Đang tải... (xem toàn văn)
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.4.1 TỔNG QUAN VỀ CHROMEN Cấu trúc Chromen (benzopyran) là một thành phần cấu trúc quan trọng trong các hợp chất thiên nhiên và nó được đặc biệt quan tâm vì có rất nhiều các hoạt tính sinh học có ích. Đây là một hệ thống dị vòng bao gồm một vòng benzen gắn với một vòng pyran. Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc như chroman, 2Hchromen và 4Hchromen (Hình 1. 1). Chroman 2HChromen 4HChromen Hình 1. 1 1.1 Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Chromen Sự phân lập 2Hchromen trong tự nhiên đã được báo cáo trong rất nhiều các tài liệu. Ví dụ về gần đây các hợp chất được báo cáo bao gồm 5,7dimetoxy2methyl2Hchromen và 5,7dimetoxy2,8dimethyl2Hchromen (Hình 1. 2), cả hai đều được phân lập từ tinh dầu lá Calyptranthes tricona, có hoạt tính kháng nấm mạnh. 5,7dimethoxy2methyl2Hchromen 5,7dimethoxy2,8dimethyl2Hchromen Hình 1. 2 Trái ngược với 2Hchromen, các hợp chất 4Hchromen khá khác thường và chỉ có một vài sản phẩm tự nhiên có chứa cấu trúc này được phân lập. 7hydroxy6methoxy4Hchromen (Hình 1. 3) là một ví dụ cho 4Hchromen tự nhiên, mà được thu thập từ các hoa của các chi Wisteria sinensis. Ngoài ra, trong tự nhiên còn có 4Hchromen là uvafzlelin (Hình 1. 4) được phân lập từ thân cây Uvaria ufielii trong đó cho thấy phổ kháng khuẩn rộng chống lại vi khuẩn Gram dương. Hình 1. 3. 7hydroxy6methoxy4Hchromen Hình 1. 4. Uvafzlelin Hợp chất Conrauinone A (Hình 1. 5), một vòng chromen tự nhiên, đã được phân lập từ vỏ của cây Millettia conraui và có khả năng sử dụng để điều trị ký sinh trùng đường ruột. Một hợp chất tự nhiên khác là erysenegalensein C (Hình 1. 6) đã được chiết xuất từ vỏ cây Erythrina senegalensis và tìm thấy tiềm năng sử dụng trong điều trị đau dạ dày, vô sinh ở nữ và bệnh lậu. Hình 1. 5. Corauinone A Hình 1. 6. Erysenegalensenin C Trong các nghiên cứu gần đây, 2Hchromen đặc biệt là các dẫn xuất 2,2dimethylchromen được phân loại vào nhóm thuốc kích hoạt kênh kali có tác dụng chống thiếu máu cục bộ và hạ huyết áp. Cromakalim, (3S;4S)3hydroxy2,2dimethyl4(2oxopyrrolidin1yl)chroman6carbonitril (Hình 1. 7) là một thuốc hạ áp có giãn cơ trơn mạch máu bằng cách kích hoạt các kênh ion kali. Hình 1. 7. Cromakalim Hợp chất 2amino4aryl4Hchromen hoạt động như là chất ức chế insulinregulated amino peptidase (IRAP), nó có rất nhiều ứng dụng điều trị bao gồm tăng cường bộ nhớ và chức năng học tập. Ngoài ra, các dẫn xuất amin chromen được sử dụng rộng rãi như mỹ phẩm, bột màu và hóa chất nông nghiệp phân hủy sinh học tiềm năng.4,5 dihydropyrano3,2cchromen (Hình 1. 8) cũng là một dị vòng quan trọng đã được sử dụng như là chất hỗ trợ nhận thức, cho điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm cả bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh xơ cứng teo cơ bên, hội chứng Down, sa sút trí tuệ liên quan đến AIDS và bệnh Huntington cũng như để điều trị tâm thần phân liệt và rung giật cơ. Hình 1. 