HƯỚNG DẪN CỦA ASEAN VỀ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC ĐẶT VẤN ĐỀ 1.1 Độ ổn định nhân tố quan trọng có ảnh hưởng đến chất lượng, an toàn hiệu thành phẩm thuốc Thuốc ổn định dẫn tới thay đổi đặc tính vật lý (như độ cứng, tốc độ hồ tan, tách pha ) hố học (sự tạo thành chất phân huỷ có hoạt tính mạnh) Sự ổn định mặt vi sinh thành phẩm thuốc vơ khuẩn dẫn tới rủi ro 1.2 Về nguyên tắc, thử nghiệm độ ổn định nên thực điều kiện khắc nghiệt điều kiện khắc nghiệt để đảm bảo sai số thừa ưu tiên cho hiệu điều trị thuốc bệnh nhân để tăng xác suất phát chất hay công thức bào chế có vấn đề độ ổn định 1.3 Mục tiêu nghiên cứu độ ổn định xác định tuổi thọ, khoảng thời gian bảo quản điều kiện xác định mà khoảng thời gian thành phẩm thuốc đạt tiêu chuẩn chất lượng thiết lập 1.4 Nghiên cứu độ ổn định bao gồm chuỗi thử nghiệm để đảm bảo độ ổn định thành phẩm thuốc, khả trì tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm thuốc đóng gói bao bì phù hợp cho thành phẩm bảo quản điều kiện thiết lập khoảng thời gian xác định 1.5 Điều kiện chung cho thử nghiệm độ ổn định dài hạn khu vực ASEAN điều kiện Vùng IVB (nhiệt độ 30oC, độ ẩm tương đối 75%) MỤC TIÊU Hướng dẫn đưa gợi ý tổng quát cho nghiên cứu độ ổn định thành phẩm thuốc, có linh hoạt hồn cảnh thực tế khác nhau, có xem xét đến tính khoa học đặc thù đặc tính thành phẩm đánh giá Hướng dẫn sử dụng để ước lượng tuổi thọ dựa số liệu độ ổn định thu từ nghiên cứu PHẠM VI Hướng dẫn đưa thơng tin phải có hồ sơ đăng ký lưu hành thành phẩm thuốc nước ASEAN, bao gồm mẫu quy trình nghiên cứu độ ổn định, mẫu báo cáo, thiết kế rút gọn việc ngoại suy số liệu, ví dụ loại, độ dày, hệ số thấm vật liệu bao gói nêu phụ lục Hướng dẫn áp dụng cho thành phẩm thuốc chứa dược chất (New Chemical entity - NCE), thuốc generics thuốc có thay đổi trình lưu hành (thay đổi lớn MaV thay đổi nhỏ MiV) mà không áp dụng cho vắc xin, sinh phẩm thành phẩm thuốc chứa vitamin muối khoáng THIẾT KẾ 4.1 Tổng quát Việc thiết kế nghiên cứu độ ổn định cho thành phẩm thuốc cần dựa kiến thức chất tính chất dược chất dạng bào chế 4.2 Thử nghiệm độ ổn định ánh sáng Thử nghiệm độ ổn định ánh sáng cần thực tối thiểu với lô thành phẩm thuốc thích hợp Những điều kiện chuẩn thử nghiệm độ ổn định ánh sáng mô tả ICH Q1B 4.3 Lựa chọn lô thử Vào thời điểm nộp hồ sơ đăng ký, phải cung cấp liệu thử độ ổn định lơ thuốc có cơng thức bào chế dạng bào chế hệ thống bao bì đóng gói dự kiến lưu hành thị trường - Đối với NCE, phải cung cấp liệu độ ổn định ba lô - Đối với thuốc Generics thay đổi, áp dụng lựa chọn sau: • Đối với dạng bào chế qui ước (ví dụ: dạng thuốc rắn giải phóng ngay, dung dịch) dược chất chất bền vững, chấp nhận số liệu độ ổn định thu từ nghiên cứu thực tối thiểu hai lơ quy mơ thử nghiệm (pilot) • Đối với dạng bào chế đặc biệt (ví dụ dạng thuốc giải phóng kéo dài) dược chất khơng bền vững, liệu độ ổn định phải thu thập ba lô Hai số ba lơ phải quy mơ thử nghiệm, lơ thứ ba quy mơ nhỏ hơn, có giải trình - Quy trình sản xuất áp dụng cho lơ phải quy trình áp dụng cho lô sản xuất quy mô công nghiệp phải cho sản phẩm có chất lượng đạt tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm dự định lưu hành - Nếu có thể, lơ thành phẩm thuốc nên sản xuất từ lô nguyên liệu dược chất khác - Các nghiên cứu độ ổn định phải thực hàm lượng loại cỡ đóng gói thành phẩm thuốc, trừ áp dụng thiết kế phân cực (ô trống) ma trận Có thể cung cấp liệu hỗ trợ khác 4.4 Tiêu chuẩn chất lượng (Chỉ tiêu thử nghiệm) i.Tiêu chuẩn chất lượng danh sách tiêu chất lượng, với quy trình phân tích kèm theo mức chất lượng bao gồm mức chất lượng khác tiêu chuẩn chất lượng xuất xưởng tiêu chuẩn chất lượng lưu hành ii.Mức chất lượng lưu hành nên xây dựng dựa việc xem xét tất thông tin độ ổn định có sẵn Sự khác mức chất lượng xuất xưởng lưu hành điều chỉnh cách hợp lý dựa đánh giá độ ổn định biến đổi quan sát trình bảo quản Bất kỳ khác mức chất lượng xuất xưởng lưu hành hàm lượng chất kháng vi sinh vật phải chứng minh mối tương quan thẩm định hàm lượng hoá học hiệu bảo quản công thức bào chế cuối (trừ nồng độ chất kháng vi sinh vật) dự định thương mại hoá thu từ trình phát triển sản phẩm Hiệu chất kháng vi sinh vật (bên cạnh hàm lượng chất kháng vi sinh vật) nên đánh giá lô thành phẩm thuốc thời điểm hết hạn dùng đề xuất nhằm mục đích thẩm tra, khơng phụ thuộc vào việc có khác mức chất lượng xuất xưởng lưu hành hàm lượng chất kháng vi sinh vật hay không 4.5 Các tiêu chất lượng cần đánh giá i Nghiên cứu độ ổn định phải bao gồm việc đánh giá đặc tính thành phẩm thuốc dễ biến đổi q trình