BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI VŨ THỊ NHUNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ CÁC BIẾN CHỨNG CỦA NHIỄM VIÊM GAN VIRUS B TRÊN BỆNH NHÂN NHIỄM VIÊM GAN VIRUS C Chuyên ngành : Truyền nhiễm các bệnh nhiệt đới Mã số : 62723801 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS TS Nguyễn Văn Kính TS Nguyễn Văn Dũng Hà Nội - 2019 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ, bệnh sinh, lâm sàng Viêm gan virus B 1.1.1 Đặc điểm cấu trúc HBV 1.1.2 Tình hình dịch tễ Viêm gan B 1.1.3 Con đường lây nhiễm Viêm gan B 1.1.4 Lâm sàng diễn biến tự nhiên Viêm gan B 1.1.5 Chẩn đoán Viêm gan B 1.2 Dịch tễ, bệnh sinh, lâm sàng Viêm gan virus C 1.2.1 Đặc điểm cấu trúc HCV 1.2.2 Tình hình dịch tễ Viêm gan C 1.2.3 Con đường lây nhiễm Viêm gan C 1.2.4 Lâm sàng diễn biến tự nhiên Viêm gan C 1.2.5 Cận lâm sàng Viêm gan C 12 1.2.6 Chẩn đoán Viêm gan C 13 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Đối tượng nghiên cứu 14 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 14 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 14 2.2 Phương pháp nghiên cứu 14 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: 14 2.2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu 15 2.2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu .15 2.2.4 Các biến số số nghiên cứu 15 2.2.6 Sơ đồ nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp thu thập số liệu 18 2.4 Sai số khống chế sai số 18 2.4.1 Sai số .18 2.4.2 Khống chế sai số 19 2.5 Đạo đức nghiên cứu 19 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 20 3.1 vbnĐặc điểm dịch tễ học đặc điểm lâm sàng đối tượng nghiên cứu.20 3.1.1 Đặc điểm dịch tễ học .20 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 22 3.2 Đặc điểm cận lâm sàng các biến chứng đối tượng nghiên cứu 22 3.2.1 Đặc điểm cận lâm sàng 22 3.2.2 Đặc điểm các biến chứng 23 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 25 4.1 Dự kiến bàn luận cho mục tiêu 25 4.2 Dự kiến bàn luận cho mục tiêu 25 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 26 KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU VÀ KINH PHÍ DỰ TRÙ 27 PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Tỷ lệ nhiễm HCV các khu vực giới Bảng 2.1 Một số biến số nghiên cứu 15 Bảng 3.1 Phân bố theo nhóm t̉i giới tính .20 Bảng 3.2 Phân bố theo nghề nghiệp .20 Bảng 3.3 Các triệu chứng lâm sàng đối tượng nghiên cứu 22 Bảng 3.4 Đặc điểm bilan nhiễm trùng 22 Bảng 3.5 Đặc điểm xét nghiệm chức gan 23 Bảng 3.6 Tỷ lệ các biến chứng .23 Bảng 3.7 Các yếu tố liên quan với tỷ lệ các biến chứng 24 DANH MỤC BIỂU ĐÔ Biểu đồ 3.1 Các đường lây truyền bệnh .21 Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ nhiễm viêm gan virus 21 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Phân bố HCV giới Hình 1.2 Diễn biến tự nhiên nhiễm HCV 10 Hình 1.3 Biến chứng viêm gan C 11 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan virus B (HBV) viêm gan virus C (HCV) nguyên nhân thường gặp gây bệnh gan mạn tính giới Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), có khoảng 250 triệu người mắc HBV 70 triệu người mắc HCV, nguyên gốc rễ ung thư gan, dẫn tới 1,34 triệu người tử vong hàng năm [4-5] Viêm gan B C bệnh nhiễm trùng mạn tính khơng biểu hiện triệu chứng thời gian dài từ vài năm