8. 4,5dihydropyrano3,2cchromen 1.3 Những phương pháp chung để tổng hợp 2amino4Hchromen Sau đây là tóm tắt các phương pháp để tổng hợp 2amino4Hchromen. Tất cả các phương pháp này đều đã được sử dụng tổng hợp ra hàng loạt các dẫn xuất 4Hchromen khác nhau. Phản ứng gồm 3 chất tham gia là phenol giàu điện tử, andehit thơm, malononitril tạo ra 2amino3cyano4aryl4Hchromen. Phản ứng đi qua bước đầu hình thành sản phẩm ngưng tụ Knoevenagel từ malononitril và aldehyd thơm. Sau đó, sản phẩm Knoevenagel sẽ phản ứng tiếp với phenol cho 4Hchromen. Ngoài phenol, 2hydroxybenzaldehit (salicylaldehit) hoặc các dẫn xuất của nó được sử dụng rộng rãi để tổng hợp 4Hchromen. Trong phương pháp này hai liên kết hình thành giữa 2hydroxybenzaldehyd và đối tác phản ứng của nó. Các cation benzopyrelium là hợp chất trung gian. Một ví dụ về ba thành phần ngưng tụ tham gia là một mol 2hydroxybenzaldehyd và hai mol malononitril để tạo thành 4Hchromen. Phản ứng ngưng tụ hai bước của ethyl acetoacetat với 2hydroxybenzyl cloride tạo thành 4Hchromen. Phản ứng liên quan đến alkyl hóa ethyl acetoacetat với benzyl cloride để sinh ra 2 hydroxyphenyl propanon. Tiếp theo là tạo vòng và mất nước của hợp chất trung gian thu được trong điều kiện có tính acid để tạo ra 4Hchromen. Rượu 2hydroxybenzyl phản ứng với nhóm chức enamine đun hồi lưu trong một hỗn hợp của acid axetic và acetic anhydrit để tạo thành 3 aroyl4Hchromen hiệu suất cao. Cộng vòng DielsAlder (DA) không phải là một phương pháp phổ biến để tổng hợp 4Hchromen. Trong sự hiện diện của một lượng dư vinyl acetat, dưới áp suất và nhiệt độ cao, chất trung gian bị mất nước từ 2hydroxybenzyl, tuy nhiên trải qua phản ứng DA tạo thành 4Hchromen chỉ với năng suất trung bình. Phản ứng của 2acyloxybenzyl bromid tạo ra 4Hchromen thông qua phản ứng nội phân tử Wittig, tiếp theo tạo vòng. 2,4Diaryl4Hchromen của các loại đã được chuẩn bị bởi xúc tác acid tạo vòng của 3(2hydroxyphenyl)propan1on. Phản ứng của aryl magie bromid với coumarin tạo thành tiền chất ketophenol theo yêu cầu. Đôi khi, 4Hchromen đã được điều chế bằng sự thay đổi các dị vòng có liên quan. Ví dụ, các benzpyrilium cation, phản ứng với nucleophiles yếu làm cho thay thế C44Hchromen. Một loạt các carbon nucleophil dị tố hydride đã được sử dụng cho mục đích này. 3Formyl2chromanon sắp xếp lại để tạo thành 2methoxy3methoxycarbonylchroman trong sự có mặt của methanol HCI. Các chroman este được đun nóng với acid polyphosphoric loại CH3OH để tạo thành 3methoxycarbonyl4Hchromen. 1.4 Tính chất hóa học của dẫn xuất 2Amino3cyano4Hchromen 1.4.1 Phản ứng với acid formic Sự ngưng tụ giữa 2amninochromen3cacbonitril dẫn đến sự hình thành của pyrimidinon (2) và dihydrocoumarin (3). 