bảo quản ảnh hưởng đến chất lượng, độ an toàn và/hoặc hiệu Các phép thử, phù hợp, phải bao gồm đặc tính vật lý, hoá học, sinh học, vi sinh học, hàm lượng chất bảo quản (ví dụ chất chống oxy hố, chất kháng vi sinh vật) phép thử chức (ví dụ với hệ cung cấp thuốc) Quy trình phân tích phải thẩm định đầy đủ biểu thị độ ổn định theo hướng dẫn ASEAN thẩm định phương pháp phân tích Việc có phải lặp lại phép thử hay không lặp lại mức độ phụ thuộc vào kết từ nghiên cứu thẩm định ii.Nhìn chung, tất dạng bào chế, cần phải đánh giá: tính chất, hàm lượng sản phẩm phân huỷ Với thuốc Generic, mức chất lượng sản phẩm phân huỷ tối thiểu phải đáp ứng yêu cầu dược điển Danh sách tiêu chất lượng cần đánh giá cho dạng bào chế xem gợi ý loại phép thử nên thực nghiên cứu độ ổn định Danh mục phép thử dạng bào chế không đầy đủ nghĩa phép thử liệt kê phải đưa vào quy trình theo dõi độ ổn định thành phẩm thuốc cụ thể (ví dụ: phép thử mùi nên tiến hành cần thiết phải xem xét đến tính an tồn cho người phân tích) Viên nén Viên nén cần đánh giá hình thức viên, mùi, màu sắc, định lượng, sản phẩm phân huỷ, độ hoà tan (hoặc độ rã, có bàn luận), hàm lượng nước độ cứng/độ bở Viên nang Nang gelatin cứng cần đánh giá hình thức (kể rạn nứt), màu sắc, mùi thành phần chứa nang, định lượng, sản phẩm phân huỷ, độ hoà tan, hàm lượng nước giới hạn vi sinh vật Phép thử nang mềm gelatin cần bao gồm đánh giá hình thức nang, màu sắc, mùi thành phần chứa nang, định lượng, sản phẩm phân huỷ, độ hoà tan, giới hạn vi sinh vật, pH, độ rị rỉ, hình thành màng Thêm vào đó, cần kiểm tra kết tủa hay vẩn đục thuốc đóng nang Nhũ tương Nhũ tương cần đánh giá hình thức (kể tách pha), màu sắc, mùi, định lượng, sản phẩm phân huỷ, pH, độ nhớt, giới hạn vi sinh vật, hàm lượng chất bảo quản, kích thước trung bình phân bố giọt nhũ tương Dung dịch hỗn dịch uống Dung dịch hỗn dịch uống cần đánh giá hình thức (kể hình thành kết tủa, độ dung dịch), màu sắc, mùi, định lượng, sản phẩm phân huỷ, pH, độ nhớt, giới hạn vi sinh vật hàm lượng chất bảo quản Thêm vào đó, hỗn dịch, cần đánh giá khả tái phân tán, tính chất lưu biến, kích thước trung bình phân bố tiểu phân Sau bảo quản, mẫu hỗn dịch cần chuẩn bị cho việc định lượng theo dẫn ghi nhãn (chẳng hạn lắc kỹ trước tiến hành định lượng) Bột pha thành dịch lỏng uống Bột pha thành dịch lỏng uống cần đánh giá hình thức, màu sắc, mùi, định lượng, sản phẩm phân huỷ, độ ẩm, thời gian pha thành dịch lỏng Các sản phẩm pha thành dịch lỏng (dung dịch hỗn dịch) cần đánh giá tiêu chất lượng nêu mục Dung dịch hỗn dịch uống sau pha lại ghi nhãn thời gian sử dụng tối đa ấn định Thuốc hít có van định liều thuốc phun mù qua mũi Thuốc hít có van định liều thuốc phun mù qua mũi cần đánh giá hình thức (bao gồm chất chứa bên trong, bình/ống chứa thuốc, van thành phần nó), màu sắc, vị, định lượng, sản phẩm phân huỷ, định lượng đồng dung mơi (nếu có dùng), độ đồng hàm lượng phân liều, số lần ấn van bình thuốc theo ghi nhãn đạt độ đồng hàm lượng phân liều, phân bố kích thước tiểu phân khí lực học, đánh giá kính hiển vi, hàm lượng nước, tốc độ rị rỉ, giới hạn vi sinh vật, phân phối thuốc van (khối lượng thuốc phun ra), chất chiết/chất từ thành phần làm chất dẻo cao su Các mẫu thành phẩm thử nghiệm cần đặt theo hướng thẳng đứng hướng lật ngược/nằm ngang Đối với thuốc phun mù dạng hỗn dịch, hình thức phận van chất chứa bình cần đánh giá kính hiển vi tiểu phân lớn thay đổi hình thái bề mặt tiểu phân dược chất, mức độ kết tụ, hình thành tinh thể, tiểu phân lạ Những tiểu phân gây tắc van làm cho phân liều không lặp lại Sự ăn mịn mặt bình chứa thối hố vịng đệm ảnh hưởng khơng tốt đến thành phẩm thuốc Thuốc xịt mũi: Dung dịch hỗn dịch Dung dịch hay hỗn dịch thuốc xịt mũi có gắn bơm định liều cần đánh giá hình thức, màu sắc, độ dung dịch, định lượng, sản phẩm phân huỷ, hàm lượng chất bảo quản chất chống oxy hoá, giới hạn vi sinh vật, pH, tiểu phân lạ, độ đồng hàm lượng dược chất lần xịt, số lần xịt đạt đồng lượng xịt đơn vị đóng gói, phân bố kích thước giọt và/hoặc tiểu phân, giảm khối lượng, phân phối bơm, soi kính hiển vi (đối với hỗn dịch), kích thước tiểu phân lạ, chất chiết /chất thơi từ thành phần bao bì, nắp, bơm chất dẻo cao su Các thành phẩm thuốc dùng chỗ, tai thuốc nhãn khoa Nhóm bao gồm thuốc mỡ, kem, lotion, bột nhão, gel, dung dịch thuốc phun mù không phân liều dùng da Các thành phẩm thuốc dùng chỗ cần đánh giá hình thức, độ trong, màu sắc, độ đồng nhất, mùi, pH, khả phân tán lại (đối với lotion), độ đặc, độ nhớt, phân bố kích thước tiểu phân (đối với hỗn dịch, có thể), định lượng, sản phẩm phân