Đang tải... (xem toàn văn)
LỜI CẢM ƠN 0 CHỮ VIẾT TẮT 0 ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN 3
Lời cảm ơnVới lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới:PGS.TS Phạm Ngọc BùngTh.s Võ Quốc ánhLà những ngời thầy đã tận tình hớng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này. Chính sự quan tâm chỉ bảo của các thầy là nguồn động viên lớn đối với tôi trong quá trình làm thực nghiệm.Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới:Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học và các thầy cô giáo tr-ờng Đại học Dợc Hà Nội đã dìu dắt tôi trong những năm học vừa qua.Các thầy giáo, cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên của bộ môn Vật lý- Hóa lý, bộ môn Bào chế, bộ môn Dợc lý, bộ môn Dợc lâm sàng và phòng thí nghiệm trung tâm đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn.Cuối cùng tôi xin cảm ơn gia đình, ngời thân và bạn bè đã luôn ủng hộ và quan tâm để tôi có đợc kết quả nh ngày hôm nay.Hà Nội, ngày 28 tháng 12 năm 2009Thái Minh Dũng mục lụcĐộ hoà tan (%) . 32 D90 32 Y2(%) 35 Y2(%) 35 LM 200 . 41 1. Đã đánh giá đ ợc một số yếu tố ảnh h ởng đến độ hoà tan của vi hạt fenofibrat bào chế bằng ph ơng pháp đông tụ từ nhũ t ơng: . 56 Tỷ lệ % của fenofibrat so với n ớc. 56 Nồng độ của NaLS trong môi tr ờng n ớc. . 56 Tỷ lệ % của hỗn hợp SP so với fenofibrat. 56 2. Đã xác định đ ợc công thức tối u bào chế vi hạt fenofibrat bằng ph ơng pháp đông tụ từ nhũ t ơng đảm bảo giải phóng d ợc chất nhanh và gần nh hoàn toàn. Độ hòa tan của fenofibrat từ vi hạt ở môi tr ờng NaLS 1,5% sau 10 phút là 84,6%, và sau 30 phút là 96,8%. . 56 3. Đã bào chế đ ợc viên nang fenofibrat hàm l ợng 200mg từ vi hạt fenofibrat có độ hoà tan trong môi tr ờng NaLS 1,5% t ơng đ ơng so với viên đối chiếu: - Sau 10 phút: 78,3% . 56 - Sau 30 phút: 94,7%. . 56 Tài liệu tham khảo . 57 Tài liệu tiếng việt . 57 1. Bộ môn bào chế (2005), sinh d ợc học bào chế Tài liệu sau đại học , tr ờng đại học d ợc hà nội, tr 5 33, 111 143. . 57 2. Bộ môn miễn dịch Sinh lý bệnh học, tr ờng đại học y hà nội, Sinh lý bệnh học , NXB Y học, tr 87 88. . 57 3. D ợc th quốc gia (2002), NXB Y học, tr 454 455. . 57 4. MIMS VIETNAM 25 (2005), tr 262 263. 57 5.Nguyễn văn Long (1993), Một số về hệ phân tán rắn và ứng dụng trong kỹ thuật bào chế các dạng thuốc rắn , tạp chí d ợc học 6, tr 10 14. . 57 Tài liệu tiếng anh 57 7. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Athyrou V.V. (2002), Atorvastatin and micronized fenofibrate alone and in combination in type 2 diabetes with combined hyperlipidemia. Clin. Ther. 24(12):2022-50. 57 8. Backes JM, Gibson CA, Ruisinger JF, Moriarty PM. (2007), Fibrates: what have we learned in the past 40 years?, Prev. Cardiol. 10(1):7-8. . 57 24. Jacobson TA, Zimmerman FH. (2006), Fibrates in combination with statins in the management of dyslipidemia, Expert Opin Drug Saf. 5(1):145-56 . 