BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - NGUYỄN THỊ NGA Ứ Ổ Ư, CHỐNG ALZHEIMER Ủ CHỐ Ấ Ứ 4-AMINOQUINAZOLINE LUẬN ÁN TIẾ SĨ Ó HÀ NỘI – 2020 ỌC BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - NGUYỄN THỊ NGA Ứ Ổ P VÀ Ư, CHỐNG AL CHỐ Ấ Ứ Ủ 4-AMINOQUINAZOLINE Chuyên ngành: Hóa học uc Mã số: 9.44.01.14 LUẬN ÁN TIẾ SĨ Ó ỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC PGS TS V Quố Trun TS Lê Nhật Thùy Giang HÀ NỘI – 2020 LỜ Tơi xin am đoan ơn trình n hiên ứu khoa họ độc lập riêng dƣới hƣớng dẫn PGS TS V Quốc Trung TS Lê Nhật Thùy Giang Các kết số liệu nêu tron luận n trun thự hƣa cơng bố nghiên cứu khác Tồn thơng tin trích dẫn luận n đƣợc rõ nguồn gốc xuất xứ i ng c th ng n m 2020 ả uậ NCS Nguyễn Thị Nga LỜI CẢ Ơ Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn thầy ô hƣớng dẫn khoa học PGS.TS V Quố Trung (Trƣờn Đại họ Sƣ phạm Hà Nội) TS Lê Nhật Th y Gian (Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học Công Nghệ Việt Nam) iao đề tài, trực tiếp định hƣớn iúp đỡ em trình thực Luận án Em xin gửi lời tri ân sâu sắc tới GS.TS Nguyễn Văn Tuyến, n ƣời truyền đam mê n hiên ứu, n ƣời iúp đỡ em vật chất ủng hộ em tinh thần suốt q trình hồn thành Luận án Em xin chân thành cảm ơn tập thể Phịng Hóa dƣợc, TS Đặng Thị Tuyết Anh, Ths Hoàn Thị Phƣơn , Ths N uyễn Tuấn nh iúp đỡ em nhiều thực nghiệm suốt thời gian làm nghiên cứu Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Học viện Khoa học Công Nghệ, tập thể thầy cô, anh chị phòng ban Học viện Khoa học Công Nghệ tạo điều kiện iúp đỡ em suốt trình nghiên cứu sinh Em xin gửi lời cảm ơn đến tất thầy cô, anh chị bạn NCS viện Hóa học iản dạy iúp đỡ m tron suốt qu trình họ tập Học viện Em xin chân thành cảm ơn Ban Gi m hiệu Trƣờng Cao đ n Y tế Hà Nội, Phòng Tổ chức cán bộ, Khoa Khoa họ ản cán bộ, giảng viên Bộ mơn Hóa tạo điều kiện thuận lợi thời gian công việ để m họ tập n hiên ứu Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắ đến ia đình, ố m , hồn bạn è iúp đỡ em hoàn thành Luận án Xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, tháng năm 2020 Tác giả luận án Nguyễn Thị Nga on i D cp p Ụ Ữ Ế Ắ p sắc ký TLC Thin Lay r Chromato raphy: Sắ ký lớp mỏn CC Column Chromato raphy: Sắ ký ột cp p pp ổ Hi h r solution Mass Sp tros opy: Phổ khối lƣợn phân HRMS iải cao El trospray Ionization Mass Sp tros opy: Phổ khối ion ESI-MS hóa phun điện IR Infrar d Sp tros opy: Phổ hồn n oại Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectros opy: Phổ H-NMR 13 ộn hƣởn từ hạt nhân proton Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: C-NMR Phổ ộn hƣởn từ hạt nhân ar on 13 s: singlet d: doublet m: multiplet dt: doublet triplet Các dò t k tế bào u t: triplet dd: double doublet ệm ê qua EC50 Nồn độ 50% tác dụng tối đa IC50 Nồn độ ức chế 50% đối tƣợng thử KB Tế bào un thƣ iểu mô Hep-G2 Tế un thƣ an Lu-1 Tế bào un thƣ phổi Hela Tế un thƣ ổ tử cung HT-29 Tế un thƣ ruột kết PC3 Tế un thƣ tiền liệt tuyến B16 Tế un thƣ da A549 Tế un thƣ phổi A2780 Tế un thƣ uồng trứng MCF-7 Tế un thƣ vú 518A2 Tế un thƣ da 8505C Tế un thƣ tuyến giáp q: quartet ii MGC803 Tế un thƣ da Bcap-37 Tế bào ung thƣ iểu mô cổ tử cung HL-60 Tế un thƣ m u EGFR Thụ thể yếu tố tăn trƣởng biểu bì VEGFR Thụ thể yếu tố tăn trƣởng biểu mô mạch máu AD Bệnh Azheimer AChE Enzyme acetylcholinesterase AChEI Chất ức chế enzyme acetylcholinesterase TKs Tyrosine Kinase HDAC Histon deaxetylase ATM Enzym ataxia telangiectasia mutated Các kí hiệu khác ∆ Hồi lƣu rt Nhiệt độ phòn THF Tetrahydrofuran AZT Zidovudin DMF Dimethylformamide DIPEA N,N-Diisopropylethylamine DMF-DMA N,N-dimethylformamid dimethyl acetal iii D Ụ SƠ Ồ S đồ ê s đồ Trang Sơ đồ 1 Sơ đồ tổn hợp dẫn xuất 4-aminoquinazolin hóa ằn phƣơn ph p hlorine hợp hất 4(3H)- quinazolinone 11 Sơ đồ Tổn hợp dẫn xuất N-alkylanilinoquinazoline 12 Sơ đồ Tổn hợp dẫn xuất quinazolin đa từ 6,8- dibromo-2,4- dichloroquinazoline 13 Sơ đồ 1.4 Tổng hợp dẫn xuất 6-fluoroph nyl…………………………………12 Sơ đồ Tổn hợp dẫn xuất quinazoline ứ Sơ đồ Phản ứn đón vòn Sơ đồ C iữa hế ChE 14 dẫn xuất formamidin amin .14 phƣơn ph p tổn hợp rlotinib .15 Sơ đồ Tổn hợp quinazolin ằn phản ứn son son 15 Sơ đồ Tổn hợp tổn hợp 2-arylquinazoline không dùng dung môi 16 Sơ đồ 10 Tổn hợp quinazolin từ N-alkyl- ’-arylamidine 17 Sơ đồ 11 Tổn hơp quinazolin từ muối diaryliodonium nitril 17 Sơ đồ 1.12 Tổn hợp hợp hất lai hóa iữa art misinin –quinazoline 18 Sơ đồ 1.13 Tổng hợp hợp chất quinazoline-triazole 19 Sơ đồ 1.14 Tổng hợp hợp chất quinazoline chứa nhóm 1,2,4-triazol ức chế ATM .20 Sơ đồ 15 Tổn hợp hợp hất ứ Sơ đồ 16 Quy trình tổn hợp hế kép EGFR/HD