1.4.2 Phản ứng với phenylisocyanat Đun hồi lưu chromen 1 với phenyl isocyanat trong pyridin cho sản phẩm là pyrimidinthion (4). 1.4.3 Phản ứng với anhydrid acetic Đun hồi lưu hỗn hợp của chromen (1) với anhydric acetic và acid phosphoric trong nhiều giờ thu được các pyrimidin (5), đồng thời có thêm sản phẩm thủy phân là các dihydrocoumarin (6) Mặt khác, khi thay acid phosphoric bằng pyridin, sản phẩm thu được là oxazinon (7). 1.4.4 Phản ứng với ure, thioure, semicarbazid, thiosemicarbazid Sự hợp nhất giữa chromen (1) với ure, thioure, semicarbazid và thiosemicarbazid tương ứng cho các aminopyrimidin (8). 1.4.5 Phản ứng với formamid Đun hồi lưu hỗn hợp gồm chromen (1) với formamid trong dimethylformamid (DMF) thu được aminopyrimidin (9). 1.4.6 Phản ứng với cyclohexanon Ngưng tụ chromen (1) với cyclohexanon cho hợp chất pyridin (10) 1.4.7 Phản ứng với carbon disulfide trong pyridin Đun hồi lưu chromen (1) với CS2 trong pyridin sau đó đóng vòng tiếp khi đun nóng lâu hơn để cho sản phảm cuối cùng là thiazin (12). 1.4.8 Phản ứng với malononitril Đun hồi lưu chromen (1) với malononitril trong DMFpiperidin cho các hợp chất 4pyridinon (13). Trên đây là một số các tính chất hóa học của nhóm 4Hchromen10,12,15,20. CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM 2.1 Tổng hợp 2amino7hydroxy4phenyl4Hchromen3cacbonitril xúc tác chất lỏng ion. Chén nung chứa 0,5 ml benzaldehit được ngâm trong nước đá lạnh , thêm 5 giọt chất lỏng ion 2hydroxy ethylamoni acetat và 0,4 ml malononitril (5mmol). Nghiền hỗn hợp cho đến khi thấy hỗn hợp khô lại đổi màu rồi thêm tiếp 0,55 g resorcinol (5mmol) và 2 giọt chất lỏng ion, tiếp tuc nghiền thêm 5 phút (lúc này chén vẫn được ngâm trong nước đá lạnh). Sau đó đưa hỗn hợp về nhiệt độ phòng, nghiền tiếp trong 5 phút . Để yên hỗn hợp qua đêm ta sẽ thấy hỗn hợp rắn lại có màu nâu. Kết tinh lại phần rắn bằng 1015 ml ethanol 96° nóng. Sản phẩm thu được là chất rắn có màu trắng ngà. 2.2Tổng hợp 2amino7hydroxy4phenyl4Hchromen3cacbonitril xúc tác K2CO3 trong ethanol khan.
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Phạm Thị Thu Hiền NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP 2-AMINO-4-ARYL-4HCHROMEN-3-CACBONITRIL NIÊN LUẬN HÀ NỘI – 2016 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Phạm Thị Thu Hiền NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP 2-AMINO-4-ARYL-4HCHROMEN-3-CACBONITRIL Chun ngành : Hóa Dược (Chương trình đào tạo chuẩn) Cán hướng dẫn: Giáo sư.TS Nguyễn Đình Thành NCS ThS Đỗ Sơn Hải HÀ NỘI – 2016 LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Đình Thành NCS ThS Đỗ Sơn Hải giao đề tài, tận tình hướng dẫn em suốt thời gian thực niên luận Em xin chân thành cảm ơn thầy khoa Hóa học thầy mơn Hóa Hữu Cơ giúp đỡ em trình thực niên luận Em xin cảm ơn anh chị, bạn sinh viên K58 phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I động viên, trao đổi giúp đỡ em suốt thời gian thực niên luận Hà Nội, ngày 10 tháng năm 2016 Sinh viên Phạm Thị Thu Hiền CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT IL – Ion liquid : Chất lỏng ion DMSO-d6 : Dimethyl sunfoxyd deuteri hóa H-NMR : 1H-Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) 13 C-NMR : 13C-Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13) IR : Infrared Spectroscopy ( phổ hồng ngoại ) COSY : Correlation Spectroscopy phổ tương quan H-H MHBC : Heteronuclear Multiple Bond Coherence phổ tương quan dị hạt nhân qua nhiều liên kết Đnc : Nhiệt độ nóng chảy δ : Độ chuyển dịch hóa học MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN 1.1 Cấu trúc chromen 1.2 Hoạt tính sinh học chromen 1.3 Những phương pháp chung để tổng hợp 2-amino-4H-chromen 1.4 Tính chất chung 2-amino-4H-chromen-3-cacbonitril 1.4 Phản ứng với acid fomic 1.4 Phản ứng với phenylisocyanat 1.4 Phản ứng với anhydrid acetic 4 Phản ứng với ure,thioure,semicacbazid thiosemicacbazid .10 1.4 Phản ứng với formamid 11 1.4 Phản ứng với cyclohexanon 11 1.4 Phản ứng với cacbon disulfide pyridin 11 1.4 Phản ứng với malononitril 11 CHƯƠNG 2:THỰC NGHIỆM 13 TỔNG HỢP MỘT VÀI DẪN XUẤT 2-AMINO-4-ARYL-7HYDOXY-4H-CHROMEN-3- CACBONITRIL 13 Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl4H-chromen-3-cacbonitril 13 CHƯƠNG 3:KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 14 3.1.VỀ TÔNG HỢP 2-AMINO-4-ARYL-7-HYDROXY-4HCHROMEN-3-CACBONITRIL 14 KẾT LUẬN 16 TÀI LIỆU THAM KHẢO 17 PHỤ LỤC .18 MỞ ĐẦU Ngày nay, với phát triển hóa học nói chung, hóa học tổng hợp hợp chất hữu ngày phát triển nhằm tạo hợp chất phục vụ cho đời sống, đặc biệt chất có hoạt tính sinh học thể người động vật Các hợp chất ngày trở nên có ý nghĩa quan trọng đươc áp dụng vào lĩnh vực y học chữa bệnh cho người động vật Các hợp chất 4H-chromen phân lập lần vào năm 1962 thông qua nhiệt phân 2-acetoxy-3,4-dihydro-2H-chromen Chất không bền, đặc biệt khơng khí, bị chuyển hố dễ dàng thành dihydropyran ion pyryli tương ứng Mặc dù thân chromen có ý nghĩa nhỏ hóa học, song nhiều dẫn xuất chúng phân tử sinh học quan trọng, chẳng hạn pyranoflavonoid Để góp phần vào việc nghiên cứu hoá học nâng cao hoạt tính sinh học hợp chất chromen niên luận tơi thực nhiệm vụ sau: Tổng hợp số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3cacbonitril CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.4.1 TỔNG QUAN VỀ CHROMEN Cấu trúc Chromen (benzopyran) thành phần cấu trúc quan trọng hợp chất thiên nhiên đặc biệt quan tâm có nhiều hoạt tính sinh học có ích Đây hệ thống dị vòng bao gồm vòng benzen gắn với vòng pyran Benzopyran bao gồm số khung cấu trúc chroman, 2H-chromen 4H-chromen (Hình 1) O O O Chroman 2H-Chromen Hình 1 4H-Chromen 1.1 Hoạt tính sinh học dẫn xuất Chromen Sự phân