59 38. Tokuno A., Hirano T., Hayashi T. (2007), The effects of statin and fibrate on lowering small dense LDL- cholesterol in hyperlipidemic patients with type 2 diabetes, Adv. Drug Deliv. Rev. May 3rd. . 60 Chữ viết tắtFB FenofibrateFAAcid fenofibricSPHỗn hợp NaLS và PEG tỷ lệ 1 : 5AUC(Area Under the Curve)Diện tích dới đờng congCmaxNồng độ đỉnhTmaxThời gian đạt nồng độ đỉnht1/2thời gian bán thảiPEGPolyethylen glycolPVPPolyvinyl pyrolidoneSKDSinh khả dụng LDL (Low Density Lipoprotein)Lipoprotein tỷ trọng thấpHDL (Hight Density Lipoprotein)Lipoprotein tỷ trọng caoVLDL (Very Low Density Lipoprotein tỷ trọng rất thấpLipoprotein)HPLC (Hight Potency Liquid Sắc ký lỏng hiệu năng caoChromatoraphy)NaLSNatri lauryl sulfatLM 200Lipanthyl 200 MNBCNang bào chế chứa 200 mg vihạtfenofibrate 4 danh mục sơ đồ, bảng biểuĐộ hoà tan (%) . 32 D90 32 Y2(%) 35 Y2(%) 35 CT 18 . 40 LM 200 . 41 1. Đã đánh giá đ ợc một số yếu tố ảnh h ởng đến độ hoà tan của vi hạt fenofibrat bào chế bằng ph ơng pháp đông tụ từ nhũ t ơng: . 56 Tỷ lệ % của fenofibrat so với n ớc. 56 Nồng độ của NaLS trong môi tr ờng n ớc. . 56 Tỷ lệ % của hỗn hợp SP so với fenofibrat. 56 2. Đã xác định đ ợc công thức tối u bào chế vi hạt fenofibrat bằng ph ơng pháp đông tụ từ nhũ t ơng đảm bảo giải phóng d ợc chất nhanh và gần nh hoàn toàn. Độ hòa tan của fenofibrat từ vi hạt ở môi tr ờng NaLS 1,5% sau 10 phút là 84,6%, và sau 30 phút là 96,8%. . 56 3. Đã bào chế đ ợc viên nang fenofibrat hàm l ợng 200mg từ vi hạt fenofibrat có độ hoà tan trong môi tr ờng NaLS 1,5% t ơng đ ơng so với viên đối chiếu: - Sau 10 phút: 78,3% . 56 - Sau 30 phút: 94,7%. . 56 Tài liệu tham khảo . 57 Tài liệu tiếng việt . 57 1. Bộ môn bào chế (2005), sinh d ợc học bào chế Tài liệu sau đại học , tr ờng đại học d ợc hà nội, tr 5 33, 111 143. . 57 2. Bộ môn miễn dịch Sinh lý bệnh học, tr ờng đại học y hà nội, Sinh lý bệnh học , NXB Y học, tr 87 88. . 57 3. D ợc th quốc gia (2002), NXB Y học, tr 454 455. . 57 4. MIMS VIETNAM 25 (2005), tr 262 263. 57 5.Nguyễn văn Long (1993), Một số về hệ phân tán rắn và ứng dụng trong kỹ thuật bào chế các dạng thuốc rắn , tạp chí d ợc học 6, tr 10 14. . 57 Tài liệu tiếng anh 57 7. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Athyrou V.V. (2002), Atorvastatin and micronized fenofibrate alone and in combination in type 2 diabetes with combined hyperlipidemia. Clin. Ther. 24(12):2022-50. 57 8. Backes JM, Gibson CA, Ruisinger JF, Moriarty PM. (2007), Fibrates: what have we learned in the past 40 years?, Prev. Cardiol. 10(1):7-8. . 57 24. Jacobson TA, Zimmerman FH. (2006), Fibrates in combination with statins in the management of dyslipidemia, Expert Opin Drug Saf. 5(1):145-56 . 59 1 38. Tokuno A., Hirano T., Hayashi T. (2007), The effects of statin and fibrate on lowering small dense LDL- cholesterol in hyperlipidemic patients with type 2 diabetes, Adv. Drug Deliv. Rev. May 3rd. . 