huỷ, nồng độ chất bảo quản chất chống oxy hoá (nếu có), giới hạn vi sinh vật/độ vơ khuẩn giảm khối lượng (khi thích hợp) Việc đánh giá thành phẩm thuốc nhãn khoa thuốc dùng tai (như kem, thuốc mỡ, dung dịch hỗn dịch) cần tiến hành thêm tiêu sau: độ vô khuẩn, tiểu phân lạ chất từ đồ bao gói Việc đánh giá thuốc phun mù khơng phân liều dùng chỗ cần bao gồm tiêu: hình thức, định lượng, sản phẩm phân huỷ, áp suất, giảm khối lượng, khối lượng thực phun ra, tốc độ phun, giới hạn vi sinh vật, kiểu xịt, hàm lượng nước, phân bố kích thước tiểu phân (đối với hỗn dịch) Thuốc đặt Thuốc đặt cần đánh giá hình thức, màu sắc, định lượng, sản phẩm phân huỷ, kích thước tiểu phân, khoảng nhiệt độ biến dạng, độ hoà tan (ở 37 oC) giới hạn vi sinh vật 10.Thuốc tiêm thể tích nhỏ (Small Volume Parenterals, SVPs) Thuốc tiêm thể tích nhỏ bao gồm loạt thành phẩm tiêm thuốc tiêm, bột thuốc để pha tiêm, hỗn dịch tiêm nhũ tương tiêm Mẫu thuốc cần lưu trữ vị trí khác thẳng, lộn ngược, nằm ngang Thành phẩm thuốc tiêm cần đánh giá hình thức, độ trong, màu sắc, định lượng, hàm lượng chất bảo quản (nếu có), sản phẩm phân huỷ, tiểu phân lạ, pH, độ vô khuẩn chất gây sốt/nội độc tố Thành phẩm bột pha tiêm cần đánh giá hình thức, màu sắc, thời gian pha lại, hàm lượng nước Độ ổn định thành phẩm thuốc sau pha theo hướng dẫn nhãn cần đánh giá Những tiêu chất lượng đặc trưng cần kiểm tra vào thời điểm thích hợp thời hạn sử dụng tối đa ấn định thành phẩm pha lại, bảo quản điều kiện ghi nhãn, nên bao gồm: hình thức, độ trong, mùi, màu sắc, pH, định lượng (hoạt lực), chất bảo quản (nếu có), sản phẩm phân huỷ/khối kết tủa, độ vô khuẩn, chất gây sốt/nội độc tố tiểu phân lạ Ngoài tiêu chất lượng nêu mục thuốc tiêm thuốc bột để pha tiêm, nghiên cứu độ ổn định hỗn dịch thuốc tiêm thuốc để pha hỗn dịch tiêm cần theo dõi thêm: phân bố kích thước tiểu phân, khả phân tán lại tính chất lưu biến Khi nghiên cứu độ ổn định thành phẩm nhũ tương thuốc tiêm, tiêu chất lượng nêu thuốc tiêm, cần tiến hành theo dõi thêm: tách pha, độ nhớt, kích thước giọt trung bình phân bố pha phân tán 11 Thuốc tiêm thể tích lớn (Large Volume Parenterals, LVPs) Thuốc tiêm thể tích lớn cần đánh giá hình thức, màu sắc, định lượng, hàm lượng chất bảo quản (nếu có), sản phẩm phân huỷ, kích thước tiểu phân, pH, độ vô khuẩn, chất gây sốt/nội độc tố, độ thể tích 12 Hợp dịch thuốc Đối với thành phẩm thuốc chất pha loãng định dùng để thêm vào thành phẩm thuốc khác xảy tương kỵ Trong trường hợp vậy, thành phẩm thuốc ghi nhãn dùng cách thêm vào thành phẩm thuốc khác (như thuốc tiêm, dung dịch xơng hít) cần phải đánh giá độ ổn định mức độ tương hợp hợp dịch với thành phẩm thuốc khác với chất pha loãng để theo chiều thẳng đứng chiều lật ngược/nằm ngang, cảnh báo Quy trình thử độ ổn định với thử nghiệm thích hợp cần tiến hành vào thời điểm 0, đến 24 phù hợp với khoảng thời gian sử dụng dự kiến nhiệt độ bảo quản/sử dụng nêu Các phép thử cần thực hình thức, màu sắc, độ trong, định lượng, sản phẩm phân huỷ, pH, kích thước tiểu phân, tương tác với bao bì/nắp đậy/dụng cụ độ vơ khuẩn Cũng đưa số liệu hỗ trợ thích hợp thay cho việc đánh giá phân huỷ ánh sáng 13 Miếng dán dùng qua da Đối với sản phẩm dán trực tiếp vào da với mục đích khuếch tán liên tục dược chất vào da qua lớp biểu bì, tiêu chất lượng cần đánh giá gồm hình thức, định lượng, sản phẩm phân huỷ, tốc độ giải phóng in vitro, độ rị rỉ, giới hạn vi sinh vật/độ vơ khuẩn, lực tháo dính, tốc độ giải phóng thuốc 14 Các sản phẩm đơng khơ Các tiêu chất lượng cần đánh giá gồm hình thức thành phẩm đông khô sản phẩm thuốc pha lại, định lượng, sản phẩm phân huỷ, pH, hàm lượng nước tốc độ tạo thành dung dịch iii.Chất lượng mặt vi sinh dạng bào chế vô khuẩn đa liều dạng bào chế không vơ khuẩn nên kiểm sốt Các thử nghiệm nên thực thời điểm bắt đầu kết thúc tuổi thọ Các thử nghiệm thường tiến hành phần kế hoạch phát triển sản phẩm, ví dụ, nghiên cứu độ ổn định lô Chúng không thiết phải lặp lại nghiên cứu độ ổn định sau trừ có thay đổi ảnh hưởng đến trạng thái vi sinh Không thiết thử nghiệm liệt kê phải thực thời điểm Điều áp dụng cụ thể cho phép thử độ vô khuẩn: hầu hết sản phẩm vơ khuẩn thực phép thử thời điểm đầu cuối chu kỳ nghiên cứu độ ổn định Phép thử chất gây sốt nội độc tố vi khuẩn cần thực thời điểm xuất xưởng Các dạng bào chế vơ khuẩn có chứa ngun liệu khơ (bột hay sản phẩm đơng khơ) dung dịch đóng ống thủy tinh hàn kín khơng cần thêm phép thử vi sinh thời điểm khởi đầu Mức độ nhiễm vi sinh vật dạng thuốc lỏng đóng bao bì thủy tinh có nắp chất dẻo hay bao bì chất dẻo nên đánh giá thời điểm đầu