lập 2H-chromen tự nhiên báo cáo nhiều tài liệu Ví dụ gần hợp chất báo cáo bao gồm 5,7-dimetoxy-2methyl-2H-chromen 5,7-dimetoxy-2,8-dimethyl-2H-chromen (Hình 2), hai phân lập từ tinh dầu Calyptranthes tricona, có hoạt tính kháng nấm mạnh CH3 CH3 O H3C O O CH3 CH3 O O H3C CH3 O 5,7-dimethoxy-2-methyl-2H-chromen 5,7-dimethoxy-2,8-dimethyl-2Hchromen Hình Trái ngược với 2H-chromen, hợp chất 4H-chromen khác thường có vài sản phẩm tự nhiên có chứa cấu trúc phân lập 7-hydroxy6-methoxy-4H-chromen (Hình 3) ví dụ cho 4H-chromen tự nhiên, mà thu thập từ hoa chi Wisteria sinensis Ngồi ra, tự nhiên cịn có 4H-chromen uvafzlelin (Hình 4) phân lập từ thân Uvaria ufielii cho thấy phổ kháng khuẩn rộng chống lại vi khuẩn Gram dương CH3 O CH3 O O H3C HO H3C O H3C CH3 CH3 CH3 CH3 O O O O Hình 7-hydroxy-6-methoxy-4Hchromen Hình Uvafzlelin Hợp chất Conrauinone A (Hình 5), vòng chromen tự nhiên, phân lập từ vỏ Millettia conraui có khả sử dụng để điều trị ký sinh trùng đường ruột Một hợp chất tự nhiên khác erysenegalensein C (Hình 6) chiết xuất từ vỏ Erythrina senegalensis tìm thấy tiềm sử dụng điều trị đau dày, vô sinh nữ bệnh lậu O CH3 CH3 HO O CH3 O O H3C OH O OH O O CH3 O CH3 O O CH3 CH3 O H3C Hình Corauinone A CH3 Hình Erysenegalensenin C Trong nghiên cứu gần đây, 2H-chromen đặc biệt dẫn xuất 2,2dimethylchromen phân loại vào nhóm thuốc kích hoạt kênh kali có tác dụng chống thiếu máu cục hạ huyết áp Cromakalim, (3S;4S)-3-hydroxy-2,2dimethyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)chroman-6-carbonitril (Hình 7) thuốc hạ áp có giãn trơn mạch máu cách kích hoạt kênh ion kali O N OH NC CH3 O CH3 Hình Cromakalim Hợp chất 2-amino-4-aryl-4H-chromen hoạt động chất ức chế insulinregulated amino peptidase (IRAP), có nhiều ứng dụng điều trị bao gồm tăng cường nhớ chức học tập Ngoài ra, dẫn xuất amin chromen sử dụng rộng rãi mỹ phẩm, bột màu hóa chất nơng nghiệp phân hủy sinh học tiềm năng.4,5dihydropyrano[3,2-c]chromen (Hình 8) dị vòng quan trọng sử dụng chất hỗ trợ nhận thức, cho điều trị bệnh thối hóa thần kinh, bao gồm bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh xơ cứng teo bên, hội chứng Down, sa sút trí tuệ liên quan đến AIDS bệnh Huntington để điều trị tâm thần phân liệt rung giật O O Hình 4,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen 1.3 Những phương pháp chung để tổng hợp 2-amino-4H-chromen Sau tóm tắt phương pháp để tổng hợp 2-amino-4H-chromen Tất phương pháp sử dụng tổng hợp hàng loạt dẫn xuất 4H-chromen khác OH R2 CHO a c id / b a s e NC R1 + R2 + CN CN R1 O NH2 Phản ứng gồm chất tham gia phenol giàu điện tử, andehit thơm, malononitril tạo 2-amino-3-cyano-4-aryl-4H-chromen Phản ứng qua bước đầu hình thành sản phẩm ngưng tụ Knoevenagel từ malononitril aldehyd thơm Sau đó, sản phẩm Knoevenagel phản ứng tiếp với phenol cho 4H-chromen CHO A l2 O C H C l2 