C HER2/HD C 21 hất ứ Sơ đồ 17 Ý tƣởn thiết kế tổn hợp hế EGFR/NS ID .22 hợp hất ứ hế kép 23 Sơ đồ Chiến lƣợ tổn hợp đề tài 62 Sơ đồ 3.3 Tổng hợp azid ……………………………………………………… 58 Sơ đồ Tổn hợp hợp hất trun ian 2-nitro-5-(prop-2-yn-1-yloxy)benzonitrile 127 66 Sơ đồ Tổn hợp hợp hất 130a-d 67 Sơ đồ Đề xuất hế đón vịn quinazolin kiểu 6-exo-tri vị trí Csp2 73 Sơ đồ Đề xuất hế đón vịn quinazolin kiểu 6-exo-di vị trí Csp 74 Sơ đồ Tổn hợp hợp hất dim r quinazolin 145 75 Sơ đồ Đề xuất hế hình thành hợp hất 145 .82 Sơ đồ 10 Tổn hợp hợp hất lai 148-151 .84 iv Sơ đồ 11 Tổn hợp hợp hất 151a-d 87 Sơ đồ 12 Tổn hợp hợp hất lai 152a-d 90 Sơ đồ 13 Cơ hế phản ứn li k 97 Sơ đồ 3.14 Tổn hợp hợp hất lotini –triazole–AZT 153 .99 Sơ đồ 15 Tổn hợp hợp hất quinazolin –triazole–AZT 154a-c .102 Sơ đồ 16 Tổn hợp hợp hất quinazolin –triazole–AZT 155 a-c 104 Sơ đồ 17 Tổn hợp hợp hất quinazolin –triazole–AZT 155d 104 Sơ đồ 18 Tổn hợp hợp hất quinazolin –triazole–AZT 156 107 v D Bảng Bản C Ụ BẢ Tên bảng pi ộn hƣởn đặ trƣn Trang dẫn xuất quinazolin 130a-d 69 Bản Một số tín hiệu đặ trƣn phổ 13C-NMR hợp hất 130a-d 72 Bản 3 Phân tí h phổ HMBC HSQC hợp hất 152d .93 Bản C pi ộn hƣởn đặ trƣn phổ 1H-NMR 154a-c 102 Bản C pi ộn hƣởn đặ trƣn phổ 13C-NMR 154a-c .102 Bản Hoạt tính ây độ tế hợp hất quinazoline hợp hất lai 111 Bản Hoạt tính ứ hế ChE hợp hất quinazoline hợp hất lai 111 Bảng 3.8 Dự đo n tính hất dƣợ động học hợp chất lai 148a, 149a,b, 150a,b…………………………………………………………………… ……111 viii DANH MỤC HÌNH Hình Tên hình Trang Hình 1 Một số thuố điều trị un thƣ hứa khun Quinazolin .1 Hình 1.2 Cấu trú khun nu l o as khun Quinazolin Hình 1.3 Thành phần tham gia trình phosphoryl hóa Hình 1.4 Khung 4-anilinoquinazolin vị trí nhóm Hình Một số phƣơn ph p tổn hợp dẫn xuất Quinazolin .11 Hình 3.1 Cấu trú hóa họ nhiệt độ nón hảy hợp hất 30a-d .67 Hình Phổ 1H-NMR hợp hất 130a 68 Hình 3 Phổ 13C-NMR hợp hất 130a .70 Hình Phổ HRMS hợp hất 130a 70 Hình Phổ iãn 1H NMR hợp hất 130d .70 Hình Phổ 13C-NMR hợp hất 130d .71 Hình Phổ 1H NMR hợp hất 140 75 Hình Phổ IR hợp hất 141 76 Hình Phổ IR hợp hất 142 77 Hình 10 Phổ IR hợp hất 143 78 Hình 11 Phổ 1H-NMR hợp hất 144 78 Hình 12 Phổ 1H-NMR hợp hất 145 79 Hình 3.13 Phổ 13C-NMR hợp chất 145 80 Hình 14 Phổ HRMS-ESI hợp hất 145 80 Hình 15 Phổ iãn 1H-NMR hợp hất 148a 83 Hình 16 Phổ 13C-NMR hợp hất 148a 84 Hình 17 Cấu trú hóa họ nhiệt độ nón hảy hợp hất 148-150 .85 Hình 18 Cấu trú hóa họ nhiệt độ nón hảy hợp hất 151a-d 87 Hình 19 Phổ 1H-NMR hợp hất 151c .88 Hình 20 Phổ iãn 13C-NMR hợp hất 151c 89 Hình 21 Cấu trú hóa họ nhiệt độ nón hảy hợp hất 152a-d 90 Hình 22 Phổ iãn HMBC hợp hất 152d .93 Hình 3.23 Phổ giãn 1H-NMR hợp chất 152d 94 Hình 24 Phổ iãn HSQC hợp hất 152d 95 Hình 25 Phổ HRMS hợp hất 152d .95 124 Ệ ẢO [1] Viswanadha, V P.; An overview of targeted cancer therapy Biomedicine 2015, 5(4), 19-28 [2] Nicole, W H.; Vathany, K.; Eleftherios, P D.; George, M Y.; Gregory, J T.; Louis, V.; Ziqiang, Z.; Suzanne, K R.; The Use of Targeted Therapies for Precision Medicine in Oncology Clinical Chemistry, 2016, 62 (12), 1556– 1564 [3] Dan, W.; Feng, G.; Quinazoline derivatives: synthesis and bioactivities Chem Cent J, 2013, 7, 95-101 4] Saraswathi, T Ph; Palanirajan, V K.; Quinazoline Marketed drugs A Review Research in Pharmacy, 2011, 1(1), 1-21 [5] Elaine, V.; A Beginner's Guide to Targeted Cancer Treatments Jonh Wiley @Sons Ltd, 2018, 15-20 [6] Dhillon, S.; Gefitinib: a review of its use in adults with advanced non-small cell lung cancer Target Oncol, 2015, 10(1), 153-170 [7] Greenhalgh, J; Bagust, A.; Boland, A.; Dwan, K.; Beale, S.; Hockenhull, J.; Proudlove, C.; Dundar, Y.; Richardson, M; Dickson, R; Mullard, A; Marshall, E.; Erlotinib and gefitinib for treating non-small cell lung cancer that has progressed following prior chemotherapy Health Technol Assess, 2015, 19(47), 1-134 [8] Frampton, J E.; Lapatinib: a review of its use in the treatment of HER2overexpressing, trastuzumab-refractory Advanced or metastatic breast cancer, 2009, 22, 69(15), 21-25 [9] Tappenden, P.; Carroll, C.; Hamilton, J.; Kaltenthaler, E.; Wong, R.; Wadsley, J.;Moss, L; Balasubramanian, S.; Cabozantinib and vandetanib for unresectable locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer A systematic review and economic model, 2019, 23(8), 124-144 [10] Sharma, S V.; Bell, D W.; Settleman, J.; Haber, D A.; Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer Nat Rev Cancer, 2007, 7, 169-172 125 [11] Chandregowda, V.; Rao, G V.; Reddy, G.C.; Improved Synthesis of Gefitinib and Erlotinib Hydrochloride‐ Anticancer Agents