cuối chu kỳ nghiên cứu độ ổn định; liệu nghiên cứu dài hạn cung cấp cho quan có thẩm quyền việc đăng ký thuốc khơng bao phủ đến hết hạn dùng sản phẩm mức độ nhiễm vi sinh vật thời điểm cuối phải cung cấp (WHO 2009, Annex 2, p 124) iv Hướng sản phẩm bảo quản (đúng chiều hay ngược chiều) phải xem xét đề cương có thay đổi hệ thống bao bì đóng gói 4.6 Tần số thử nghiệm Khi nghiên cứu dài hạn, tần số thử nghiệm phải đủ để thiết lập tính ổn định thành phẩm thuốc Tần số thử nghiệm điều kiện bảo quản dài hạn thông thường tháng lần năm tháng lần năm thứ 2, năm lần cho năm sau hết tuổi thọ đề xuất Ở điều kiện cấp tốc, tối thiểu thời điểm, kể thời điểm đầu thời điểm kết thúc (chẳng hạn: 0, 3, tháng) thời gian thử nghiệm tháng Trong trường hợp (dựa kinh nghiệm phát triển sản phẩm) kết nghiên cứu cấp tốc cho thấy có biến đổi đáng kể tiêu theo dõi, cần thực thêm thử nghiệm cách thêm số mẫu thời điểm kết thúc cách thêm thời điểm thứ tư vào thiết kế nghiên cứu Các thiết kế rút gọn, thiết kế ma trận phân cực, tần số thử nghiệm giảm khơng nhiết phải kết hợp tất yếu tố thử nghiệm, áp dụng, phù hợp; xem Phụ lục 5.3 Điều kiện bảo quản Các thành phẩm Tần số thử nghiệm Điều kiện dài hạn (Real time) NCE, Generics thay đổi (MaV MiV) Cấp (Accelerated) NCE, Generics, thay đổi (MaV MiV) tốc 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 tháng, hàng năm hết hạn dùng đề xuất 0, 3, tháng Ghi chú: NCE: New chemical entity (thuốc hóa dược mới); MaV: Major Variation (thay đổi lớn); MiV: Minor Variation (thay đổi nhỏ) 4.7 Điều kiện bảo quản 4.7.1 Trường hợp chung i Nói chung, thành phẩm thuốc phải đánh giá điều kiện bảo quản (với dao động thích hợp) cho phép đánh giá tính ổn định với nhiệt có thể, độ nhạy cảm với ẩm khả dung môi thành phẩm Các điều kiện bảo quản thời gian nghiên cứu chọn phải phù hợp việc bảo quản, chuyên chở sử dụng sau (ví dụ sau pha lại sau pha loãng hướng dẫn ghi nhãn) ii Nghiên cứu độ ổn định thực điều kiện bảo quản sau: Loại bao bì/nghiên cứu Điều kiện bảo quản Dài hạn (cho thành phẩm chứa bao bì sơ cấp bán thấm nước) Nhiệt độ 30oC ± 2oC, Dài hạn (cho thành phẩm chứa bao bì khơng thấm nước) Nhiệt độ 30oC ± 2oC Nghiên cứu cấp tốc Độ ẩm tương đối 75% ± 5% Không cần rõ độ ẩm tương đối Nhiệt độ 40oC ± 2oC Độ ẩm tương đối 75% ± 5% Nghiên cứu khắc nghiệt* Nhiệt độ 40oC ± 2oC Độ ẩm tương đối 75% ± 5% Hoặc điều kiện khắc nghiệt * Nghiên cứu khắc nghiệt cần thiết để thẩm định phương pháp phân tích, xây dựng cơng thức bào chế, xác định kiểm sốt chất phân huỷ có nghiên cứu độ ổn định iii Nghiên cứu điều kiện dài hạn phải tiếp tục theo dõi với tần số thử nghiệm thích hợp khoảng thời gian tối thiểu với hạn dùng iv Có thể sử dụng số liệu thu từ điều kiện bảo quản cấp tốc để đánh giá ảnh hưởng việc tiếp xúc thuốc thời gian ngắn với điều kiện vượt điều kiện bảo quản ghi nhãn (chẳng hạn điều kiện xảy chuyên chở thuốc) v Nếu số liệu hồ sơ đăng ký thuốc thu từ nghiên cứu điều kiện khắc nghiệt điều kiện yêu cầu (ví dụ nhiệt độ 30 oC/độ ẩm tương đối 65%) cần phải bổ sung thêm số liệu thích hợp để tiến hành đánh giá khoa học phù hợp Các yếu tố cần cân nhắc bao gồm: Có quan sát thấy khơng ổn định khơng; Có cung cấp liệu điều kiện cấp tốc khơng; Có cần thiết dùng bao bì có khả bảo vệ tốt khơng Có thể thêm hướng dẫn nhãn "Bảo quản 30 oC tránh ẩm" thích hợp vi Các số liệu thu thập thêm thời gian xem xét cấp đăng ký phải trình lên quan có thẩm quyền yêu cầu vii Các điều kiện bảo quản khác phép có lý đáng, ví dụ trường hợp đây: Các thành phẩm thuốc nhạy cảm với nhiệt phải bảo quản điều kiện nhiệt độ thấp nhiệt độ nhiệt độ bảo quản dài hạn chọn lựa * Đối với thành phẩm thuốc có thành phần dược chất bền cơng thức khơng thích hợp cho việc nghiên cứu thực nghiệm bảo quản nhiệt độ nâng cao (ví dụ thuốc đặt) cần nghiên cứu độ ổn định điều kiện dài hạn thời gian dài Cần xem xét đặc biệt thành phẩm có biến đổi vật lý chí hố học điều kiện nhiệt độ bảo quản thấp hơn, ví dụ hỗn dịch nhũ tương lắng cặn tách kem, dầu thành phẩm bán rắn có độ nhớt tăng cao * Khi áp dụng điều kiện nhiệt độ thấp hơn, thử nghiệm cấp tốc tháng phải tiến hành nhiệt độ cao nhiệt độ bảo quản thực chọn tối thiểu 15 oC (và điều kiện độ ẩm tương đối phù hợp với nhiệt độ đó) Ví dụ, Một thành phẩm bảo quản dài hạn tủ lạnh, thử nghiệm cấp tốc phải thực nhiệt độ 25 oC ± 2oC, độ ẩm tương đối 60% ± 5% Các điều kiện thực thử nghiệm lựa chọn phải phản ánh nhãn tuổi thọ (ngày hết hạn) 4.7.2 Đối với thành phẩm thuốc đựng bao bì khơng thấm nước i Các loại bao bì thường xem không thấm nước gồm ống thủy tinh, vỉ nhơm/nhơm, polyethylen có