60 Bảng 3.1.2. Độ tan của FB Bảng 3.1.3. Trạng thái tập hợp của hệ nóng chảy FB tá dợc 31Bảng 3.1.4. Bảng kích thớc tiểu phân khi thay đổi chất nhũ hoá. Bảng 3.1.5. Bảng công thức xác định các yếu tố ảnh hởng Bảng 3.1.6. Kết quả khảo sát độ hoà tan (%) củaFB từ các mẫu Bảng 3.1.7. Các mức và khoảng biến thiên biến độc lập . Bảng 3.1.8. Các công thức thực nghiệm đợc xây dựng theo mô hình . Bảng 3.1.9. Giá trị của các biến đầu ra tơng ứng Bảng 3.1.10. Bảng hệ số của phơng trình hồi quy. . Bảng 3.1.11. Các điều kiện của bài toán tối u Bảng 3.1.12. Độ hoà tan (%) của FB từ các mẫu ở môi trờng NaLS 1,5% Bảng 3.1.13. Độ hoà tan (%) của FB từ các mẫu ở môi trờng NaLS 1% . Bảng 3.1.14. Hàm lợng (%) của FB từ các mẫu thử độ ổn định 43Bảng 3.1.15. Độ hoà tan (%) của FB từ các mẫu ở môi trờng NaLS 1,5% . Bảng 3.1.16. Độ hòa tan của FB từ các mẫu trong môi trờng NaLS 1% . Bảng 3.2.1. Nồng độ FA tơng ứng với các diện tích píc . Bảng 3.2.2. Độ lặp lại của phơng pháp định lợng . Bảng 3.2.3. Độ đúng của phơng pháp định lợng Bảng 3.2.4. Hiệu suất chiết FA từ huyết tơng Bảng 3.3.1. Nồng độ FA trong huyết tơng của từng cá thể khi uống NBC và LM 200 . Bảng 3.3.2. Giá trị AUC0-24, AUC0-, Cmax, Tmax, t 1/2 hấp thu FA từ các cá thể . Bảng 3.3.3. Khoảng tin cậy ở mức 90% của tỷ lệ các thông số dợc động học . 2 ĐặT VấN ĐềTăng lipid máu là bệnh rối loạn chuyển hoá, và là một trong những nguyên nhân gây ra các biến chứng nghiêm trọng nh: Xơ vữa động mạch, đái tháo đ-ờng, gan nhiễm mỡ . Nguyên nhân gây tăng lipid máu có liên quan đến chế độ ăn, thói quen sinh hoạt, luyện tập, và có xu hớng ngày càng tăng trong xã hội phát triển.Fenofibrat là dẫn chất mới nhất thuộc nhóm acid fibric, đợc đa vào sử dụng năm 1990 và đợc FDA chấp nhận dùng cho điều trị chứng tăng lipid máu vào năm 1998. Fenofibrat có nhiều u điểm vợt trội so với các dẫn chất cùng nhóm, tần suất và cờng độ tác dụng phụ thấp, có thể phối hợp với các thuốc thuộc nhóm statin trong điều trị chứng tăng lipid[13], [39], [7]. Hiện nay fenofibrate là một trong những thuốc hạ lipid máu đợc kê đơn nhiều nhất.Tuy nhiên sinh khả dụng của fenofibrat thờng rất thấp và không ổn định do độ hoà tan kém. Những tác dụng phụ hay gặp của Fenofibrate tuy không nghiêm trọng nhng gây khó chịu cho bệnh nhân với tần suất tơng đối cao, có thể lên tới 5,5%. Đây cũng là nguyên nhân chủ yếu phải ngừng thuốc của bệnh nhân. Việc giảm liều dùng của thuốc sẽ làm giảm sự biến động của sinh khả dụng và nồng độ thuốc trong máu, nhờ đó có thể giảm đợc các tác dụng không mong muốn của thuốc.Trên thế giới, nhiều tác giả đã công bố kết quả nghiên cứu về các giải pháp bào chế làm tăng độ hòa tan của dợc chất fenofibrat nhằm mục đích tăng sinh khả dụng và giảm tác dụng phụ của thuốc. Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng fenofibrate của các dạng bào chế khác nhau cho thấy độ hòa tan có ảnh hởng quyết định đến sinh khả dụng và liều dùng của thuốc. Khi độ hòa tan của fenofibrat tăng, liều dùng đợc giảm từ 300mg/ngày xuống còn 200mg/ngày, và 160mg/ngày.Hiện nay, ở Việt nam chúng tôi cha thấy có công trình nghiên cứu nào về kỹ thuật bào chế và sinh khả dụng của fenofibrat đợc công bố. Vì vậy chúng tôi 1 thực hiện đề tài Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng nang fenofibrat với hai mục tiêu sau:-Lựa chọn đợc biện pháp tăng khả năng hòa tan fenofibrat, từ đó bào chế đợc nang fenofibrat 200mg có độ hòa tan tơng đơng nang Lipanthyl 200M của Pháp.-Đánh giá và so sánh đợc sinh khả dụng in vivo của nang bào chế đợc và thuốc đối chiếu là nang Lipanthyl 200M trên chó thí nghiệm.Chơng I2 tổng quan1.1. Độ tan và các yếu tố ảnh hởng đến độ hoà tan của dợc chấtĐộ tan của một chất trong dung môi đợc định nghĩa là số ml dung môi cần thiết để hoà tan 1g chất đó thành dung dịch bão hoà.Có nhiều yếu tố ảnh hởng đến độ hoà tan của dợc chất, trong đó có những yếu tố thuộc về bản thân dợc chất [1].- Dạng kết tinh hay dạng vô định hình: trạng thái vật lý có ảnh hởng đến độ tan và độ bền của dợc chất. Dạng kết tinh có cấu trúc mạng lới tinh thể tơng đối bền vững do đó khó hòa tan hơn dạng vô định hình. Cùng một liều dợc chất, nhng dạng vô định hình do dễ hòa tan hơn nên có khả năng tạo ra SKD cao hơn dạng kết tinh. Tuy nhiên dạng kết tinh lại có độ bền hơn dạng vô định hình.- Hiện tợng đa hình: dợc chất có thể kết tinh ở nhiều dạng tinh thể khác nhau tùy theo điều kiện kết tinh. Các dạng kết tinh khác nhau có đặc tính hoà tan khác nhau. Thờng thì dạng kết tinh không bền dễ tan hơn dạng bền, do đó khi chế thành dạng bào chế, sẽ có SKD cao hơn. Tuy nhiên, trong quá trình bảo quản, dạng không bền có thể chuyển thành dạng bền làm giảm SKD của thuốc.- Hiện tợng hydrat hoá: tuỳ điều kiện kết tinh, dợc chất có thể tồn tại ở dạng khan hoặc dạng tinh thể ngậm nớc. Thông thờng dạng khan có độ hoà tan tốt hơn dạng ngậm nớc, cho nên sẽ đợc hấp thu nhanh hơn. Trong quá trình sản suất và bảo quản có thể làm cho dạng này chuyển sang dạng khác dẫn đến thay đổi SKD của thuốc.-Kích thớc tiểu phân:Kích thớc tiểu phân có ảnh hởng lớn đến tốc độ hoà tan của dợc chất, đặc biệt là dợc chất ít tan. Quá trình hoà tan của dợc chất đợc Noyes và Withney l-ợng hoá bằng phơng trình: [1]v = K.A.(Cs-Ct).v: tốc độ hoà tan.3 K: hằng số tốc độ hòa tan.A: diện tích bề mặt tiếp xúc của dợc chất với môi trờng hòa tan.Cs: độ tan bão hoà của dợc chất.Ct: nồng độ chất tan trong dung dịch ở thời điểm t.Từ phơng trình trên cho ta thấy, tốc độ hòa tan của dợc chất phụ thuộc vào bề mặt tiếp xúc giữa chất tan và môi trờng hòa tan. Để tăng tốc độ hoà tan của dợc chất trong dung môi nhất định chúng ta có thể có thể tăng A bằng cách giảm kích thớc tiểu