Synthetic Communications, 2007, 37(19), 3409–3415 [12] Avizienyte, E.; Ward, R A.; Garner, A P.; Comparison of the EGFR resistance mutation profiles generated by EGFR-targeted tyrosine kinase inhibitors and the impact of drug combinations Biochem J, 2008, 15, 415(2), 197-206 [13] Li, Y B.; Wang, Z Q.; Yan, X.; Chen, M W.; Bao, J L.; Wu, G S.; Gee, Z M.; Zhou, D M.; Wang, Y T.; Li, R T.; A new irreversible EGFR inhibitor, exhibits prominent anti-tumor and anti-angiogenesis activities Cancer Lett, 2013, 340, 88-92 [14] Huang, S.; Li, C.; Armstrong, E A.; Peet, C R.; Saker, J.; Amler, L.C.; Sliwkowski, M X.; Harari, P M.; Dual targeting of EGFR and HER3 with MEHD7945A overcomes acquired resistance to EGFR inhibitors and radiation Cancer Res, 2013, 15, 73(2), 824-33 [15] Kun, H.; Qianqian, Z.; Julin, G.; Tianxing, C.; Linjun, Q.; Yinlin, S.; Jiuxi, Ch.; Palladium-Catalyzed Three-Component Tandem Process: One-Pot Org Lett, 2018, 20, 3083-3087 [16] Biswadip, B.; Kadaiahgari, C., Kancham, S.; Saheli, R.; Sayoni, N.; Krishna, D.S Synthesis of Triazole-Substituted Quinazoline Hybrids for Anticancer Activity and a Lead Compound as the EGFR Blocker and ROS Inducer Agent ACS Omega 2018, 31116, 134-142 [17] Kraege, S., Stefan, K., Juvale, K., Ross, T., Willmes, T., & Wiese, M The combination of quinazoline and chalcone moieties leads to novel potent heterodimeric modulators of breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2) European Journal of Medicinal Chemistry 2016, 117, 212– 229 [18] Xiong Cai, Hai-Xiao, Z.; Jing, W.; Jeffrey, F.; Hui, Q.; Ling, Y.; Cheng, L.; Rudi, B; Changgeng, Q.C Discovery of 7-(4-(3-Ethynylphenylamino)-7methoxyquinazolin-6-yloxy)-N-hydroxyheptanamide (CUDC-101) as a Potent Multi-Acting HDAC, EGFR, and HER2 Inhibitor for the Treatment of Cancer J Med Chem 2010, 53, 2000-2009 126 [19] Hope, W.W., Lewis, R.; Smith, J.A Clinical Primer: Potential Hepatic Complications with Triazole Therapy, USA: University of Wisconsin- Madison School of Medicine and Public Health, School of Pharmacy, and School of Nursing and Fallon Medica LLC 2010 [20] Mahmoud, M.R.; Abou-Elmagd, W.S.I.; El-Shahawi, M.M.; Hekal, M.H.; Novel Fused and Spiro Heterocyclic Compounds Derived from 4-(4-Amino5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phthalazin-1(2H)-one Eur Chem Bull, 2014, (7), 723-728 [21[ Jassim I.K.; Fayad, A.A.; Jassim, W.K Synthesis and Characterization of Some Substituted Heterocyclic Compounds and Evaluation of Biological Activity Kerbala J Pharma Sci 2011, 2, 228-240 [22] Laurence J Preclinical data on the antiretroviral activity of AZT AIDS Patient Care STDS, 1996, 10, 208–209 [23] Mattson, D.M.; Ahmad, I.M.; Dayal, D ; et al Cisplatin combined with zidovudine enhances cytotoxicity and oxidative stress in human head and neck cancer cells via a thiol-dependent mechanism Free Radic Biol Med, 2009, 46, 232–237 [24] Wagner, C.R.; Ballato, G.; Akanni , A.; et al Potent Growth Inhibitory Activity of Zidovudine on Cultured Human Breast Cancer Cells and Rat Mammary Tumors Cancer Res, 1997, 57, 2341–2345 [25] Falcone, A.;.Lencioni, M.; Brunetti, I.; Pfanner, E.; Allegrini G; Antonuzzo, A.; Andreuccetti, M.; Malvaldi, G.; Danesi, R.; Del Tacca, M.; Conte, P F.; Maximum Tolerable Doses of Intravenous Zidovudine in Combination With 5fluorouracil and Leucovorin in Metastatic Colorectal Cancer Patients Clinical Evidence of Significant Antitumor Activity and Enhancement of Zidovudine-Induced DNA Single Strand Breaks in Peripheral Nuclear Blood Cells Ann Oncol, 1997, 8(6), 45-539 [26] Gálvez, J.; Polo S.; Inuasty, B.; Gutiérrez, M, Cáceres, D.; Alzate-Morales , J.H.; De-la-Torre, P.; Quirsoga , J Design, facile synthesis, and evaluation of novel spiro- and pyrazolo[1,5-c]quinazolines as cholinesterase inhibitors: Molecular docking and MM/GBSA studies Comput Biol Chem 2018, 74, 218-229 127 [27] Zeng, L.; Bin, W.; Jin, Q.H.; Shi, L H.; Tian, M.O.; Jia, H.T 2-(2-indolyl-)4(3H)-quinazolines derivates as new inhibitors of AChE: design, synthesis, biological evaluation and molecular modeling 2012, 5, 583-592 [28] Vlad, E G.; Ann, A.; Mich Quinazoline derivatives as acetylcholnesterase inhibitor Related U.S Application Data 1994 [29] Li, Z.; Wang, B.; Hou, J.Q.; Huang, S.L.; Ou, T.M.; Tan, J.H.; An, L.K.; Li, D.; Gu, L.Q, Huang, Z.S 2-(2-indolyl-)-4(3H)-quinazolines derivates as new inhibitors of AChE: design, synthesis, biological evaluation and molecular modeling J Enzyme Inhib Med Chem 2013, 28, 583 [30] Mohamed, T.; Rao, P P N.; 2,4-Disubstituted Quinazolines as amyloid- β