tỷ trọng lớn (High Density Polyethylene, HDPE) chai thủy tinh có nắp kim loại hay HDPE ii Mức độ nhạy cảm với ẩm hay khả dung môi vấn đề lớn với thành phẩm đựng bao bì khơng thấm đóng vai trị hàng rào ngăn cản thấm ẩm hay dung môi Vì nghiên cứu độ ổn định cho thành phẩm đựng bao bì khơng thấm thực điều kiện độ ẩm (trong phịng hay có kiểm sốt) (WHO 2009, p 100) 4.7.3 Đối với thành phẩm thuốc đựng bao bì bán thấm (dung môi nước) i Đối với sản phẩm có dung mơi nước đựng bao bì bán thấm, nên đánh giá khả nước bên cạnh tiêu vật lý, hóa học, sinh học vi sinh nghiên cứu độ ổn định Đánh giá thực điều kiện độ ẩm tương đối thấp, bàn luận Phải chứng minh sản phẩm có dung mơi nước đựng bao bì bán thấm chịu mơi trường có độ ẩm tương đối thấp Loại nghiên cứu Thời gian nghiên cứu tối thiểu phải thực hồ sơ Điều kiện bảo quản Dài hạn 30°C ± 2°C/35% RH ± 5% RH 12 tháng Cấp tốc 40°C ± 2°C/không 25% RH tháng ii Các sản phẩm đáp ứng điều kiện nghiên cứu dài hạn cấp tốc bảng bao bì bán thấm chứa sản phẩm coi chứng minh đạt yêu cầu iii Việc 5% lượng nước so với lượng ban đầu xem có ý nghĩa sản phẩm đựng bào bì bán thấm sau bảo quản khoảng thời gian tương đương tháng điều kiện nhiệt độ 40°C/độ ẩm tương đối không 25% Tuy nhiên, với bao bì tích nhỏ (khơng ml) hay sản phẩm đơn liều, việc 5% lượng nước sau bảo quản khoảng thời gian tương đương tháng điều kiện nhiệt độ 40 °C/độ ẩm tương đối không 25% bỏ qua, phù hợp iv Một cách tiếp cận thay cho nghiên cứu độ ẩm tương đối thấp đề xuất bảng (cả nghiên cứu dài hạn cấp tốc) thực nghiên cứu độ ổn định điều kiện độ ẩm tương đối cao suy lượng nước điều kiện độ ẩm tương đối thấp tính tốn Điều thực cách xác định thực nghiệm hệ số thấm cho hệ thống bao bì hoặc, ví dụ dưới, sử dụng tỷ lệ tính tốn tốc độ nước hai điều kiện độ ẩm nhiệt độ Hệ số thấm hệ thống bao bì xác định thực nghiệm tình xấu (chẳng hạn, nồng độ loãng dãy nồng độ) thành phẩm xin đăng ký • Ví dụ cách tiếp cận xác định lượng nước đi: Với sản phẩm đựng hệ thống bao bì, với kích cỡ lượng xác định, cách tiếp cận phù hợp để tính tốn tốc độ nước độ tương đối ẩm thấp nhân tốc độ nước đo độ ẩm tương đối thay nhiệt độ cho tỷ lệ tốc độ nước biểu diễn bảng Tính tuyến tính tốc độ nước độ ẩm tương đối thay thời gian bảo quản cần chứng minh Ví dụ, nhiệt độ cho trước, chẳng hạn 40 oC, tốc độ tính tốn lượng nước trình bảo quản độ ẩm tương đối không 25% tốc độ nước đo độ ẩm tương đối 75% nhân với tỷ lệ tốc độ nước tương ứng Điều độ ẩm thấp kiện 30°C/35% RH Điều thay kiện 30°C/75% RH Tỷ lệ tốc độ nước Tính tốn 2,6 (100-35)/(10075) 40°C/≤ 25% RH 40°C/75% RH 3,0 (100-25)/(10075) Tỷ lệ tốc độ nước xác điều kiện có độ ẩm tương đối khác với bảng sử dụng (WHO 2009 p.100-102) v Các cách tiếp cận tương đương khác phát triển báo cáo cho sản phẩm có dung mơi khác nước 4.7.4 Các thành phẩm thuốc dự kiến bảo quản tủ lạnh Nghiên cứu Dài hạn Điều kiện bảo quản Nhiệt độ 5oC ± 3oC Khoảng thời gian tối thiểu liệu nộp hồ sơ đăng ký 12 tháng Số lô thử Tối thiểu lô Nhiệt độ 25oC ± 2oC Cấp tốc Tối thiểu lô tháng Độ ẩm tương đối 60% ± 5% Nếu thành phẩm thuốc đóng gói bao bì bán thấm, phải cung cấp thông tin phù hợp để đánh giá mức độ nước Các số liệu theo dõi bảo quản lạnh cần đánh giá theo mục đánh giá hướng dẫn này, trừ trường hợp ghi rõ 4.7.5 Các thành phẩm thuốc dự kiến bảo quản đông lạnh Nghiên Điều kiện bảo quản cứu -20oC ± 5oC Dài hạn Khoảng thời gian tối thiểu liệu nộp hồ sơ đăng ký 12 tháng Đối với thành phẩm thuốc dự kiến bảo quản đông lạnh, nên dựa liệu điều kiện thực bảo quản dài hạn để xác định tuổi thọ Do khơng có số liệu điều kiện bảo quản cấp tốc thành phẩm thuốc dự định bảo quản đông lạnh, thử nghiệm lô nhiệt độ nâng cao (ví dụ 5oC ± 3oC 25oC ± 2oC) khoảng thời gian thích hợp cần thực để rõ ảnh hưởng việc chuyên chở ngắn hạn điều kiện vượt điều kiện bảo quản ghi nhãn 4.7.6 Các thành phẩm thuốc dự kiến bảo quản -20oC Các thành phẩm thuốc dự kiến bảo quản -20 oC cần xem xét theo trường hợp cụ thể 4.7.7 Thuốc hóa dược (NCE) Nghi ên cứu Độ ẩm tương đối 75% ± Độ ẩm tương đối 75% ± tháng 5% 4.7.8 Nghi ên cứu Dài hạn Tối thiểu Thuốc Generics Điều kiện bảo quản Nhiệt 30oC ± 2oC độ Độ ẩm tương đối 75% ± 5% Nhiệt 40 C ± 2oC Khoảng thời gian tối thiểu liệu nộp hồ sơ đăng ký Tối thiểu lô dạng bào chế qui ước dược chất bền vững 12 tháng Tối thiểu lô dạng bào chế đặc biệt dược chất bền vững độ Độ ẩm tương đối 75% ± 5% Số lô thử tháng o Cấp Tối thiểu Nhiệt độ 40oC ± 2oC Cấp tốc 12 tháng 5% tốc Số lô thử Nhiệt độ 30oC ± 2oC Dài hạn Khoảng thời gian tối thiểu liệu nộp hồ sơ đăng ký Điều kiện bảo quản tháng Tối