phân. Phơng pháp giảm kích thớc tiểu phân ít thay đổi về đặc tính lý hoá và ít ảnh hởng đến độ bền của dợc chất. Hiện nay, nhiều dợc chất đã đợc dùng dới dạng bột siêu mịn nh: các corticoid, FB, griseofulvin .1.2. Biện pháp làm tăng độ hoà tan của dợc chất ít tan1.2.1. Thay đổi kích thớc tiểu phân và dạng thù hình của dợc chấtKích thớc tiểu phân:Kích thớc tiểu phân có ảnh hởng rất lớn đến tốc độ hoà tan cũng nh độ tan của dợc chất ít tan. Tốc độ hoà tan của một chất có liên quan tới cấu trúc hoá học và tỉ lệ thuận với diện tích bề mặt của chất tan [1]. Muốn tăng diện tích bề mặt của chất tan thì phải giảm kích thớc tiểu phân.Các biện pháp làm giảm kích thớc tiểu phân: - Nghiền:Nghiền cơ học: có u điểm là đơn giản, năng suất cao. Tuy nhiên bột thu đ-ợc lại có độ mịn không cao và ma sát sinh ra trong quá trình nghiền lớn dễ làm hỏng dợc chất.Nghiền keo: cho bột mịn. Tuy nhiên thiết bị đắt, không sẵn có, năng suất thấp, ảnh hởng đến độ bền của dợc chất do phải tiếp xúc với nớc.Nghiền khí động học: cho bột có độ mịn cao, đảm bảo ít thay đổi về tính chất lý hoá của dợc chất. Tuy nhiên thiết bị đòi hỏi hiện đại và tốn kém.- Thay đổi dung môi (kết tinh lại) .- Thay đổi điều kiện kết tinh.4 [...]... tác dụng điều trị hạ mỡ máu tốt hơn Nang FB 300mg bào chế từ bột nguyên liệu thông thờng và nang FB 200mg bào chế từ vi hạt FB tơng đơng về sinh khả dụng và tác dụng điều trị Nh vậy, sử dụng dạng vi hạt FB để bào chế nang thuốc đã làm giảm liều điều trị từ 300mg xuống còn 200mg Để cải thiện khả năng hoà tan và nâng cao sinh khả dụng của FB, đã có các nghiên cứu bào chế theo phơng pháp khác nhau Các tác... đặc trng của sinh khả dụng, dợc động học và kết quả thống kê trong những nghiên cứu của thuốc thử nghiệm có thể thay đổi theo thực tế điều trị so với thuốc cũ, do đó mà không cần thử nghiệm lâm sàng [32] 1.6.1 Sinh khả dụng và các yếu tố ảnh hởng Sinh khả dụng (F) là đại lợng chỉ tốc độ và mức độ hấp thu dợc chất từ một chế phẩm bào chế vào tuần hoàn chung và đa đến nơi tác dụng Sinh khả dụng tuyệt đối:... trình nghiên cứu đã chứng minh đợc rằng nếu tăng độ hòa tan của FB có thể làm tăng sinh khả dụng, giảm đợc liều dùng nhờ đó giảm đợc sự giao động nồng độ thuốc trong máu và giảm tác dụng phụ của thuốc 1.5.2 Các nghiên cứu tăng độ hòa tan và sinh khả dụng của fenofibrat 12 Tuy đã ra đời trong khoảng thời gian dài nhng việc nghiên cứu tác dụng điều trị, các chỉ định mới cũng nh công nghệ bào chế để tăng sinh. .. Các nghiên cứu tơng đơng sinh học của hoạt chất FB đã đợc tiến hành từ rất lâu Năm 1993, Guichard J.P đã thực hiện so sánh sinh khả dụng của FB 15 dạng vi hạt Lipanthyl 67M và FB dạng tiêu chuẩn Lipanthyl 100 [19] Năm 2004, Guivarch P.H tiến hành nghiên cứu về sinh khả dụng của các dạng bào chế FB về sự phụ thuộc vào thức ăn [20] Gần đây (vào năm 2006 và năm 2007), Sauron R.