aggregation inhibitors with dual Cholinesterase inhibition and antioxidant properties: Development and structure –activity relationship (SAR) studies Eur J Med Chem, 2017, 126, 823 [31] Munoz-Torrero, D.; Acetylcholinesterase inhibitors as disease- Modifying th rapi s for lzh im r’s dis as Curr M d Ch m, 2008, 15, 2433 [32] Mohammadi, Kh; Saeedi, M.; Zafarghandi, N.S.; Mahdavi, M.; Sabourian, R ; Razkenari, E.K.; Alinezhad, H.; Khanavi, M Potent acetylcholinesterase inhibitors: design, synthesis, biological evaluation, and docking study of acridone linked to 1,2,3-triazole derivatives Eur J Med Chem 2015, 6, 92, 799-806 [33] Mantoani, S.P.; Chierrito, T P.; Vilela, A.F.; Cardoso, C.L.; Martínez , A.; Carvalho, I.; Novel Triazole-Quinoline Derivatives as Selective Dual Binding Site Acetylcholinesterase Inhibitors Molecules 2016, 5, 21(2), pii: E193 [34] PGS-TSKH Hồng Minh Thảo Hóa học hợp chất dị vòng Nhà xuất giáo dục 2004 [35] PGS-TS Phan Thanh Sơn Nam Hóa Dị Vòng Nhà xuất Đại Học Quốc Gia 2010 [36] Nguyễn Văn Hiếu Ung thư học Nhà xuất Y học Hà Nội 2015 [37] Garofalo, A.; Goossens, L.; Baldeyrou, B.; Lemoine, A.; Ravez, S.; Six, P.; David Cordonnier, M.; Bonte, J.; Depreux, P.; Lansiaux, A.; Goossens, J J Some new quinazolin-4(3H)-one derivatives, synthesis and antitumor activity Med.Chem 2010, 53, 8089-8103 128 [38] Kunes, J., Bazant, J., Pour, M., Waisser, K., Slosarek, M., Janota, J.; Quinazoline derivatives with antitubercular activity IL Farmaco, 2000, 55(11-12), 725–729 [39] Schleiss, M.; Eickhoff, J.; Auerochs, S.; Leis, M.; Abele, S.; Rechter, S.; Choi Y.; Anderson, J.; Scott, G.; Rawlinson, W.; Michel, D.; Ensminger, S.; Klebl, B.; Stamminger, T.; Marschall, M.; Protein kinase inhibitors of the quinazoline class exert anti-cytomegaloviral activity in vitro and in vivo Antiviral Res, 2008, 79(1), 49-61 [40] Alafeefy, A M.; Kadi, A A.; Al-Deeb, O A.; El-Tahir, K E H.; Al-jaber N.A.; Synthesis, analges ic and antiinflammatory evaluation of some novel quinazoline derivatives.; Eur J Med Chem, 2010, 45(11), 4947-4952 [41] Matsuno, K.; Seishi, T.; Nakajima, T.; Ichimura, M.; Giese, N A.; Yu, J C.; Oda S.; Nomoto, Y.; growth factor Potent and selective inhibitors of platelet-derived receptor phosphorylation Part 4: structure–activity relationships for substituents on the quinazoline moiety of 4-[4-(Nsubstituted(thio)carbamoyl)-1- piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazoline derivatives Bioorg Med Chem Lett, 2003, 13(18), 3001–3004 [42] Verhaeghe, P.; Dumètre, A.; Ducros, C.C.; Hutter S., Laget, M.; Fersing, C.; Prieri, M.; Yzombard, J.; Sifredi, F.; Rault, S.; Rathelot, P.; Vanelle, P.; Azas, N.; 4- Thiophenoxy-2-trichloromethyquinazolines display in vitro selective antiplasmodial activity against the human malaria parasite Plasmodium falciparum Bioorg Med Chem Lett, 2011, 21(19), 6003-6006 [43] Chandrika, M.P.; Yakaiah, T.; Rao, A.R.R.; Narsaiah, B.; Reddy, N.C.; Sridhar, V.; Rao, J.V Synthesis of novel 4, 6-disubstituted quinazoline derivatives, their antiinflammatory and anti-cancer activity (cytotoxic) against U937 leukemia cell lines Eur J Med Chem, 2008; 43(4), 846-852 [44] Zhu, L.; Jin, J.; Liu, C.; Zhang, C.; Sun Y.; Guo Y.; Fu D.; Chen, X.; Xu, B.; Synthesis and biological evaluation of novel quinazoline-derived human Pin1 inhibitors Bioorg Med Chem, 2011, 19(9), 2797-2807 [45] Robins, D.R.; Wu, Y.M.; Lin, S.F.; Theprotein tyrosine kinase family of the human genome Oncogene, 2000, 19, 5548-5557 129 [46] Hubbard, S.R.; TillProtein, J.H.; Tyrosine kinase structure and function An Rev Biochem, 2000, 69, 373-398 [47] Aude, I.; Ségaliny; Marta, T.G; Marie, F.H.; Dominique, H.; Receptor tyrosine kinases: Characterisation, mechanism of action and therapeutic interests for bone cancers Journal of Bone Oncology, 2015, 4(1), 1-12 [48] Schlessinger ,J Cell signaling by receptor tyrosine kinases Cell, 2000, 103(2), 211–225 [49] Paul, M K.; Mukhopadhyay, A K Tyrosine kinase-role and significance in cancer Int J Med Sci, 2004, 1(2), 101–115 [50] Lemmon, M A.; Schlessinger, J.; Cell Signaling by Receptor Tyrosine Kinases Cell, 2010, 141(7), 1117–1134 [51] Rini, B I.; VEGF-targeted therapy in metastatic renal cell carcinoma The Oncologist, 2005, 10(3), 191–197 [52] Shawver, L K.; Slamon, D.; Ullrich.; A Smart drugs: tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy Cancer Cell, 2002, 1(2), 117–123 [53] Mendelsohn, J.; Blockade of receptors for growth factors: an anticancer therapy-the fourth annual Joseph H Burchenal American Association for Cancer Research