NC + CN NC CN CN ,5 h 64% OH O NH2 Ngồi phenol, 2-hydroxybenzaldehit (salicylaldehit) dẫn xuất sử dụng rộng rãi để tổng hợp 4H-chromen Trong phương pháp hai liên kết hình thành 2-hydroxybenzaldehyd đối tác phản ứng Các cation benzopyrelium hợp chất trung gian Một ví dụ ba thành phần ngưng tụ tham gia mol 2-hydroxybenzaldehyd hai mol malononitril để tạo thành 4H-chromen X Cl X OH CO 2Et A c O , H S O 2 M eC O C H 2C O 2E t N a , E t2O , 84% COMe OH X CO 2Et 95% O CH3 Phản ứng ngưng tụ hai bước ethyl acetoacetat với 2-hydroxybenzyl cloride tạo thành 4H-chromen Phản ứng liên quan đến alkyl hóa ethyl acetoacetat với benzyl cloride để sinh - hydroxyphenyl propanon Tiếp theo tạo vòng nước hợp chất trung gian thu điều kiện có tính acid để tạo 4H-chromen COAr H N OH X + OH O COPh A c O ,A c O H 2h, 89% X O Rượu 2-hydroxybenzyl phản ứng với nhóm chức enamine đun hồi lưu hỗn hợp acid axetic acetic anhydrit để tạo thành aroyl-4H-chromen hiệu suất cao OH CH2OH + OH 0C , h H2C OAc 40% O Cộng vịng Diels-Alder (DA) khơng phải phương pháp phổ biến để tổng hợp 4H-chromen Trong diện lượng dư vinyl acetat, áp suất nhiệt độ cao, chất trung gian bị nước từ 2-hydroxybenzyl, nhiên trải qua phản ứng DA tạo thành 4H-chromen với suất trung bình CH2Br + + - Ph3P -C H-CO2CH3 OCOPh CO2CH3 T o lu e n -5 6h, 98% O Ph Phản ứng 2-acyloxybenzyl bromid tạo 4H-chromen thông qua phản ứng nội phân tử Wittig, tạo vòng X X A cO H t0, h 79% O O OH 2,4-Diaryl-4H-chromen loại chuẩn bị xúc tác acid tạo vòng 3-(2-hydroxyphenyl)propan-1-on Phản ứng aryl magie bromid với coumarin tạo thành tiền chất keto-phenol theo yêu cầu H3C H3C O CH3 CH3 N n -B u L i ,E t2O + + N ,2 % O Br Đôi khi, 4H-chromen điều chế thay đổi dị vịng có liên quan Ví dụ, benzpyrilium cation, phản ứng với nucleophiles yếu làm cho thay C4-4H-chromen Một loạt carbon nucleophil / dị tố/ hydride - sử dụng cho mục đích OH CO2Me P P A 1h, 100 C M eO H O HCl O 72h, 83% O OMe N a tm 71% CO2Me O 3-Formyl-2-chromanon xếp lại để tạo thành 2-methoxy-3methoxycarbonylchroman có mặt methanol HCI Các chroman este đun nóng với acid polyphosphoric loại CH 3OH để tạo thành 3methoxycarbonyl-4H-chromen 1.4Tính chất hóa học dẫn xuất 2-Amino-3-cyano-4H-chromen 1.4.1 Phản ứng với acid formic Sự ngưng tụ 2-amnino-chromen-3-cacbonitril dẫn đến hình thành pyrimidinon (2) dihydrocoumarin (3) O CN CN H CO O H 1.4.2 O t NH2 NH O + O N O Phản ứng với phenylisocyanat Đun hồi lưu chromen với phenyl isocyanat pyridin cho sản phẩm pyrimidinthion (4) NH CN O PhN C S N p y r id in NH2 O 1.4.3 N H Ph S Phản ứng với anhydrid acetic Đun hồi lưu hỗn hợp chromen (1) với anhydric acetic acid phosphoric nhiều thu pyrimidin (5), đồng thời có thêm sản phẩm thủy phân dihydrocoumarin (6) Mặt khác, thay acid phosphoric pyridin, sản phẩm thu oxazinon (7) O NH O O CH3 N A c 2O /H 3P O + CN