tới vài chục năm Ít 60% các trường hợp ung thư gan phát hiện nhờ các xét nghiệm [5] Tỉ lệ xác bệnh nhân đờng nhiễm viêm gan B viêm gan C chưa thống kê cách đầy đủ Tỉ lệ dao động từ 1% tới 15%, chủ yếu phụ thuộc vào khu vực địa lý [1, 2] Do HBV HCV có số phương thức lây truyền chung dùng thuốc đường tĩnh mạch, truyền máu, truyền từ mẹ sang nên chúng mắc đờng thời Tuy nhiên đờng nhiễm HBV HCV xảy bội nhiễm sau nhiễm loại trước Khoảng 60% bệnh nhân trước điều trị HCV nhiễm HBV dạng khơng hoạt động tái hoạt động HBV, số bệnh nhân sau điều trị HCV có chuyển đổi kháng nguyên bề mặt viêm gan B, qua thấy tương tác phức tạp hai loại virus quá trình theo dõi điều trị [33] – Bệnh nhân nhiễm HBV HCV có nguy tiến triển thành xơ gan, bệnh gan bù ung thư biểu mô tế bào gan cao mắc đơn độc HBV HCV [34 – 36] Vì vậy, chẩn đoán điều trị sớm đóng vai trò quan trọng giúp ngăn ngừa xuất hiện các biến chứng bệnh, nâng cao hiệu điều trị chất lượng sống cho bệnh nhân Để có góc nhìn khái quát về tình trạng mắc, lâm sàng biến chứng bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan B viêm gan C Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương Trung tâm Bệnh Nhiệt đới, Bệnh viện Bạch Mai, xin tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng biến chứng nhiễm viêm gan virus B bệnh nhân nhiễm viêm gan virus C” với các mục tiêu: Mô tả số yếu tố dịch tễ học đặc điểm lâm sàng nhiễm virus viêm gan B bệnh nhân nhiễm virus viêm gan C Bệnh viện Nhiệt đới Trung Ương Trung tâm Bệnh Nhiệt đới, Bệnh viện Bạch Mai Mô tả số đặc điểm cận lâm sàng biến chứng nhiễm virus viêm gan B bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C Bệnh viện Nhiệt đới Trung ương Trung tâm Bệnh Nhiệt đới, Bệnh viện Bạch Mai CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ, bệnh sinh, lâm sàng Viêm gan virus B 1.1.1 Đặc điểm cấu trúc HBV Virus viêm gan B thuộc họ Hepadnaviridae, virus hướng gan có cấu trúc DNA cấu tạo 3200 dôi acid nucleic, trọng lượng phân tử x 10 dalton Đây virus gây bệnh cho người gây bệnh số loại linh trưởng khác Trong huyết bệnh nhân giai đoạn hoạt động nhân đơi virus viêm gan B, dưới kính hiển vi điện tử người ta tìm thấy kiểu cấu trúc [10]: - Cấu trúc hình cầu có đường kính 22nm - Cấu trúc hình ống hay hình trụ đường kính 22nm, chiều dài 40 – 400 nm, các cấu trúc các cấu trúc hình cầu chồng chất lên tạo thành - Hạt virus hồn chỉnh các cấu trúc hình cầu lớn, đường kính 42 nm, bao gồm lớp: lớp vỏ bọc bên kháng nguyên vè mặt VGB (HBsAg), lớp vỏ capsid nucleocapsid cấu tạo từ KN lõi (HBcAg), lớp có chưa cấu trúc DNA chuỗi đôi các men AND polymerase, protein kinase… 1.1.2 Tình hình dịch tễ Viêm gan B Trên giới Tỷ lệ nhiễm HBV khác các nước giới thường chia thành mức cao, trung bình thấp tùy theo mức độ dịch lưu hành Tỷ lệ nhiễm HBV đa dạng có liên quan đến khác biệt về lứa t̉i bị nhiễm, nguy tiến triển thành mạn tính Tỷ lệ nhiễm HBV từ cấp tính thành mạn tính giảm dần theo tuổi: khoảng 90% tiến triển thành mạn tính nhiễm HBV giai đoạn chu sinh giảm xuống 5% thấp nhiễm HBV tuổi trưởng thành Tại Việt Nam Nước ta nằm vùng dịch tễ lưu hành cao VGB, nước có tỷ lệ nhiễm HBV cao giới dao động tử 10- 25% dân cư tùy vùng Theo nghiên cứu Đào Đình Đức cộng năm 1997 tỉ lệ HBsAg lưu hành Hà Nội 14%, Phạm Hồng Phiệt công bố năm 2004, tần