Clinical Research Award Lecture Clin Cancer Res, 2000, 6(3), 747–753 [54] Rammohan, A.; A gist of gastrointestinal stromal tumors: A review World J Gastrointest Oncol, 2012, 5(6), 102-108 [55] Graus, P D.; Beerli, R R.; Daly, J M.; Hynes, N E ErbB-2, the preferred heterodimerization partner of all ErbB receptors, is a mediator of lateral signaling EMBO J, 1997, 16(7), 1647–1655 [56] Olayioye, M A.; Intracellular signaling pathways of ErbB2/HER-2 and family members Breast Cancer Res, 2001, 3(6), 134-142 [57] Cheng, W.; Yuan, Y.; Qui, N.; Peng, P.; Sheng, R.; Hu, Y.; Identification of novel 4-anilinoquinazoline derivatives as potent EGFR inhibitors both under normoxia and hypoxia Bioorg Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 22, 6796-6805 130 [58] Haghighijoo, X.; Firuzi, O.; Hemmateenejad, B.; Emami, S.; Edraki, N.; Miri, R.; Synthesis and Biological Evaluation of Quinazolinone-Based Hydrazones with pot ntial us in lzh im r’s dis as Bioor Ch m, 2017, 74,126 [59] Najafi, Z.; Mahadavi,M.; Saeedi, M.; Karimpuor-Razkenari, E.; Asatouri, R.; Vafadarnejad, F.; Moghadam, F H.; Khanavi, M.; Sharifzadeh, M.; Akbaradeh, T.; Novel tacrine-1,2,3-triazole hybrids: In Vitro, in Vivo Biolagical evaluation and docking study of Cholinesterase inhibitors Eur J Med Chem, 2017, 125, 1200 [60] Galvez, J.; Polo, S.; Insuasty, B.; Gutierrez, M.; Cacares, D.; Alzate-Morales, J H.; De-la- Torre, P.; Quiroga, J.; Design, Facile synthesis, and evaluation of Novel Spiro-And Pyrazolo [1,5-c] quinazoline as cholinesterase inhibitors: Molecular docking and MM/GBSA Studies Comp Biol Chem, 2018, 74, 218 [61] Aakley, H.; Cole, S L.; Logan, S.; Maus, E.; Shao, P.; Crafrt, J.; Guillozet-Bongaarts, A.; Ohno, M.; Disterhoft, J.; Van, E.L.; Berry, R.; Vassar, R.; Intraneuronal β-Amyloid Aggregates, Neurodegeneration, and Neuron Loss in Transgenic Mice with five familial Alzheimer’s disease mutations: Potential factors in Amyloid Plaque formation J Neurosci, 2006, 26, 10129 [62] Mirjana, B L.; Selina, W.; Charles, H ; Ivana, D.; Jovanov, M.; Danira, B.; Luc, B.; Rohan, S.; Giuseppe, D.G.; Tau Protein Hyperphosphorylation and Aggregation in Alzheimer's Disease and Other Tauopathies, and Possible Neuroprotective Strategies Biomolecules, 2016, 6, 6(1), [63] Bush, A I.; The Metal Theor of Alzheimer’s Disease J Alzheimers Dis, 2013, 33, 277 [64] Robert, A.; Liu, Y.; Nguyen, M.; Meunier, B.; Regulation of Copper and Iron Hom ostasis y M tal Ch lators: Possi l Ch moth rapy for lzh im r’s Disease Acc Chem Res, 2015, 48, 1332 [65] Mattson, M P.; Tomaselli, K J.; Rydel, R E.; Calcium-destabilizing and Neurodegenerative Effects of Aggregated Beta-Amyloid Peptide Are Attenuated by Basic FGF Brain Res, 1993, 621, 35 131 [66] Ferreira-Vieira, T H.; Guimaraes, I M.; Silva, F R.; Ribeiro, F M Alzheimer's Disease: Targeting the Cholinergic System Curr Neuropharmacol, 2016, 14, 101 [67] Jaen, J C.; Gregor, V E.; Acetylcholinesterase inhibition by fused dihydroquinazoline compounds Bioorganic& Medical Chemistry Letters, 1996, 6(6), 737-742 [68] Downes, G B., Granato, M.; Acetylcholinesterase function is dispensable for sensory neurite growth but is critical for neuromuscular synapse stability Developmental biology; 2004, 270(1), 232-245 [69] Bajda, M ; Wię kowska, ; Structure-based search for new inhibitors of cholinesterases International journal of molecular sciences, 2013, 14(3) 56085632 [70] Muno-Torrero, D.; Acetylcholinesterase inhibitors as disease – modif ing therapies for Alzheimer’s disease Curr Med Chem, 2008, 15, 2433 [71] Bartolucci, C.; Haller, L A.; Jardis, U.; Fels, G.; Lamba, D.; Probing torpedo californica acetylcholinesterase catalytic gorge with two novel bis-functional galanthanmine derivatives ACS J Med Chem, 2010, 53, 745 [72] Dvir, H.; Silman, I.; Harel, M.; Rosenberry, T L.; Sussmana, J L.; Acetylcholinesterase: From 3D structure tofunction Chem biol interact, 2010, 187, 10 [73] Rogers, S L.; Doody, R.S.; Mohs, R.C.; Friedhoff, L.T.; Donepezil Improves cognition and global function in Alzheimer disease: A 15 – week, double-blind, placebo-controlled study Donepezil study group.Arch interm Med, 1998, 158, 1021 [74] Bar-On, P.; Millard, C B.; Harel, M.; Kinetic and Structural Studies on the Interaction of Cholinesterases with the Anti-Alzheimer Drug Rivastigmine Biochemistry, 2002, 41, 3555 [75] Raskind, M.A.; Peskind, E.R.; Wesselm, T.; Yuan, W Galantamine in AD: A –month randomized, placebo-controlled trial with 6-month 132 extension The Galatamine USA-1 study group Nerology, 2000, 54, 2261 [76] John, W.; Pelley, Ph D.; Elsevier's Integrated Biochemistry eBook, 2007 [77] Peter, A.; Julie, C.; Kristopher, R.; Enzyme Inhibiton Chemistry libree, 2019 [78] Đỗ Quý Hải Công nghệ ứng dụng enzym, Nx Đại học Huế, 2006 [79] Itoh, T.; Mase, T.; Direct synthesis of hetero-biary compounds containing an unprotected NH2 group via Suzuki-Miyaura reaction Tetrahedron Lett, 2005, 46, 3573-3582 [80] Muijlwijk-Koezen, J E.; Timmerman, H.; Goot, H.; Menge, W M.; Frijtag, D K.; Groote, M.; IJzerman, A P J.; Discovery of simplified N2-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives as novel adenosine receptor antagonists: Efficient synthetic approaches, biological evaluations and molecular docking studies Med Chem, 2000, 43, 2227-2234 [81] Feng, J.; Wu, X Efficient synthesis of 2-arylquinazolin-4-amines via a coppercatalyzed diazidation and ring expansion cascade of 2-arylindoles Org Biomol Chem 2015, 13, 106-126 [82] Yang, X.; Liu, H.; Fu, H.; Qiao, R.; Jiang, Y.; Zhao, Y Efficient CopperCatalyzed Synthesis of 4-Aminoquinazoline and 2,4-Diaminoquinazoline Derivatives Syn.lett 2010, 101, 1231-1238 [83] Wang, Y.; Wang, H.; Peng, J.; Zhu, Q Palladium-Catalyzed Intramolecular C(sp2)–H Amidination by Isonitrile Insertion Provides Direct Access to 4Aminoquinazolines from N-Arylamidines Org Lett 2011, 13, 4604-4611 [84] Jia, F.; Zhou, Z.; Xu, C.; Cai, Q.; Li, D.; Wu Expeditious synthesis of 2phenylquinazolin-4-amines via a Fe/Cu relay-catalyzed domino strategy Org Lett 2015, 17, 4236-4240 [85] Marvania, B.; Lee, P.C.; Chaniyara, R.; Dong, H.; Suman, S.; Kakadiya, R.; Chou, T.C.; Lee, T.C.; Shah, A.; Su, T.L Design, synthesis and antitumor evaluation of phenyl N-mustard-quinazoline conjugates Bioorg Med Chem 2011, 19, 1987-1998 [86] Yadav, M.R.; Grande, F.; Chouhan, B.S.; Naik, P.P.; Giridhar, R.; Garofalo, A.; Neamati, N.Eur J Cytotoxic potential of novel 6,7-dimethoxyquinazolines Med Chem 2012, 48, 231-239 133 [87] Feng Li, Yiqing, F.; Qingqing, M.; Wenhua, L.; Zhiming, L.; Quanrui, W.; Fenggang, T An efficient construction of quinazolin-4(3H)-ones under microwave irradiation Arkivoc, 2007 (i) 40-50 [88] Garofalo, A.; Goossens, L.; Baldeyrou, B.; Lemoine, A.; Ravez, S.; Six, P.; David Cordonnier, M.; Bonte, J.; Depreux, P.; Lansiaux, A.; Goossens, J Design,Synthesis, and DNA -Binding of N-Alkyl (anilino) quinazoline Derivatives J Med Chem 2010, 53, 8089-8103 [89] Vanelle, P., Kabri, Y., Crozet, M., & Redon, S One-Pot Chemoselective Synthesis of 2,4,6,8-Tetrasubstituted Quinazolines via Microwave-Assisted Consecutive Bis-SNAr/Bis-Suzuki–Miyaura Cross-Coupling Reactions Synthesis, 2014, 46(12), 1613–1620 [90] Malose, J M.; Hugues, K P.; Yee, S Ch.; Synthesis and In Vitro Cytotoxicity of the 4-(Halogenoanilino)-6 bromoquinazolines and Their 6-(4Fluorophenyl) Substituted Derivatives as Potential Inhibitors of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Pharmaceuticals, 2017, 10, 87-93 [91] Tarek, M.; Mandeep, K.; Mann, P N R Application of quinazoline and pyrido[3,2-d]pyrimidine templates to design multi-targeting agents in Alzheimer's disease RSC Advances, 2017, 7(36), 22360-22368 [92] Knesl, P.; RoseLling, D.; Jordis, U.; Improved synthesis of substituted 6,7dihydroxy-4-quinazolineamines: Tandutinib, erlotinib and gefitinib Molecules, 2006, 11, 286-297 [93] Chandregowda, V.; Rao, G.V.; Reddy, G.C Improved synthesis of gefitinib and erlotinib hydrochloride - anticancer agents Synthetic communication, 2007, 37, 3409-3415 [94] Kun, H.; Qianqian, Z.; Julin, G.; Tianxing, C.; Linjun, Q.; Yinlin, S.; Jiuxi, Ch.; Palladium-Catalyzed Three-Component Tandem Process: One-Pot Org Lett 2018, 20, 3083-3087 [95] Dewal, S.; Deshmukh, B.M.; Bhanage; Molecular Iodine Catalysed Benzylic sp3 C–H Bond Amination for the synthesis of 2-Arylquinazolines from 2Aminobenzaldehydes, 2-Aminobenzophenones and 2-Aminobenzyl Alcohols, Synlett, 2018; 29(07), 979-985 134 [96] Mani, R.;Yi-Hung, L.; Shie-Ming, P.; Shiuh-Tzung, L Synthesis of Substituted Quinazolin-4(3H)-imines from Aryldiazonium Salts, Nitriles and 2-Cyanoanilines via A Metal-Free Tandem Approach Org Lett 2017, 19, 5840-5843 [97] Xiang, S.; Chao, Ch.; Yong, W.; Junjie, Ch.; Zhenbang, L.; Ming, Li, One-pot synthesis of quinazoline derivative via[2+2+2] cascade annulation of diaryliodonium salts and two nitriles, Chemical Communication, 2013, 49(60), 6752 [98] Fichtali, M.; Chraibi, F.E.; Aroussi, A.; Ben-Tama, E.M.E Hadrami, K.F Benbrahim, S.E Stirib Synthesis of some 1,2,3-triazoles derivatives and evaluation of their antimicrobial activity Der Pharma