CN t0 O O NH2 A c 2O /p y r id in t0 O O N CH3 1.4.4 Phản ứng với ure, thioure, semicarbazid, thiosemicarbazid Sự hợp chromen (1) với ure, thioure, semicarbazid thiosemicarbazid tương ứng cho aminopyrimidin (8) 10 CH3 NH2 X CN O H2N C NH2 N n �n g c h a y NH2 O N H X = O ,S X 1.4.5 Phản ứng với formamid Đun hồi lưu hỗn hợp gồm chromen (1) với formamid dimethylformamid (DMF) thu aminopyrimidin (9) NH2 CN O NH2 H C O N H N D M F , h o i lu u O N 1.4.6 Phản ứng với cyclohexanon Ngưng tụ chromen (1) với cyclohexanon cho hợp chất pyridin (10) NH2 CN O NH2 c y c lo h e x a n o n O N 10 1.4.7 Phản ứng với carbon disulfide pyridin Đun hồi lưu chromen (1) với CS2 pyridin sau đóng vịng tiếp đun nóng lâu sản phảm cuối thiazin (12) NH CN O NH2 CN C S / p y r id in h o i lu u O NH HS p y r id in S S O 12 11 1.4.8 Phản ứng với malononitril Đun hồi lưu chromen (1) với malononitril DMF/piperidin cho hợp chất 4-pyridinon (13) 11 N H S CN O NH2 O C H 2(C N )2 / D M F p ip e rid in CN t0 O 13 Trên số tính chất hóa học nhóm 4Hchromen[10,12,15,20] CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 12 N H NH2 2.1 Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl-4H-chromen-3-cacbonitril xúc tác chất lỏng ion CHO OH NC + CN N IL + HO OH O NH2 Chén nung chứa 0,5 ml benzaldehit ngâm nước đá lạnh , thêm giọt chất lỏng ion 2-hydroxy ethylamoni acetat 0,4 ml malononitril (5mmol) Nghiền hỗn hợp thấy hỗn hợp khô lại đổi màu thêm tiếp 0,55 g resorcinol (5mmol) giọt chất lỏng ion, tiếp tuc nghiền thêm phút (lúc chén ngâm nước đá lạnh) Sau đưa hỗn hợp nhiệt độ phòng, nghiền tiếp phút Để yên hỗn hợp qua đêm ta thấy hỗn hợp rắn lại có màu nâu Kết tinh lại phần rắn 10-15 ml ethanol 96° nóng Sản phẩm thu chất rắn có màu trắng ngà 2.2Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl-4H-chromen-3-cacbonitril xúc tác K2CO3 ethanol khan CHO OH NC + CN N K 2C O 3/e ta n o l + HO OH O NH2 0,5 ml benzaldehit 0,4 ml malononitril hòa tan 15ml ethanol khan bình cầu, sau khuấy nhiệt độ phòng Thêm tiếp 0,55g resorcinol 2,07g K2CO3 khan tiếp tục khuấy Sau phản ứng, đổ hỗn hợp phản ứng vào HCl lỗng trung hịa Tách sản phẩm làm khô kết tinh lại 10-15ml ethanol 960 Sản phẩm thu có màu trắng đục CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 13 3.1 VỀ TỔNG HỢP 2-AMINO-7-hydroxy-4-ARYL-4H-CHROMEN3-CACBONYTRIL Ở giai đoạn hợp chất 2-amino-7-hydroxy-4-aryl-4H-chromen-3cacbonitril tổng hợp cách sử dụng chất lỏng ion 2-hydroxy ethylammino axetat vừa đóng vai trị làm dung mơi vừa đóng vai trị xúc tác Kết tổng hợp bốn hợp chất 2-amino-7-hydroxy-4-aryl-4H-Chromen-3cacbonitril khác Tiến hành phép đo phổ để chứng minh tính hiệu phương pháp Dẫn chứng hợp chất 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl-4H-chromen-3cacbonitril: N HO O NH2 Hình 1:Phổ IR hợp chất 