BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN THỊ THUÝ NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, MÔ BỆNH HỌC VÀ SỰ BỘC LỘ LMP1, CYCLIN D1 TRONG UNG THƯ BIỂU MƠ VỊM HỌNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN THỊ THUÝ NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, MÔ BỆNH HỌC VÀ SỰ BỘC LỘ LMP1, CYCLIN D1 TRONG UNG THƯ BIỂU MƠ VỊM HỌNG Chun ngành : Khoa học y sinh Mã số : 8720101 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Bùi Thị Mỹ Hạnh HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Để hồn thành luận văn tốt nghiệp tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: Ban Giám Hiệu, phòng Đào tạo sau đại học, phòng Quản lý sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội, thầy cô, anh chị cán Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội dạy bảo, giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập nội trú hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Bùi Thị Mỹ Hạnh, người thầy trực tiếp hướng dẫn, dành nhiều tâm sức, tận tình bảo, động viên giúp đỡ tơi suốt q trình làm luận văn Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban lãnh đạo tập thể Trung tâm Giải phẫu bệnh - Sinh học phân tử Bệnh viện K, Ban lãnh đạo tập thể Trung tâm Giải phẫu bệnh - Tế bào học Bệnh viện Bạch Mai, Ban lãnh đạo tập thể Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Việt Đức, Ban lãnh đạo tập thể Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi để học tập, nghiên cứu thời gian học nội trú Tôi xin chân thành cảm ơn anh chị bác sĩ, kỹ thuật viên, đặc biệt cử nhân Lương Viết Hưng – người giúp đỡ tơi nhiều q trình thực luận văn Tôi xin cảm ơn bệnh nhân - người Thầy cung cấp cho tơi kiến thức từ bất hạnh bệnh tật họ Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới toàn thể bạn bè, anh chị em học viên nội trú, người động viên, giúp đỡ tơi q trình học tập trình làm luận văn Cuối cùng, vô biết ơn công sinh thành, nuôi dưỡng bố mẹ, cảm ơn bố mẹ, chị gái em luôn ủng hộ bên suốt nghiệp học tập, theo bước đường đời, cho hành trang vững sống Và xin gửi lời cảm ơn tới người bạn đời bên tôi, chia sẻ, động viên giúp đỡ nhiều học tập sống Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 25 tháng năm 2019 Trần Thị Thúy LỜI CAM ĐOAN Tôi Trần Thị Thúy, học viên bác sĩ nội trú khóa 42, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS.Bùi Thị Mỹ Hạnh Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, 25 tháng năm 2019 Trần Thị Thúy CÁC TỪ VIẾT TẮT ADN Acid Deoxyribonucleic EBV Epstein – Barr Virus FISH Fluorescent insitu hybridization (Kỹ thuật lai chỗ huỳnh quang) HE Hematoxylin Eosin HLA Human Leucocyte Antigen HMMD Hố mơ miễn dịch IgA Immunoglobulin A IgG Immunoglobulin G MBH Mô bệnh học NPC Nasopharyngeal carcinoma PCR Polymerase Chain Reaction (Kỹ thuật khuếch đại gen) UICC Union Internationale Contrele Cancer UT Ung thư UTBMVH Ung thư biểu mơ vịm họng UTVH Ung thư vịm họng WHO World Health Organization (Tổ chức y tế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương giải phẫu mô học vòm họng 1.1.1 Giải phẫu vòm họng .3 1.1.2 Mơ học vịm họng 1.2 Ung thư vòm họng 1.2.1 Dịch tễ 1.2.2 Yếu tố nguy 1.2.3 Triệu chứng lâm sàng .8 1.2.4 Chẩn đoán, tiên lượng điều trị 1.3 Phân loại mô bệnh học 10 1.3.1 Phân loại WHO 1996 .10 1.3.2 Phân loại WHO 2005 .10 1.3.3 Phân loại WHO 2017 .11 1.4 LMP1 15 1.5 Cyclin D1 20 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .25 2.1 Đối tượng nghiên cứu 25 2.2 Phương pháp nghiên cứu 25 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang hồi cứu kết hợp tiến cứu 25 2.2.2 Cỡ mẫu 25 2.3 Các biến số cách đánh giá 26 2.3.1 Các đặc điểm lâm sàng MBH UTBMVH 26 2.3.2 Sự bộc lộ LMP1 Cyclin D1 UTBMVH 27 2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu .28 2.5 Phân tích xử lý số liệu 30 2.6 Hạn chế sai số nghiên cứu 30 2.7 Khía cạnh đạo đức nghiên cứu: 30 2.8 Sơ đồ bước nghiên cứu 31 