Chem, 2016, 8, 236– 242 [99] Mahboobi, S.; Sellmer, A.; Winkler, M.; Eichhorn, E.; Pongratz, H.; Ciossek, T.; Beckers,T.; Novel Chimeric Histone Deacetylase Inhibitors: A Series of lapatinib Hybrides as Potent Inhibitors of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), Human Epidermal Growth Factor Receptor (HER2), and Histone Deacetylase Activity Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53(24), 8546– 8555 [100] Antipenko, L N.; Karpenko, A V.; Kovalenko, S I.; Katsev, A M.; Komarovska, P E Z.; Novikov, V P.; Synthesis, Cytotoxicity by Bioluminescence Inhibition, Antibacterial and Antifungal Activity of ([1,2,4] triazolo[1,5-c]quinazolin-2-ylthio)carboxylic Acid Amides Arch Pharm; 2009, 9, 245-250 [101] Tony, F.; Christoph, R.; Mohammad, M.; Ibrahim, J B.; Corina, H Synthesis of Novel Hybrids of Quinazoline and Artemisinin with High Activities against Plasmodium falciparum, Human Cytomegalovirus, and Leukemia Cells ACS ACS Omega, 2017, 2, 2422-2431 [102] Biswadip, B.; Kadaiahgari, Ch.; Kancham, S.; Saheli, R.; Sayoni, N.; Krishna, D.S.; Synthesis of Triazole-Substituted Quinazoline Hybrids for Anticancer Activity and a Lead Compound as the EGFR Blocker and ROS Inducer Agent ACS Omega, 2018, 31116, 134-16142 [103] Min, J.; Gui, K.; Suryadevara, P K.; Zhu, F.; Holbrook, G.; Chen, Y.; Feau, C.; Young, B M.; Lemoff, A.; Connelly, M C.; Kastan, M B.; Guy, R K.; 135 Optimization of a Novel Series of Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase Inhibitors as Potential Radiosensitizing Agents J Med Chem, 2016, 59, 559-577 [104] Abraham, R T.; Cell Cycle Checkpoint Signaling Through the ATM and ATR Kinases Genes Dev, 2001, 15, 2177-2196 [105] Zhang, Y.; Tortorella, M D.; Liao, J.; Qin, X.; Chen, T.; Luo, J.; Guan, J.; Talley, J J.; Tu, Z Synthesis and Evaluation of Novel Erlotinib-NSAID Conjugates as More Comprehensive Anticancer Agents ACS Med Chem Lett, 2015, 6, 1086-1090 [106] Tuyet Anh, D T.; Thuy Giang, L N.; Hien, N T.; Cuc, D T.;Thanh, N H.; Thu Ha N T.; Chinh, P T.; Tuyen, N V.; Kiem, P V.; Synthesis and cytotoxic evaluation of betulin-triazol-AZT hybrids Natural Product Communications, 2017, 12 (10), 1567-1570 [107] Giang, L N T.; Thuy Van, D.; Hai, P T.; Hung, N Q.; Nga, N T.; Tuyet Anh, D T.; Phuong H T.; Tu Anh, L T.; Ha Thanh, N.; Phuong, N T.; Trung, L D.; Tuyen, V N Design, synthesis and evaluation of novel hybrids between 4- anilinoquinazolines and substituted triazoles as potent cytotoxic agents Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2018, 28, 37413747 [108] Hevener, K.E et al.; Validation of Molecular Docking Programs for Virtual Screening against Dihydropteroate Synthase Journal of chemicalinformation and modeling, 2009, 49(2), 444–460 [109].Jain A N.; Scoring functions for protein-ligand docking, Current Protein and Peptpde Science, 2006, 7(5), 407-420 [110] B i Văn Lệ Nghiên cứu ứng dụng Tin sinh học việc phát triển vắcxin thuốc Bộ Khoa học Công nghệ, 2010, KC.04.18/06-10 [111] Abagyan, R A.; Totrov, M M.; Kuznetsov, D A.; ICM—A new method for protein modeling and design: Applications to docking and structure prediction from the distorted native conformation Jounal of computation chemistry,1994, 15(5), 488-506 [112] Chemical Computing Group Inc., Molecular Operating Environment (MOE) https://www.chemcomp.com 136 [113] Lipinski, C A.; Lombardo, F.; Dominy, B W.; Feeney, P J Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings Adv Drug Deliv Rev 1997, 23, [114] Hughes, J D.; Blagg, J.; Price, D A.; Bailey, S.; DeCrescenzo, G A.; Devraj, R V.; Ellsworth, E.; Fobian, Y M.; Gibbs, M E.; Gilles, R W.; Greene, N.; Huang, E.; Krieger-Burke, T.; Loesel J.; Wager, T.; Whiteley, L.; Zhang, Y Physiochemical drug properties associated with in vivo toxicological outcomes Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18, 4872 [115] Delaney, J S.; ESOL: Estimating Aqueous Solubility Directly from Molecular Structure J Chem Inf Comput Sci, 2004, 44, 1000 [116] Pham-The H.; González-Álvarez, I.; Bermejo, M.; Garrigues, T.; Le-ThiThu H.; Cabrera-Pérez, M.