suất HBsAg(+) thành phố Hờ Chí Minh 14,8% Trong giai đoạn từ năm 2008- 2014 kết nghiên cứu Việt Nam cho thấy tỉ lệ lưu hành HBsAg cộng đồng người lớn 10% [7] Tỉ lệ lưu hành HBsAg trẻ em ngày giảm dần tiêm chủng vacxin viêm gan B triển khai chương trình tiêm phịng mở rộng (1982) 1.1.3 Con đường lây nhiễm Viêm gan B - Lây truyền từ mẹ sang con: lây truyền vào lúc sinh cao mang thai sau sinh Trẻ sinh từ người mẹ có HBsAg (+) HBeAg (+) có 60 -80% nguy nhiễm VGB khoảng 90% số trở thành người mang VGB mạn tính - Lây truyền qua máu dịch thể nhiễm virus: đặc biệt huyết tưởng BN có HBeAg (+) HBV – DNA (+) có độ lây nhiễm cao: - Lây truyền qua quan hệ tình dục (cùng giới khác giới): tỷ lệ lây nhiễm vợ - chồng (một hai người bị VGB) vào khoản 15 – 30%, lây nhiễm từ nam sang nữ nhiều lần từ nữ sang nam 1.1.4 Lâm sàng diễn biến tự nhiên Viêm gan B * Diễn biến tự nhiên viêm gan B mạn Diễn biến tự nhiên nhiễm HBV định tương tác thể với HBV Các yếu tố thuộc về túc chủ như: tuổi, giới, chủng tộc, thời điểm nhiễm, tình trạng miễn dịch, yếu tố di truyền… Các yếu tố thuộc về HBV: mức độ chép HBV, kiểu gen các chủng virus đột biến Các yếu tố môi trường sống: rượu, đồng nhiễm bội nhiễm các virus HCV, HDV, HIV… ảnh hưởng đến diễn biến viêm gan virus B Khoảng 90% người nhiễm HBV tuổi trưởng thành cấp tính 10 % mạn tính Tuy nhiên nhiễm HBV giai đoạn chu sinh 90% trở thành mạn tính [1],[8] Nhiễm virus viêm gan B mạn tính - Viêm gan virus B mạn tính tờn tại: thường khơng có triệu chứng, có mệt mỏi, chán ăn, đau tức nhẹ vùng hạ sườn phải Thăm khám lâm sàng gan bình thường to nhẹ Cận lâm sàng: ALT không tăng tăng không quá lần giá trị bình thường, Bilirubin, Phosphatase kiềm, Gamma globulin bình thường Hình ảnh tở chức học có viêm nhẹ tế bào đơn nhân, giới hạn khoảng cửa với tế bào gan bình thường - Viêm gan virus B mạn tính hoạt động: thường có tương ứng các biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm tổ chức học Lâm sàng gồm mệt mỏi, đau hạ sườn phải, vàng da ngứa có tắc mật Biểu hiện khơng có xơ gan Khám thấy gan to vừa, đơi đau, có lách to Cận lâm sàng: AST, ALT tăng nhiều hay ít, ALT thường > lần giá trị bình thường Phosphatase kiềm Gamma globulin bình thường tăng nhẹ Giảm tỷ lệ Prothrombin phản ánh suy gan nặng Sinh thiết gan thấy thâm nhiễm khoảng cửa, chủ yếu lymphocyte, ranh giới khoảng cửa tiểu thùy gan rõ ràng, có ở hoại tử Trong thể nặng hoại tử nhiều tạo thành các cầu nối (hoại tử cầu nối) khoảng cửa với 1.1.5 Chẩn đoán Viêm gan B Theo “Hướng dẫn chẩn đoán điều trị viêm gan vi rút B” năm 2016 Bộ Y tế, bệnh viêm gan vi rút B chẩn đoán sau[32]: Thể vàng da điển hình: - Có tiền sử trùn máu hay các chế phẩm máu, tiêm chích, quan hệ tình dục khơng an tồn khoảng từ tuần đến tháng - Lâm sàng: có các triệu chứng chán ăn, mệt mỏi, vàng da, tiểu sẫm màu, đau tức vùng gan, nôn, buồn nôn, phân bạc màu - Cận lâm sàng: + AST, ALT tăng cao (thường tăng lần so với giá trị bình thường) + Bilirubin tăng cao, chủ yếu Bilirubin trực tiếp + HBsAg (+) (-) anti-HBc IgM (+) Một số thể lâm sàng khác: - Thể khơng vàng da: + Lâm sàng: có mệt mỏi, chán ăn, đau + Xét nghiệm: AST, ALT tăng cao, anti-HBc IgM (+) HBsAg (+/-) - Thể vàng da kéo dài: + Lâm sàng: Có các triệu chứng lâm sàng giống thể điển hình, kèm theo có ngứa Tình trạng vàng da thường