thiểu lô dạng bào chế qui ước dược chất bền vững Tối thiểu lô dạng bào chế đặc biệt dược chất bền vững 4.7.9 nhỏ (MiV) Thay đổi áp dụng thuốc có số đăng ký (thay đổi lớn (MaV) thay đổi Khi thuốc cấp số đăng ký, cần tiến hành thêm nghiên cứu độ ổn định có thay đổi ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc (xem Phụ lục II- Các thay đổi lớn, thay đổi nhỏ, thay đổi khác áp dụng thuốc cấp số đăng ký lưu hành) Thay đổi lớn (MaV) Nghiê n cứu Dài hạn Điều kiện bảo quản Nhiệt 30oC ± 2oC độ Độ ẩm tương đối 75% ± 5% Nhiệt 40 C ± 2oC Khoảng thời gian tối thiểu liệu nộp hồ sơ đăng ký tháng độ o Cấp tốc Độ ẩm tương đối 75% ± 5% tháng Số lô thử Tối thiểu lô dạng bào chế qui ước dược chất bền vững Tối thiểu lô dạng bào chế đặc biệt dược chất bền vững Tối thiểu lô dạng bào chế qui ước dược chất bền vững Tối thiểu lô dạng bào chế đặc biệt dược chất bền vững Thay đổi nhỏ (MiV) Nghiê n cứu Điều kiện bảo quản Nhiệt 30 C ± 2oC độ o Dài hạn Cấp tốc Độ ẩm tương đối 75% ± 5% Nhiệt 40oC ± 2oC độ Độ ẩm tương đối 75% ± 5% Khoảng thời gian tối thiểu liệu nộp hồ sơ đăng ký Số lô thử tháng* Tối thiểu lô dạng bào chế qui ước dược chất bền vững tháng Tối thiểu lô dạng bào chế đặc biệt dược chất bền vững tháng* Tối thiểu lô dạng bào chế qui ước dược chất bền vững tháng Tối thiểu lô dạng bào chế đặc biệt dược chất bền vững * Ví dụ: thay tá dược tá dược tương đương, thay đổi thành phần (về lượng hay loại) vật liệu bao bì sơ cấp, thay đổi cỡ lơ thành phẩm, thay đổi nhỏ quy trình sản xuất thành phẩm, thay đổi tá dược màu mùi thành phẩm, thay đổi khối lượng màng bao viên nén thay đổi khối lượng vỏ nang thay đổi nhỏ khác đề cập Phụ lục II- Các thay đổi lớn, thay đổi nhỏ, thay đổi khác áp dụng thuốc cấp số đăng ký lưu hành (WHO Expert Committee on Specifications forPharmaceutical Preparations, Annex 6: Guidance on Variations to a Prequalified Product Dossier, WHO Technical Report Series No 943, 2007) 4.8 Độ ổn định sử dụng thuốc i Mục đích việc nghiên cứu độ ổn định sử dụng thuốc nhằm cung cấp thông tin cho việc ghi nhãn, điều kiện bảo quản thời gian sử dụng thành phẩm đa liều sau mở, pha lại pha lỗng dung dịch, ví dụ thuốc tiêm kháng sinh cung cấp dạng bột để pha lại ii Nghiên cứu nên thiết kế cho mô giống cách sử dụng thành phẩm thuốc thực tế, ý đến thể tích đóng bao bì pha lỗng pha lại trước sử dụng Tại thời điểm tương đương với thời điểm sử dụng thuốc thực tế, lượng thuốc thích hợp nên lấy khỏi thành phẩm phương pháp thường sử dụng mô tả tờ hướng dẫn sử dụng thuốc iii Đặc tính vật lý, hóa học vi sinh thành phẩm thuốc nhạy cảm với thay đổi trình bảo quản nên kiểm soát hết hạn dùng sử dụng thuốc Nếu có thể, phép thử nên thực thời điểm cuối hạn dùng sử dụng thuốc (khi lượng thuốc cuối cịn đồ bao gói) Các tiêu đặc biệt, ví dụ chất bảo quản (cả hàm lượng hiệu lực) dạng thuốc lỏng bán rắn, cần nghiên cứu iv Nghiên cứu nên thực hiên tối thiểu lô, với cỡ lô tối thiểu pilot Ít lơ nên lựa chọn thời điểm cuối hạn dùng Nếu kết chưa có sẵn, lô nên thử thời điểm cuối trước nộp liệu nghiên cứu độ ổn định v Nghiên cứu nên thực thành phẩm pha loãng pha lại lô suốt thời hạn sử dụng đề xuất phần nghiên cứu độ ổn định thời điểm đầu thời điểm cuối hạn dùng thời điểm cuối trước nộp liệu nghiên cứu độ ổn định (khi liệu nghiên cứu dài hạn chưa có sẵn) vi Nói chung, nghiên cứu khơng cần lặp lại lô cam kết (WHO 2009, p 105 4.9 Hệ thống bao bì đóng gói – 106) i Thử nghiệm độ ổn định phải tiến hành dạng bào chế đóng gói bao bì dự kiến lưu hành thị trường (bao gồm bao bì thứ cấp nhãn bao bì) Bất kỳ nghiên cứu tiến hành sản phẩm khơng đóng bao bì trực tiếp vật liệu bao bì khác xem phần thử nghiệm khắc nghiệt dạng bào chế thông tin hỗ trợ ii Các thông số yêu cầu để phân loại vật liệu bao bì bán thấm hay khơng thấm phụ thuộc vào tính chất vật liệu làm bao bì độ dày, hệ số thấm thông số liên quan khác Sự thích hợp vật liệu làm bao bì cho sản phẩm đặc biệt xác định tính chất sản phẩm Một ví dụ loại, độ dày hệ số thấm vật liệu làm bao bì trình bày Phụ lục 5.4 iii Khi sử dụng bao bì thấm ẩm để đóng gói, cần phải cân nhắc độ ổn định chất đựng bên điều kiện độ ẩm cao iv Độ ẩm có ảnh hưởng khơng mong muốn đến độ ổn định hố học (ví dụ số kháng sinh bị thuỷ phân) độ ổn định vật lý (ví dụ tốc độ hồ tan thay đổi) v Cần ý đến khả thấm khác loại vật liệu bao bì khác nhau, từ cần phải cụ thể hố thông số độ dày vật liệu hệ số thấm Nên có bàn luận thích hợp mục P2 Phát triển dược phẩm P7 Hệ thống bao bì Hồ sơ ACTD vi Ảnh hưởng độ ẩm cao lên dạng bào chế rắn đóng gói bao bì có khả thấm ẩm phải chứng minh số liệu 4.10 Đánh