ĐIỀU TRỊ ĐÍCH, ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH ỨNG DỤNG SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG UNG THƢ GS TS Mai Trọng Khoa Trung tâm Y học hạt nhân Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai Tình hình ung thƣ giới (tỷ lệ mắc tỷ lệ tử vong) Theo Globocan 2018: năm TG có 18 triệu ngƣời mắc ung thƣ 9,5 triệu ngƣời tử vong Tình hình ung thƣ Việt Nam (tỷ lệ mắc tỷ lệ tử vong) Việt Nam (2018) năm có 165.000 ca mắc 115.000 ca tử vong MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƢ  PP chỗ: - Phẫu thuật (mở, nội soi…), bảo tồn, tạo hình…  Xạ trị: Xạ trị 3D, IMRT, SBRT, VMAT, …; mô xạ trị PET/CT, cấy hạt phóng xạ, SIRT…  Hóa trị, Nội tiết: thuốc hóa chất hệ  Điều trị đích: kháng thể đơn dịng, kháng thể đơn dịng gắn phóng xạ, thuốc phân tử nhỏ, miễn dịch phóng xạ  Điều trị miễn dịch sinh học: Kháng PD1, Kháng PDL1, kháng CTLA-4 ĐIỀU TRỊ ĐÍCH (Targeted therapy) ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH (Immunotherapy) Điều trị đích: Tác động trực tiếp vào đích tế bào khối u Điều trị miễn dịch: điều trị gián tiếp, thông qua hệ thống miễn dịch thể ngƣời bệnh (tế bào T…) để tiêu diệt tế bào khối u  Tác động vào đích tế bào: bề mặt tế bào u đƣờng tín hiệu tế bào  Tăng cƣờng khả phát hiện, nhận diện tế bào u để tiêu diệt  Thay đổi yếu tố vi môi trƣờng giúp tăng khả tiêu diệt tế bào u  Sử dụng tế bào đƣợc biến đổi để tiêu diệt tế bào u  Hậu quả: làm giảm tăng sinh phát triển tế bào u, gây ly giải tế bào u gây chết tế bào theo chƣơng trình… ĐIỀU TRỊ ĐÍCH Targeted therapy (Kháng thể đơn dòng, Phân tử nhỏ) Điều trị theo cá thể (personalized medicine) Nhóm bệnh nhân Thuốc có độc tính nhƣng KHƠNG có hiệu Thuốc có độc tính nhƣng có hiệu Thuốc KHƠNG có độc tính KHƠNG có hiệu Cùng chẩn đốn, đơn thuốc Thuốc KHƠNG có độc tính có hiệu ĐIỀU TRỊ ĐÍCH (Targeted Therapy)  Tác động vào phân tử đặc hiệu (các đích phân tử - molecular targets) cần thiết cho trình sinh ung thƣ phát triển khối u  Tác động vào thụ thể nằm màng tế bào tế bào  nhóm chính: Kháng thể đơn dịng (monoclonal antibodies) phân tử nhỏ (small molecules) Liệu pháp trúng đích điều trị ung thƣ: nhóm Ligand (~VEGF) “-mab” Ức chế ngồi màng: kháng thể đơn dịng (sinh học) Thụ thể P Tyrosine P kinase Sao chép gene P P P P P P Ức chế màng: TKI – thuốc phân tử nhỏ (hóa học) “-nib” ĐIỀU TRỊ ĐÍCH (tiếp) Nhóm thuốc Kháng thể đơn dòng:  Do dòng (clone) tế bào B sản xuất kháng lại định kháng nguyên (epitope)  Cơ chế tác động: Các thuốc dạng kháng thể đơn dòng kháng thụ thể đặc hiệu tế bào ung thư, ví dụ: kháng lại thụ thể đặc hiệu tế bào bệnh lymphoma đa số gây chết tế bào theo chế sau: Ca lâm sàng: Phối hợp Hóa chất - Miễn dịch - BN nam, 63 tuổi - 10/2018, ho máu, đau ngực phải - ST xuyên thành dƣới HD CT - GPB: Ung thƣ biểu mô tuyến - EGFR (-), ALK (-) - PD-L1 (+): 40% TS: Lao phổi 10 năm Chụp PET/CT: U thùy dƣới phổi phải KT 3,2x2,7 cm, max SUV=9,8 di hạch rốn phổi phải, di phổi bên Chẩn đoán: Ung thƣ phổi phải di hạch rốn phổi, di phổi bên EGFR (-), ALK (-), PD-L1 (+) 40% Điều trị: Pembrolizumab 200mg (Q3W) + Pemetrexed 500mg/m2 (Q3W)+ Carboplatin 5mg/ml (Q3W) Truyền ngày chu kỳ Đánh giá lâm sàng sau CK & chụp CT scan đánh giá sau CK Chụp PET sau chu kỳ Lâm sàng: khỏe mạnh, hết ho máu, không đau ngực Đi lại vận động bình thƣờng, chơi golf Chụp PET/CT: U thùy dƣới phổi phải tan biến, khối thùy không hấp thu FDG với max SUV=1,8 Chụp PET trƣớc sau chu kỳ với Hóa chất - Miễn dịch Trƣớc Điều trị Sau Điều trị KHÁNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÍCH, MIỄN DỊCH Do thuốc khơng tác