kéo dài tuần, có 3-4 tháng + Xét nghiệm: AST, ALT tăng cao, Bilirubin tăng cao, chủ yếu Bilirubin trực tiếp, HBsAg (+) (-) anti-HBc IgM (+) - Thể viêm gan tối cấp: + Lâm sàng: Người bệnh có biểu hiện suy gan cấp kèm theo các biểu hiện bệnh lý não gan + Xét nghiệm: AST, ALT tăng cao, Bilirubin tăng cao, chủ yếu Bilirubin trực tiếp, HBsAg (+) (-) anti-HBc IgM (+), thời gian đông máu kéo dài, giảm tiêu cầu 1.2 Dịch tễ, bệnh sinh, lâm sàng Viêm gan virus C 1.2.1 Đặc điểm cấu trúc HCV Virus viêm gan C (HCV) phát hiện vào năm 1989 nhóm nghiên cứu M.Houghton, Q.L.Choo G.Kou kết hợp với phịng thí nghiệm 15 1.2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu - Bệnh viện bệnh Nhiệt đới Trung ương Trung tâm Bệnh Nhiệt đới Bệnh viện Bạch Mai, địa 78 Giải Phóng, Phương Mai, Đống Đa, Hà Nội - Thời gian nghiên cứu: 06/2019 đến 10/2020 1.2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu - Chọn mẫu thuận tiện, không xác suất - Tất các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chọn vào nghiên cứu 1.2.4 Các biến số số nghiên cứu Bảng 2.1 Một số biến số nghiên cứu Phân loại PP biến thu thập Mục tiêu 1: Mô tả số yếu tố dịch tễ học đặc điểm lâm sàng nhiễm virus viêm gan B bệnh nhân nhiễm virus viêm gan C Tính theo năm T̉i Rời rạc dương lịch Giới tính Nam nữ Nhị phân Nghề nghiệp Nghề nghiệp Danh mục hiện Nơi hiện Địa dư sản phụ (Thành Danh mục Khai thị/Nông thôn) thác hồ Đường lây truyền Đường lây truyền Danh mục sơ bệnh bệnh án Rối loạn ý thức Vàng da, niêm mạc Mệt mỏi, chán ăn Đặc điểm lâm sàng Nhị phân Buồn nôn/nôn 10 Đau bụng 11 Đi ngồi phân lỏng Mục tiêu 2: Mơ tả số đặc điểm cận lâm sàng biến chứng nhiễm virus viêm gan B bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C STT Biến số Định nghĩa 16 STT Biến số 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Bạch cầu CRP PCT Tiểu cầu PT% aPTTb/c D-dimer AST ALT GGT Bilirubin toàn phần Bilirubin trực tiếp 24 HBV – DNA 25 26 27 28 HCV - RNA Xơ gan Ung thư gan Suy gan cấp/tối cấp Định nghĩa Phân loại PP biến thu thập Bilan nhiễm trùng Rời rạc Bilan đông máu Rời rạc Marker viêm gan Tải lượng viêm gan B Tải lượng viêm gan C Biến chứng Rời rạc virus virus Nhị phân Khai thác hồ sơ bệnh án 17 1.2.5 Công cụ nghiên cứu Bệnh án nghiên cứu với các thông tin liên quan 1.2.6 Sơ đồ nghiên cứu Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng biến chứng nhiễm virus viêm gan B bệnh nhân nhiễm virus viêm gan C Mục tiêu1: Mô tả số yếu tố dịch tễ học đặc điểm lâm sàng nhiễm virus viêm gan B bệnh nhân nhiễm virus viêm gan C Mục tiêu 2: Mô tả số đặc điểm cận lâm sàng biến chứng nhiễm virus viêm gan B bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C Đối tượng nghiên cứu bệnh nhân chẩn đoán nhiễm viêm gan virus C có khơng có đồng nhiễm Viêm gan virus B điều trị Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương Trung tâm Bệnh Nhiệt đới, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng Lấy mẫu nghiên cứu thuận tiện, thời gian nghiên cứu thu thập 80 đối tượng đủ điều kiện tham gia nghiên cứu 01/01/2016 đến 30/06/2020 Thu thập hồi cứu tiến cứu số liệu hồ sơ bệnh án Số liệu thu thập, làm nhập phần mềm Epidata 3.1, sau phân tích phần mềm STATA 12.0 Kết nghiên cứu 18 1.3 Phương pháp thu thập số liệu - Số liệu làm trước nhập phần mềm Epidata 3.1 - Số liệu