giá Cần có phương pháp hệ thống việc trình bày đánh giá thông tin độ ổn định, thông tin cần có kết từ thử nghiệm vật lý, hoá học vi sinh, bao gồm tiêu đặc thù dạng bào chế (ví dụ tốc độ hoà tan dạng thuốc rắn dùng đường uống) Mục đích nghiên cứu độ ổn định dựa thử nghiệm tối thiểu với lô thành phẩm thuốc (xem mục 4.7 Điều kiện bảo quản) để xác lập tuổi thọ ghi hướng dẫn bảo quản nhãn áp dụng cho tất lô thành phẩm thuốc sau sản xuất đóng gói điều kiện tương tự lô thử Mức độ sai khác lơ có ảnh hưởng đến mức độ tin cậy lô sản phẩm tương lai đạt tiêu chuẩn chất lượng suốt hạn dùng sản phẩm Các nghiên cứu đơn yếu tố so với đa yếu tố nghiên cứu thiết kế đầy đủ so với thiết kế rút gọn có khái niệm việc đánh giá số liệu độ ổn định Đánh giá số liệu từ nghiên cứu độ ổn định sử dụng số liệu hỗ trợ cần để xác định tiêu chất lượng trọng yếu ảnh hưởng tới chất lượng hiệu thành phẩm thuốc Mỗi tiêu cần đánh giá Chỉ tiêu thử Phương pháp Giới hạn Độ cứng USP ≥ 70 N Độ bở USP ≤ 2% USP ≤ 0,005% USP Tổng cộng ≤ 102 khuẩn lạc thử Sản phẩn phân hủy • p-aminophenol Độ nhiễm khuẩn E coli: khơng có Hàm lượng (Sắc ký lỏng) USP 95,0 - 105,0% Chú ý: Như đề cập mục 2.1.2, 3.1 3.2, cần thêm thử nghiệm thời gian rã độ hoà tan Chuẩn đối chiếu Đã dùng paracetamol chuẩn theo USP hàm lượng 99,5% 10 Kết Các kết thử trình bày bảng kèm theo 10.1 Độ ổn định vật lý Nghiên cứu độ ổn định vật lý viên nén paracetamol 500 mg chứng tỏ viên nén không bị biến đổi sau 60 tháng bảo quản nhiệt độ 30 oC/độ ẩm tương đối 75% sau tháng điều kiện cấp tốc nhiệt độ 40oC/độ ẩm tương đối 75% Hình thức viên khơng có biến đổi đáng kể 10.2 Độ ổn định hố học Độ ổn định điều kiện dài hạn Bảo quản sau 60 tháng nhiệt độ 30 oC/độ ẩm tương đối 75% khơng có ảnh hưởng đáng kể lên tính ổn định hố học thành phẩm thuốc Riêng tiêu “tạp chất hữu cơ” có biến đổi nhỏ Nồng độ p-aminophenol 0,005% Hàm lượng paracetamol không thay đổi đáng kể sau bảo quản điều kiện dài hạn 60 tháng so với hàm lượng ban đầu lô Độ ổn định điều kiện cấp tốc Bảo quản điều kiện cấp tốc tháng không ảnh hưởng đến độ ổn định hoá học Hàm lượng paracetamol không thay đổi đáng kể so với giá trị ban đầu lô 11 Bàn luận/kết luận Bảo quản điều kiện thử nghiệm dài hạn không làm thay đổi kết định lượng paracetamol Không nhận thấy có biến đổi đáng kể độ ổn định vật lý hố học Vì liệu thử nghiệm dài hạn cấp tốc cho thấy thay đổi nhỏ không thay đổi theo thời gian dao động thấp nên việc phân tích thống kê xem không cần thiết Tuổi thọ: Căn vào số liệu kết nghiên cứu xác định tuổi thọ thành phẩm năm Hướng dẫn bảo quản: Thành phẩm ghi nhãn "Bảo quản 30 oC" Tóm tắt kết nghiên cứu độ ổn định Bảng Thành phẩm: Hàm lượng: Đóng gói: Paracetamol 500 mg/viên nén Vỉ bấm PVC Bảo quản Thời gian (tháng) Hình thức Điều kiện Chỉ tiêu Ban đầu 12 18 24 36 48 60 Chú ý: Nhiệt độ 30oC ± 2oC Độ ẩm tương đối 70% ± 5% Nhiệt độ 40oC ± 2oC Độ ẩm tương đối 70% ± 5% Viên nén màu trắng, hình trụ dẹt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Lô số: 001 Độ cứng (N) Độ bở (%) Hàm lượng: paracetamol 500 mg ≥ 70 N ≤2% 95,0 - 105,0% Sản phẩm phân hủy p-aminophenol (%) ≤ 0,005% 80 80 85 90 85 97 94 87 98 93 96 80 1 0,5 0,5 1 0,5 1 0,5 0,5 0,5 98,8 101,4 98,3 99,6 98,9 99,0 98,9 99,1 99,5 99,3 100,05 99,6 0,001 0,002 0,004 0,001 0,003 0,003 0,004 0,002 0,001 0,001 0,004 0,004 - Cần thêm liệu thời gian rã độ hồ tan cho lơ - Với lơ 002 003, kết nghiên cứu báo cáo theo mẫu lô 001 Giới hạn vi sinh vật Tổng số ≤ 102 CFU E coli: khơng có Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 5.3 Thiết kế rút gọn (phân cực ma trận) Một thiết kế nghiên cứu đầy đủ thiết kế mà mẫu thử có kết hợp tất yếu tố thử nghiệm tất thời điểm Một thiết kế rút gọn thiết kế mà mẫu thử khơng có kết hợp tất yếu tố tất thời điểm thử nghiệm Một thiết kế rút gọn thay thích hợp cho thiết kế đầy đủ có nhiều yếu tố cần xem xét Bất kỳ thiết kế rút gọn cần có đủ khả để ước lượng tuổi thọ Trước xem xét thiết kế rút gọn, giả thiết cần đánh giá lý giải Cần xem xét nguy phải thiết lập tuổi thọ ngắn tuổi thọ xác định từ thiết kế đầy đủ lượng liệu thu bị giảm Trong thực nghiên cứu theo thiết kế rút gọn, việc chuyển đổi nghiệm đầy đủ thành thiết kế rút gọn xem xét đưa lý giải nguyên tắc thiết kế đầy đủ thiết kế rút gọn tuân theo Tuy nhiên, việc điều chỉnh phải thực phân tích thống kê, để giải thích cho việc tăng cỡ mẫu thử thay đổi Khi thay đổi thiết kế, thử nghiệm đầy đủ thử nghiệm rút gọn phải cần tiến hành tất thời điểm lại nghiên cứu độ ổn định Khả áp dụng thiết kế rút gọn Thiết kế rút gọn áp dụng để nghiên cứu độ ổn định hầu hết loại