Á.; Exploring different strategies for imbalanced ADME data problem: case study on Caco-2 permeability modeling Mol Inf, 2013, 32, 459 [117] Juan, A C G.; Gerardo, M C M.; Huong, L T T.; Hai, P T.; Stephen, J B A Simple Method to Predict Blood-Brain Barrier Permeability of Drug- Like Compounds Using Classification Trees Med Chem, 2017, 13, 664 [118] L vatić, J ; Ćurak, J ; Kralj, M ; Šmu , T ; Osmak, M ; Sup k, F Accurate Models for P-gp Drug Recognition Induced from a Cancer Cell Line Cytotoxicity Screen J Med Chem 2013, 56, 5691 [119] Cheng, F.; Li, W.; Zhou, Y.; Shen, J.; Wu, Z.; Liu, G.; Lee, P W.; Tang, Y.; admet SAR:A comprehensive source and free tool for Acessment of Chemical ADMET a properties J Chem Inf Modle, 2012, 52, 3099 [120] Mosmann, T.; Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays Journal of immunological methods, 1983, 65, 55-63 [121] Ellman, G L.; Courtney, K D Andres, V.; A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity Biochemical pharmacology, 1991, 7, 88-95 [122] Cheung, J.; Rudolph, M J.; Burshtey, F.; Cassidy M S.; Garu, E N.; Love, J.; Frankling, M C.; Height, J J.; Structures of Human Acetylcholinesterase 137 in complex with pharmacologically Important ligands J Med, Chem, 2012, 55, 10282 [123] Lan, T.T.; Anh, D.T.; Hai, P.T.; Dung, D.T.M.; Huong, L.T.T.; Park, E.J, Jeon, H.W.; Kang, J.S.;Thuan, N.T.; Han, S.B.; Nam, N.H Design, Synthesis and Bioevaluation of Novel 2-Oxoindoline Derivatives Incorporating 1-Benzyl-1H-1,2,3-triazole Med Chem Res, 2020, 29, 396 [124] MarvinSketch, 6.5.1; ChemAxon LLC 14th floor, Cambridge Innovation Center, One Broadway Cambridge, MA 02142, 2016 [125] Discovery Studio, version 3.5 Accelrys, Inc; San Diego, CA, USA, 2014 http://accelrys.com/products/collaborative-science/biovia-discovery-studio [126] Cruciani, G.; Pastor, M.; Guba, W.; Volsurf: A new tool for the pharmacokinetic opti,mization of lead compounds Eur J Pharm Sci, 2000, 11(2), 29-39 [127] Kutonova, M E.; Trusova, P S.; Postnikov, V D.; Josep, P.A Simple and Effective Synthesis of Aryl Azides via Arenediazonium Tosylates Aryl Azides via Arenediazonium Tosylates National Research Tomsk Polytechnic University, 634050 Tomsk, 2013 [128] Alafeefy, A M.; Some new quinazolin-4(3H)-one derivatives, synthesis and antitumor activity J Saudi Chem Soc, 2011, 15, 337-343 [129] Carmi, C; Cavazzoni, A; Vezzosi, S; Bordi, F; Vacondio, F; Silva, C; Rivara, S; Lodola, A; Alfieri, R; La Monica, S; Galetti, M; Ardizzoni, A Petronini, P.G; Mor, M Novel irreversible epidermal growth factor receptor inhibitors by chemical modulation of the cysteine-trap portion J Med Chem, 2010, 53, 2038-2050 [130] Singh, K.; Sharma, P.; Kumar, A.; Chaudhary, A.; Roy, R.; Synthesis and in vitro evaluation of N-aryl pyrido-quinazolines derivatives as potent epidermal growth factor receptor inhibitors Mini Rev Med.Chem., 2013, 13, 1177-1194 [131] Yun, C H.; Boggon, T J.; Li, Y Q.; Woo, M S.; Greulich, H.; Meyerson, M.; Eck, M.; Structures of lung cancer-derived EGFR mutants and inhibitor complexes: mechanism of activation and insights into differential inhibitor sensitivity J Cancer Cell, 2007, 11, 217-222 138 [132] Stamos, J.; Sliwkowski, M X.; Eigenbrot, C.; Structure of the epidermal growth factor receptor kinase domain alone and in complex with a 4anilinoquinazoline inhibitor J Biol Chem, 2002, 277, 46265-46270 [133] Gi o trình tổn hợp hợp hất dị vịn - GS TS N uyễn Văn Tuyến- Nx Khoa Họ Tự nhiên Côn n hệ, 2019 [134] Asgari, D.; Aghanejad, A.; Mojarrad, J.S An improved convergent approach for synthesis of erlotinib, a tyrosine kinase inhibitor, via a ring closure reaction of phenyl benzamidine intermediate Bull Korea Chem Soc, 2011, 32, 3, 909-914 [135] Tuyet Anh, D T.; Kim Tuyet, N T, Chính, P T, et al.; Synthesis and cytotoxic evaluation of novel amide-triazole-linked triterpenoid-AZT conjugates.Tetrahedron Lett, 2015, 56, 218–224 [136] Xiong, J.; Kashiwada, Y.; Chen, C H.; et al Conjugates of betulin derivatives with AZT as potent anti-HIV agents Bioorganic Med Chem, 2010, 18, 6451–6469 [137] Rosenberry, L.T.; Brazzolotto, X.; Macdonald, R.I.; Wandhammer, M.; Trovaslet-Leroy, M.; Darvesh, S.; Nachon, F Comparison of the Binding of Reversible Inhibitors to Human J Comput Chem 1994, 15, 488 [138] Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà Ứng dụng số phƣơn ph p phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử Nhà xuất giáo dục, 1999 ... đề tài: ? ?Nghiên cứu tổng hợp đánh giá hoạt tính chống ung thư, chống Alzheimer hợp chất có cấu trúc lai chứa khung 4- aminoquinazoline ” Mục tiêu luận án: Nghiên cứu tổng hợp x định cấu trúc số... quinazoline 2.2 Nghiên cứu tổng hợp x định cấu trúc hợp chất lai 4- aminoquinazoline- triazole 2.3 Nghiên cứu tổng hợp x định cấu trúc hợp chất lai 4- aminoquinazoline- triazole-AZT Nghiên cứu hoạt tính ây... dẫn xuất 4- aminoquinazoline chứa nhóm prop-2-yn-1-yloxy vị trí C-6 Nghiên cứu tổng hợp x định cấu trúc hợp chất lai chứa khung Quinazoline 2.1 Nghiên cứu tổng hợp x định cấu trúc hợp chất lai dimer