mã hóa, thành viên trực tiếp nghiên cứu quyền truy cập số liệu - Dữ liệu phân tích phần mềm thống kê STATA 12.0 với các test thống kê y học - Các thuật toán thống kê sử dụng nghiên cứu gồm: + Các biến tời rạc mô tả dưới dạng tần suất % + Các biến liên tục mơ tả dưới dạng trị số trung bình + Mô tả số liệu: dử dụng thuật toán thống kê mơ tả, các số liệu trình bày theo bảng biểu số liệu các biểu đồ + Kiểm định Khi bình phương để xác định khác so sánh tỉ lệ các biến số có từ nhóm trở lên Sự so sánh có ý nghĩa thống kê với p < 0.05 + Các biến định lượng mô tả giá trị lớn nhất, nhỏ nhất, giá trị trung bình, độ lệch chuẩn (SD) phân bố chuẩn Hoặc mô tả trung vị, khoảng tứ phân vị phân bố không chuẩn Đánh giá khác biệt hai biến định lượng dùng Student’s t-test Mann-Whitney test + Các biến định tính mơ tả tần số tỉ lệ, tỉ số Đánh giá khác biệt biến định tính test Chi bình phương Fisher’s exact test + Giá trị p < 0,05 coi có ý nghĩa thống kê 1.4 Sai số khống chế sai số 1.4.1 Sai số - Sai số ngẫu nhiên - Sai số hệ thống: + Sai số chọn: mẫu chưa đại diện cho quần thể, phân bở nhóm đối tượng khơng ngẫu nhiên + Sai số đo lường/chẩn đoán: sai số công cụ thu thập thông tin, bệnh án thông tin không rõ ràng 19 1.4.2 Khống chế sai số - Sai số ngẫu nhiên: tính toán dự trù cỡ mẫu đủ lớn - Sai số hệ thống: + Sai số chọn: chọn bệnh nhân theo phương pháp ngẫu nhiên hệ thống phân tầng, tỷ lệ bệnh nhân nhóm cân đối khoa NKTH HSTC-CC + Sai số đo lường/chẩn đoán: loại bỏ đối tượng không đủ số nghiên cứu thông tin bệnh án không rõ ràng 1.5 Đạo đức nghiên cứu - Việc tiến hành nghiên cứu có xin phép đồng ý Ban Giám Đốc Bệnh viện bệnh Nhiệt đới Trung ương Bệnh viện Bạch Mai - Các thông tin thu thập từ hồ sơ bệnh nhân dùng với mục đích nghiên cứu giữ bí mật thơng tin bệnh nhân - Kết nghiên cứu phản hồi lại đơn vị tiến hành nghiên cứu các bên liên quan 20 CHƯƠNG DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 vbnĐặc điểm dịch tễ học đặc điểm lâm sàng đối tượng nghiên cứu 3.1.1 Đặc điểm dịch tễ học Bảng 3.1 Phân bố theo nhóm tuổi giới tính Đặc điểm Số lượng Tỷ lệ % Nam Giới tính Nữ ≤ 18 Nhóm tuổi 18 – 29 30 – 49 ≥ 50 Tổng ± SD (GTNN - GTLN) Nhận xét: Bảng 3.2 Phân bố theo nghề nghiệp Nghề nghiệp Cán Công nhân Nông dân Sinh viên Tự Tổng Số lượng Tỷ lệ % 21 45 40 35 30 25 20 15 10 ê Ti m c c hí h a m y tú T QH D k ng hô an àn to ền uy Tr áu m ẫ ph u u th ật g ôn h k Biểu đồ 3.1 Các đường lây truyền bệnh Nhận xét: Đồng nhiễm B - C Viêm gan C Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ nhiễm viêm gan virus Nhận xét: rõ đư g ờn lây 22 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng Bảng 3.3 Các triệu chứng lâm sàng đối tượng nghiên cứu Đặc điểm lâm sàng Rối loạn ý thức Vàng da, niêm mạc Mệt mỏi, chán ăn Buồn nơn/nơn Đau bụng Đi ngồi phân lỏng Đồng nhiễm B-C VGC đơn độc p Có Khơng Có Khơng Có Khơng Có Khơng Có Khơng Có Khơng Nhận xét: 3.2 Đặc điểm cận lâm sàng biến chứng đối tượng nghiên cứu 3.2.1 Đặc điểm cận lâm sàng Bảng 3.4 Đặc điểm bilan nhiễm trùng Đặc điểm bilan nhiễm trùng < 4G/L Bạch cầu – 10 G/L >10G/L Bình thường CRP Tăng Bình thường Procalcitonin Tăng Đồng nhiễm B-C VGC đơn độc p Nhận xét: Bảng 3.5 Đặc điểm xét nghiệm chức gan Đặc điểm chức gan Tiểu cầu Bình thường Đồng nhiễm B-C VGC đơn độc p 23 Giảm 35 54 >50 35-50