệnh nhân: Giới tính: Nam Nữ Tuổi: Địa liên hệ: Số điện thoại liên lạc: Ngày vào viện: ./ / Ngày viện: ./ / Bác sĩ điều trị: B TIỀN SỬ VÀ BỆNH SỬ B1 Tiền sử thân Viêm gan: Có Không -> Chuyển 1.1 Loại viêm gan: Viêm gan B Viêm gan C Viêm gan rượu Viêm gan tự miễn Khác Uống rượu: Có Khơng -> Chuyển 2.1 Bao nhiêu năm: Hút thuốc: Có Khơng -> Chuyển 3.1 Bao nhiêu năm: B2 Tiền sử gia đình Có người ung thư gan: Có Khơng -> Chuyển 4.1 Ghi rõ ai: B3 Bệnh sử Phát ung thư gan Có Khơng trước đây: 5.1 Từ nào: -> Chuyển tháng / năm Phương pháp chẩn đốn: 6.1 Chẩn đốn hình ảnh: Có Không -> Chuyển 6.2 Phương pháp nào: CHT CT-scanner Cả hai 6.3 Xét nghiệm ΑFP (ng/ml): 6.4 Xét nghiệm AFP-L3: 6.5 Xét nghiệm PIVKA II: 6.6 Giải phẫu bệnh: Tế bào học Mô bệnh học Cả hai Kích thước khối u: 7.2 Số lượng khối u lần .mm khám gần nhất: 7.3 Vị trí khối u: U gan phải U gan trái Lan tỏa thùy 8.1 Phương pháp điều trị Có Khơng trước đây: 8.2 Nút mạch hóa chất -> Chuyển Có Khơng (TACE): -> Chuyển Số lần TACE: Thời điểm TACE: Mục đích TACE: Điều trị bổ trợ trước Điều trị triệt Bổ trợ Kết TACE tốt nhất: CR PR SD PD 8.3 Đốt sóng cao tần Có (RFA): Số lần RFA: Thời điểm RFA: Mục đích RFA: Điều trị bổ trợ trước Điều trị triệt Bổ trợ Kết RFA tốt nhất: CR Không -> Chuyển PR SD PD 8.4 Tiêm cồn: Có Không -> Chuyển Số lần tiêm: Thời điểm tiêm: Mục đích tiêm: Điều trị bổ trợ trước Điều trị triệt Bổ trợ Kết tiêm cồn tốt nhất: CR PR SD PD 8.5 Phẫu thuật: Có Khơng -> Chuyển Số lần phẫu thuật: Thời phẫu thuật: Mục đích phẫu thuật: Điều trị bổ trợ trước Điều trị triệt Bổ trợ Kết phẫu thuật tốt nhất: CR PR SD PD Lý vào viện đợt (nhiều lựa chọn) 9.1 Mệt mỏi: Có Khơng 9.2 Vàng da: Có Khơng 9.3 Sút cân: Có Khơng 9.4 Sốt: Có Khơng 9.5 Đau bụng: Có Khơng 9.6 Cố trướng: Có Khơng 9.7 Khám lại theo hẹn: Có Khơng C LÂM SÀNG Điểm tồn trạng EOCG: PS=0 PS=1 PS=2 Cơ 2.1 Mệt mỏi: Có Khơng 2.2 Vàng da: Có Khơng 2.3 Sút cân: Có Khơng 2.4 Sốt: Có Khơng 2.5 Đau bụng: Có Khơng Thực thể: Có Khơng 3.1 Gan to: Có Khơng 3.2 Lách to: Có Khơng 3.3 Cổ trướng: Có Khơng 3.4 Phù: Có Khơng 3.5 Tuần hồn bàng hệ: Có Khơng 3.6 Sao mạch: Có Khơng 3.7 Nơn máu: Có Khơng 3.8 Đại tiện phân đen: Có Khơng 3.9 Hạch ngoại biên: Có Khơng 3.10 Hội chứng não gan: Có Khơng 3.11 Hội chứng hồng đảm: Có Khơng D CẬN LÂM SÀNG Huyết học: Hồng cầu: (T/l) Hb: (g/l) Bạch cầu: (G/l) Tiểu cầu: (G/l) PT: (%) INR: Sinh hóa: AST: ALT: GGT: (UI/l) Billirubin TP: Billirubin TT: (µmol/l) Protid: Albumin: (g/l) Marker K αFP: (ng/ml) CEA: CA 19-9: αFP – L3: PIVKA II: Phương pháp chẩn đốn hình Có Khơng ảnh: 4.1 CHT: Có Khơng 4.2 CT-scanner Có Khơng 4.3 MS CT Có Khơng Kích thước khối u: .mm Số lượng