[33] và Hanafy A [22] nghiên. .. với cỡ hạt khoảng 338nm và dạng hạt nano lipid rắn (solid lipid nanoparticles) cỡ hạt < 58 nm là tơng dơng sinh khả dụng Cả hai dạng này đều có sinh khả dụng cao hơn dạng hỗn dịch vi hạt có kích thớc hạt < 5 àm Tuy nhiên, hiện nay trên thị trờng cha thấy đa vào sử dụng các chế phẩm bào chế chứa FB dạng nano và dạng siêu vi cầu, các chế phẩm bào chế không phụ thuộc vào chế độ ăn và thức ăn 1.5.2.Các phơng... pha động methanol và acid phosphoric 0,04 M tỷ lệ 60: 40, detecter 288 nm đợc sử dụng Chất chuẩn nội cũng đợc dùng, phơng pháp cho phép định lợng FA từ nồng độ 0,25 mg/ml 16 1.6 Phơng pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo của thuốc Phơng pháp nghiên cứu sinh khả dụng và thử tơng đơng sinh học đợc c quan quản lý thực phẩm, thuốc và mỹ phẩm Mỹ đa ra năm 1938 nhằm yêu cầu các nhà nghiên cứu phải cung cấp... dạng thuốc - Thuốc đối chứng: nên sử dụng các loại thuốc đã có tài liệu chứng minh về SKD và tơng đơng sinh học, đảm bảo độ an toàn và hiệu lực điều trị trong nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng tuyệt đối thì thuốc dùng để đối chứng phải là thuốc tiêm tĩnh mạch Trong nghiên cứu đánh giá SKD tơng đối thì có thể lựa chọn các thuốc đã đợc sử dụng lâu dài, rộng rãi trong và ngoài nớc [1], [32] - Thuốc thử:... của thức ăn đến sinh khả dụng của viên bào chế từ vi cầu FB, kết quả cho thấy hai nhóm uống thuốc khi đói và khi no có các thông số dợc động học tơng đơng nhau Để giảm liều dùng của FB và loại bỏ sự phụ thuộc vào tình trạng tháo rỗng của dạ dày (không phụ thuộc sự có mặt của thức ăn) các nghiên cứu bào chế FB dới dạng nano đã đợc công bố Sauron R và cộng sự tiến hành đánh giá tơng đơng sinh học của các... hơn 1 Sinh khả dụng tơng đối: là tỷ lệ so sánh giữa 2 giá trị AUC của cùng một thuốc, cùng đa qua đờng uống nhng của 2 dạng khác nhau (viên nén, viên sủi) hoặc của 2 hãng thuốc (chế phẩm thử và chế phẩm đối chiếu): F = AUCthuốc thử/AUCthuốc đối chiếu F có thể lớn hơn 1 Về mặt ý nghĩa, sinh khả dụng là đại lợng đặc trng cho mức độ và tốc độ hấp thu của một hoạt chất vào trong hệ tuần hoàn Sinh khả dụng. .. thông tin về độ an toàn và tác dụng của một hoặc nhiều hoạt chất trong chế phẩm thuốc trớc khi đợc bán ra thị trờng Vài thập niên trớc Cục quản lý thực phẩm và thuốc của Mỹ đã cho phép thay thế một chế phẩm đã và đang sử dụng bằng một chế phẩm mới mà không đòi hỏi phải lặp lại các nghiên cứu về hiệu quả và độ an toàn trên lâm sàng vì các nghiên cứu thờng tốn nhiều thời gian và tiền bạc Lý do căn bản . thuật bào chế và sinh khả dụng của fenofibrat đợc công bố. Vì vậy chúng tôi 1 thực hiện đề tài Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng nang fenofibrat. thuốc. Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng fenofibrate của các dạng bào chế khác nhau cho thấy độ hòa tan có ảnh hởng quyết định đến sinh khả dụng và liều dùng