dụng với nhiều dòng TB khối u Các dòng TB kháng thuốc đƣợc tạo cách ngẫu nhiên xuất đột biến gen kháng thuốc Số lƣợng TB kháng thuốc tăng hoạt động gen kháng thuốc tăng TB chứa gen kháng thuốc Sự biến đổi protein đích nhiều tế bào kháng thuốc (do đột biến gen gây ra) Hiện tƣợng chuyển gen kháng thuốc từ tế bào kháng thuốc sang tế bào nhạy cảm Ví dụ đột biến T790M kháng TKIs hệ 1, bệnh UTPKTBN có EGFR (+) Cần có GIẢI PHÁP ĐIỀU TRỊ MỚI ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH Liệu pháp tế bào CAR -T (Chimeric antigen receptor T-cell therapy) ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH Liệu pháp tế bào CAR -T (Chimeric antigen receptor T-cell therapy) • Tế bào miễn dịch lympho T đƣợc lấy khỏi thể bệnh nhân và đƣợc gắn lên bề mặt receptor nhân tạo đặc hiệu (gọi chimeric antigen receptors - CARs) Những receptor có tác dụng cơng protein bề mặt tế bào lymphoma • Các tế bào T sau đƣợc tách từ bệnh nhân đƣợc gắn receptor nhân tạo sau đƣợc tăng sinh truyền lại cho bệnh nhân, giúp tiêu diệt tế bào lymphoma Liệu pháp tế bào CAR -T SƠ ĐỒ MINH HOẠ LIỆU PHÁP TẾ BÀO CAR-T ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH PHÓNG XẠ (Radioimmunotherapy- RIT) Gắn đồng vị phóng xạ vào kháng thể đơn dòng Nguyên lý RIT Dựa nguyên lý phản ứng miễn dịch đặc hiệu: Sử dụng kháng thể đơn dòng đƣợc đánh dấu đồng vị phóng xạ phát tia beta anpha để gắn đặc hiệu vào kháng nguyên (TB ung thƣ)  Cung cấp liều xạ thích hợp tự tìm đến tiêu diệt khối u chọn lọc [nhờ vào dẫn đường kháng thể đơn dòng đánh dấu phóng xạ gắn đặc hiệu vào khối u (kháng nguyên)]  Làm tập trung chọn lọc lƣợng xạ vào khối u, nhƣng lại làm giảm rõ rệt liều xạ cho tổ chức xung quanh khác, đặc biệt quan nhạy với xạ nhƣ quan tạo máu Gắn đồng vị phóng xạ vào kháng thể đơn dịng KTĐD KTĐD ĐVPX KTĐD Mối liên kết phân tử ĐVPX biotin RIT bƣớc RIT bƣớc avidin RIT bƣớc ĐVPX RIT điều trị ung thư RIT phối hợp đồng thời chế tác động lên tổ chức u ác tính: Cơ chế tác động KTĐD: gây chết tế bào theo chƣơng trình, gây độc qua trung gian TB phụ thuộc KT, gây độc TB phụ thuộc bổ thể, ức chế tăng sinh mạch, chẹn thụ thể… Năng lƣợng xạ tia (alpha, beta ) có tác dụng làm: - Chết, phá hủy, ức chế, kìm hãm, cho tế bào ác tính - Xơ hóa, ức chế phát triển mạch máu khối u ác tính Nhƣ vậy, tế bào ung thƣ lúc bị tiêu diệt, ức chế cách chọn BV lọcBạch KTĐD lƣợng tia131bức Mai gắnnăng thành công RituximabI để xạ, điềucơ trị quan lành đƣợc bảo vệutối đa ác tính khơng Hodgkin lympho  Điều trị trúng đích “kép” I-131 gắn kháng thể đơn dòng Iodine-131 Rituximab Iodine-131 Tositumomab I-131 I-131 I-131 Kỹ thuật điều trị miễn dịch phóng xạ (RIT) Radioimmunotherapy: Bệnh u lympho Non Hodgkin kháng thể đơn dịng Rituzumab gắn I-131 Xạ trị ngồi (LINAC, X Knife…) Xạ trị miễn dịch (Chiếu trong) RIT điều trị NHL tế bào B dai dẳng, kháng thuốc: Đáp ứng sau lần RIT (131I - Rituximab) tumor volum(cc0 RIT 0 months Trước-RIT Sau 1st RIT tháng ... Oncogene 2006;25:3866– 84 Liu L, et al Cancer Res 2006;66:11851–8 29/6/ 2020 Semela D, et al J Hepatol 20 04; 41:8 64? ??80 Wilhelm SM, et al Cancer Res 20 04; 64: 7099–109 Điều trị đích: Các thu? ??c thƣờng dùng... (personalized medicine) Nhóm bệnh nhân Thu? ??c có độc tính nhƣng KHƠNG có hiệu Thu? ??c có độc tính nhƣng có hiệu Thu? ??c KHƠNG có độc tính KHƠNG có hiệu Cùng chẩn đốn, đơn thu? ??c Thu? ??c KHƠNG có độc tính có hiệu... Chụp PET/CT: 10/1/2 016 Phần mềm thành hốc mắt phải có tổ chức KT 0,7x0,4cm, SUV 3,0 Chụp PET/CT: 10/1/2 016 • Hạch dƣới carina 2,8x3,2 cm, SUV 9, 94, hạch rốn phổi phải 1,2 cm, SUV 4, 83 • Nhiều hạch