khối u lần khám gần nhất: Vị trí khối u: U gan phải U gan trái Lan tỏa thùy Phân loại mResist 8.1 Đáp ứng hồn tồn: Có Khơng 8.2 Đáp ứng phần: Có Khơng 8.3 Bệnh tiến triển: Có Khơng 8.4 Bệnh ổn định: Có Khơng 8.5 Giai đoạn xơ gan: Không xơ gan Child A Child B Child C Chức gan tính theo ALBI: 10 Phân loại khối u theo BCLC: 11 CLVT ngực: 11.1 Di căn: 12 CLVT bụng – tiểu khung: 12.1 Di căn: Có Khơng Có Khơng Có Khơng Có Khơng E BIỆN PHÁP ĐIỀU TRỊ TIẾP THEO Phương pháp điều trị tiếp theo: 1.1 Nút mạch hóa chất (TACE): Có 2 -> Chuyển 2 -> Chuyển Khơng Có Không Số lần TACE: Thời điểm TACE: Mục đích TACE: Điều trị bổ trợ trước Điều trị triệt Bổ trợ Kết TACE tốt nhất: CR PR SD PD 1.2 Đốt sóng cao tần (RFA): Có 2 -> Chuyển 2 -> Chuyển Khơng Số lần RFA: Thời điểm RFA: Mục đích RFA: Điều trị bổ trợ trước Điều trị triệt Bổ trợ Kết RFA tốt nhất: CR PR SD PD 1.3 Tiêm cồn: Có Khơng Số lần tiêm: Thời điểm tiêm: Mục đích tiêm: Điều trị bổ trợ trước Điều trị triệt Bổ trợ Kết tiêm cồn tốt nhất: CR PR SD PD 1.4 Phẫu thuật: Có Khơng Số lần phẫu thuật: Thời phẫu thuật: Mục đích phẫu thuật: Điều trị bổ trợ trước Điều trị triệt Bổ trợ Kết phẫu thuật tốt nhất: CR PR SD PD Điều trị Sorafenib: Có -> Chuyển Khơng Chăm sóc giảm nhẹ: Có Khơng Thuốc kháng virus: Có Không 4.1 Tên thuốc (ghi rõ): F PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ RF: 1.1 Đầu dò: Có Khơng Đầu dị đơn cực Đầu dị đa cực Có làm lạnh đầu dị 1.2 Thời gian đốt: TACE: phút Có Khơng 2.1 Hóa chất sử dụng: 2.2 Liều lượng: ml 2.3 Có dùng DC Bead: Có Khơng Có Khơng Tiêm cồn: 3.1 Liều lượng: ml G KHÁM LẠI Thời gian khám lại: 1 tháng tháng Phân loại mResist 2.1 Đáp ứng hoàn toàn: Có Khơng 2.2 Đáp ứng phần: Có Khơng 2.3 Bệnh tiến triển: Có Khơng 2.4 Bệnh ổn định: Có Khơng Huyết học: Hồng cầu: (T/l) Hb: (g/l) Bạch cầu: (G/l) Tiểu cầu: (G/l) PT: (%) INR: Sinh hóa: AST: ALT: GGT: (UI/l) Billirubin TP: Billirubin TT: (µmol/l) Protid: Albumin: (g/l) Marker K αFP: (ng/ml) CEA: CA 19-9: αFP – L3: PIVKA II: Hà Nội, ngày tháng Kí tên năm ...BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CẬN LÂM SÀNG TRONG TIÊN LƯỢNG VÀ THEO DÕI HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ GAN NÚT MẠCH HÓA CHẤT KẾT HỢP ĐỐT SÓNG CAO TẦN Chuyên... VỀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ GIÁ TRỊ AFP- L3, PIVKA-II, BALAD, GALAD TRONG THEO DÕI ĐIỀU TRỊ U GAN BẰNG PHƯƠNG PHÁP NÚT MẠCH HÓA CHẤT KẾT HỢP VỚI ĐỐT SÓNG CAO TẦN 88 3.3.1 Đặc điểm kết điều. .. pháp kết hợp: Đốt sóng cao tần (RFA) kết hợp với nút mạch hóa chất khối u gan (TACE) [6], [7], [8], [9] Một số nghiên cứu TACE làm tăng hiệu điều trị RFA, đặc biệt UTBMTBG điều phù hợp điều kiện