thành phẩm thuốc, việc lý giải thêm phải đưa vài hệ cung cấp thuốc phức tạp mà có nhiều tương tác thuốc - dụng cụ cung cấp thuốc Thiết kế phân cực Thiết kế phân cực thiết kế lịch trình độ ổn định mẫu cực yếu tố thiết kế (ví dụ hàm lượng, cỡ bao bì và/hoặc lượng đóng) thử nghiệm tất thời điểm thiết kế đầy đủ Thiết kế giả thiết độ ổn định hàm lượng trung gian đại diện độ ổn định cực thử Ví dụ thiết kế: Bảng ví dụ thiết kế phân cực Thí dụ dựa thành phẩm có loại hàm lượng cỡ bao bì (P1, P2 P3) Trong ví dụ này, cỡ bao bì polyethylen tỷ trọng cao có dung tích 15 ml (P1) 500 ml (P3) đại diện cho cực Các lô kết hợp chọn cần thử nghiệm thời điểm giống thiết kế đầy đủ Bảng 1: Thí dụ thiết kế phân cực Hàm lượng 50 mg 75 mg 100 mg Lô 3 15 ml T T T T T T Kích cỡ bao bì 100 ml 500 ml T T T T T T Chú thích: T mẫu thử Thiết kế phân cực giả thiết độ ổn định với hàm lượng kích cỡ trung gian biểu diễn thơng qua độ ổn định cực thiết kế Nếu phân tích thống kê độ ổn định với hàm lượng kích cỡ cực thiết kế khác độ ổn định với hàm lượng kích cỡ trung gian khơng xem ổn định cực ổn định Ví dụ, P1 thiết kế phân cực ổn định P3 tuổi thọ với P2 khơng vượt P1 Sự nội suy P1 P3 không xem xét (ICH Q1E Feb 03, p.13) Thiết kế ma trận Là thiết kế cho chương trình nghiên cứu độ ổn định có nhóm mẫu chọn tổng số mẫu có kết hợp tất yếu tố thử nghiệm thời điểm xác định Ở thời điểm kế tiếp, nhóm mẫu khác có kết hợp tất yếu tố thử nghiệm Thiết kế giả định thời điểm thử nghiệm, độ ổn định nhóm mẫu thử nghiệm đại diện cho độ ổn định toàn mẫu Các yếu tố khác mẫu thành phẩm thuốc phải xác định, ví dụ khác lơ sản xuất, hàm lượng, cỡ đóng gói hệ thống bao bì đóng gói, số trường hợp, khác hệ thống bao bì đóng gói Khi hệ bao bì thứ cấp có tác động đến độ ổn định thành phẩm thuốc thiết kế ma trận thực chéo hệ bao bì Mỗi điều kiện bảo quản phải xử lý riêng thiết kế ma trận riêng Thiết kế ma trận không thực chéo thuộc tính thử Tuy nhiên, thiết kế ma trận thay khác cho thuộc tính thử khác áp dụng chứng minh Các ví dụ thiết kế: Các ví dụ thiết kế ma trận dựa thời điểm sản phẩm có hai hàm lượng (S1 S2) trình bày bảng Thuật ngữ “rút gọn nửa” “rút gọn phần ba” nói đến chiến lược rút gọn áp dụng với thiết kế nghiên cứu đầy đủ Ví dụ, rút gọn nửa loại thời điểm từ thiết kế nghiên cứu đầy đủ rút gọn 1/3 bớt thời điểm Trong ví dụ trình bày bảng 2, rút gọn nửa 1/3 bao gồm thử nghiệm đủ vài thời điểm thời điểm bắt đầu, thời điểm 12 tháng thời điểm kết thúc Chính rút gọn 1/2 (24/48) 1/3 (16/48) thực tế rút gọn tương ứng 15/48 10/48 Bảng 2: Các ví dụ thiết kế ma trận dựa thời điểm cho sản phẩm có hai hàm lượng “Rút gọn nửa” Thời điểm (tháng) 12 18 24 36 Lô T T T T T T S1 Lô T T T T T T Lô T T T T T Hàm lượng Lô T T T T T S2 Lô T T T T T T Lô T T T T T T mẫu thử “Rút gọn phần ba” Thời điểm (tháng) 12 18 24 36 Lô T T T T T T S1 Lô T T T T T T Lô T T T T T T T Hàm lượng Lô T T T T T T T S2 Lô T T T T T T Lô T T T T T T T mẫu thử Chi tiết mô tả ICH Q1D 5.4 Ví dụ kiểu, độ dày hệ số thấm vật liệu làm bao bì trình bày bảng khả thấm nước loại vật liệu bao bì khác trình bày hình Bảng Ví dụ kiểu, độ dày hệ số thấm vật liệu làm bao bì Tiêu chuẩn khả thấm Độ dày Khả TT Vật liệu Độ dày thường dùng Ở 23oC/ 85% Ở 38oC/ chịu nhiệt (µm) RH 90% RH (g/m2.ngày) (g/m2.ngày) PVC 250 µm 200-250 µm 1,6-1,8 3,0-3,2 Tốt (Polivinyl clorid) Duplex (PVC+PVDC) PVC (Polivinyl clorid) PVDC (Polivinyliden clorid) Triplex (PVC + PE + PVDC) PVC (Polivinyl clorid) PE (Polyethylen) PVDC (Polivinyliden clorid) Starflex (PVC+TE +PVDC) PVC (Polivinyl clorid) TE (Thermolast) PVDC (Polivinyliden clorid) PVC +ACLAR PVC (Polivinyl clorid) ACLAR (Polyfluor carbonat) TT Vật liệu PVC/PE/ACLAR PVC (Polivinyl clorid) PE (Polyethylen) ACLAR (Polyfluor carbonat) Aluminum Cold Forming Nhôm PVC cứng OPA Màng nhôm luyện cứng (màng che phủ Vỉ nhôm cho màng PVC - Nhôm - PVC Vỉ nhôm cho màng PVC-PVDC - Nhôm - PVDC 270 µm 200 - 250 µm µm cho bề rộng 10g/m2 (40-60-80 g/m2) 200 -250 µm 25 µm µm cho bề rộng 10 g/m2 (40-60-90 g/m2) Tốt/ Xuất sắc 40 g/m2 60 g/m2 80 g/m2 300 µm 0,15 0,1 0,05 40 g/m2 60 g/m2 90 g/m2 0,12 0,06 0,02 0,6 0,4 0,3 Tốt/ Xuất sắc (tuỳ theo độ dày) 0,55 0,35 0,2 Tối đa 300 µm 200 -250 µm Trải rộng TE (bao phủ) g/m2 µm cho bề rộng 10 g/m2 (60-90-120 g/m2) 200 -250 µm 15 -23-51 µm Độ dày 60 g/m2 90 g/m2 120 g/m2 270 µm 15 g/m2 23 g/m2 51 g/m2 Độ dày thường dùng (µm) Tốt/ Xuất sắc (tuỳ theo độ dày) 0,06 0,03 0,01 0,35 0,2 0,15 Xuất sắc 0,39 0,22 0,11 Tiêu chuẩn khả thấm Ở 23oC/ 85% Ở 38oC/ RH 90% RH (g/m2.ngày) (g/m2.ngày) 280 µm 200 -250 µm 25 µm 15 -51 µm -