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl-4H-chromen3-cacbonitril Như quan sát phổ IR hợp chất cho thấy có xuất băng sóng đặc trưng nhóm chức -NH2 3341 3333 cm-1, -C≡N 2196 cm-1, -C=C- vòng thơm 1648 cm-1, -C=C- 1621 cm-1, -C-O-C 1145 cm-1 –OH khoảng 3300 cm-1 14 Hình 2:Phổ 1H-NMR hợp chất 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl-4Hchromen-3-cacbonitril Từ phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H sau đánh số thứ tự ta thu tín hiệu tương ứng với H phân tử sau: 4' 5' 6' 3' 1' 2' N HO O 7'' δH 9,68 7,3 7,2 NH2 2'' 7,16 6,83 (ppm 15 6,80 6,48 6,40 4,61 ) H 7’’ 3’ - 5’ 4’ 2’ - 6’ 2’’ Độ chuyển dịch hóa học 9,68 ppm (s,1H) nhóm OH 6,83 ppm (s,2H) NH2 Trong vùng từ 7,5 – ppm có H với tỉ lệ 2:1:2 chứng tỏ H nhóm phenyl Ở 7,3 ppm (t,2H) H3’ H5’ ; 7,2 ppm (t,1H) H4’ 7,16 (d,2H) H2’ H6’ Vùng từ 6,8-6,4 vòng thơm hợp phần chromen Hai giá trị 6,8 ppm (d,1H,J=8,5Hz) 6,48 ppm (dd,1H,J=8,5;2,5Hz) tương ứng H5 H6 Giá trị 6,4 ppm (d,1H,J=2,5) H8 Cuối H4 có độ chuyển dịch 4,61 ppm (s,1H) Qua kiện phổ so sánh với liệu tài liệu tham khảo số ta thấy tơng hợp thành công hợp chất 2-amino-7-hydroxy-4aryl-4H-chromen-3-cacbonitril KẾT LUẬN Đã tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-aryl-4H-chromen-3-cacbonitril xúc tác chất lỏng ion Không tổng hợp dẫn xuất 2-amino-7-hydroxy-4-aryl-4H-chromen3-cacbonitril xúc tác K2CO3 16 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Đặng Như Tại, Ngơ Thị Thuận (2008), Hóa học hữu cơ, tập 1, 2, NXB Giáo dục Việt Nam, Hà Nội Nguyễn Đình Thành (2011), Các phương phổ ứng dụng hóa học, NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội Nguyễn Minh Thảo (2004), Hóa học hợp chất dị vòng, NXB Giáo Dục 17 PHỤ LỤC Phụ lục 1:Phổ IR 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl-4H-chromen-3-cacbonitril 18 Phụ lục 2:Phổ 1H-NMR 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl-4H-chromen-3cacbonitril 19 20 ... 4,5-dihydropyrano[3,2-c ]chromen 1.3 Những phương pháp chung để tổng hợp 2-amino-4H -chromen Sau tóm tắt phương pháp để tổng hợp 2-amino-4H -chromen Tất phương pháp sử dụng tổng hợp hàng loạt dẫn xuất 4H -chromen. .. hợp chất chromen niên luận tơi thực nhiệm vụ sau: Tổng hợp số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H -chromen- 3cacbonitril CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.4.1 TỔNG QUAN VỀ CHROMEN Cấu trúc Chromen (benzopyran)... tơng hợp thành công hợp chất 2-amino-7-hydroxy-4aryl-4H -chromen- 3-cacbonitril KẾT LUẬN Đã tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-aryl-4H -chromen- 3-cacbonitril xúc tác chất lỏng ion Không tổng hợp dẫn xuất
![Hình 1. 8. 4,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen - Niên luận nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của chromen](https://media.store123doc.com/figures/000/079/hinh-dihydropyrano-c-chromen-79052.png)