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32 3.1 Đặc điểm lâm sàng mô bệnh học UTBMVH 32 3.1.1 Phân bố UTBMVH theo nhóm tuổi giới 32 3.1.2 Phân bố UTBMVH theo dân tộc 33 3.1.3 Vị trí u nguyên phát 33 3.1.4 Triệu chứng lâm sàng 34 3.1.5 Phân bố típ mơ bệnh học UTBMVH 36 3.1.6 Phân bố típ mơ bệnh học theo tuổi .37 3.1.7 Phân bố típ mô bệnh học theo giới .38 3.1.8 Phân bố típ mơ bệnh học theo vị trí u nguyên phát 39 3.2 Tỷ lệ bộc lộ LMP1, Cyclin D1 UTBMVH đối chiếu tỷ lệ bộc lộ LMP1, Cyclin D1 theo tuổi, giới, vị trí u ngun phát típ mơ bệnh học .44 3.2.1 Tỷ lệ bộc lộ LMP1 Cyclin D1 UTBMVH 44 3.2.2 Tỷ lệ bộc lộ LMP1 Cyclin D1 theo tuổi 44 3.2.3 Tỷ lệ bộc lộ LMP1 Cyclin D1 theo giới 45 3.2.4 Tỷ lệ bộc lộ LMP1 Cyclin D1 theo vị trí u nguyên phát 45 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 49 4.1 Đặc điểm lâm sàng mô bệnh học UTBMVH 49 4.1.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 49 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng mô bệnh học UTBMVH 51 4.1.3 Đối chiếu típ mơ bệnh học với tuổi, giới, vị trí u ngun phát triệu chứng lâm sàng 58 4.2 Tỷ lệ bộc lộ LMP1, Cyclin D1 UTBMVH đối chiếu tỷ lệ bộc lộ LMP1, Cyclin D1 theo tuổi, giới, vị trí u típ mơ bệnh học .60 4.2.1 Tỷ lệ bộc lộ LMP1 Cyclin D1 UTBMVH 60 4.2.2 Đối chiếu tỷ lệ bộc lộ LMP1, Cyclin D1 với tuổi, giới, dân tộc, vị trí u típ mơ bệnh học .65 KẾT LUẬN 70 KIẾN NGHỊ 71 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Phân bố UTBMVH theo nhóm tuổi giới 32 Bảng 3.2 Triệu chứng hạch bệnh nhân UTBMVH .35 Bảng 3.3 Tỷ lệ di hạch bệnh nhân UTBMVH .35 Bảng 3.4 Phân bố típ mơ bệnh học theo tuổi 37 Bảng 3.5 Phân bố típ mơ bệnh học theo giới 38 Bảng 3.6 Phân bố típ mơ bệnh học theo vị trí u nguyên phát 39 Bảng 3.7 Tỷ lệ bộc lộ LMP1 Cyclin D1 UTBMVH 44 Bảng 3.8 Tỷ lệ bộc lộ LMP1 Cyclin D1 theo tuổi .44 Bảng 3.9 Tỷ lệ bộc lộ LMP1 Cyclin D1 theo giới .45 Bảng 3.10 Tỷ lệ bộc lộ LMP1 Cyclin D1 theo vị trí u nguyên phát 45 Bảng 3.11 Tỷ lệ bộc lộ LMP1 Cyclin D1 theo típ mơ bệnh học 46 Bảng 4.1 Triệu chứng lâm sàng bệnh nhân UTBMVH số nghiên cứu 53 Bảng 4.2 Sự phân bố típ mơ bệnh học bệnh nhân UTBMVH số nghiên cứu .56 Bảng 4.3 Tỷ lệ bộc lộ LMP1 tỷ lệ phát EBV EBER số nghiên cứu .60 Bảng 4.4 Tỷ lệ bộc lộ Cyclin D1 trongUTBMVH số nghiên cứu 64 72 so với bệnh nhân có nồng độ Cyclin D1 thấp Primuharsa (2003) ghi nhận nồng độ Cyclin D1 cao có liên quan đến tỷ lệ tái phát cao (77,1%) bệnh nhân có nồng độ Cyclin D1 thấp có tỷ lệ tái phát thấp (49,1%) đáp ứng tốt với điều trị (54%) [83] Đồng thời, tỷ lệ sống thêm năm bệnh nhân có nồng độ Cyclin D1 thấp cao bệnh nhân có nồng độ Cyclin D1 cao Tác giả cho kết khơng có mối liên quan tỷ lệ bộc lộ Cyclin D1 với giai đoạn TNM, típ mơ bệnh học, xâm lấn rộng hầu họng kích thước hạch di (p > 0,05) [83] Khi nghiên cứu mối liên quan bộc lộ Cyclin D1 p16 với tái phát cục UTBMVH sau xạ trị, Hwang (2002) CS cho kết bộc lộ Cyclin D1 p16 có liên quan mật thiết đến tái phát cục sau xạ trị bệnh nhân UTBMVH (p = 0,015 0,047) [55] Fu (2014) CS nghiên cứu mối liên quan bộc lộ Cyclin D1 Survirin với đáp ứng điều trị xạ trị bệnh nhân UTBMVH ghi nhận tỷ lệ bộc lộ Cyclin D1 nhóm bệnh nhân đáp ứng tốt với xạ trị (28,5%) thấp tỷ lệ bộc lộ Cyclin D1 nhóm bệnh nhân khơng đáp ứng với xạ trị, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 [54] Tương tự hai tác giả Đinh (2010) Milas (2002) cho kết mức độ biểu Cyclin D1 có mối tương quan nghịch với mức độ nhạy cảm xạ trị UTBMVH Lý mà tác giả đưa là bộc lộ Cyclin D1 cao, pha G1 đến S bị rút ngắn, tăng sinh tế bào thúc đẩy dẫn đến tăng sinh tế bào không kiểm soát được, thúc đẩy phát triển khối u [54] Tác giả Lai (2002) ghi nhận tỷ lệ tái phát chỗ sớm (trong vòng năm) bệnh nhân có nồng độ Cyclin D1 cao trước xạ trị (68,6%) cao đáng kể bệnh nhân có nồng độ Cyclin D thấp (10,3%) (p < 0,01) [82] Hơn nữa, bệnh nhân có nồng độ Cyclin D1 cao có tiên 73 lượng xấu khả sống thêm 10 năm so với bệnh nhân lại (p < 0,001), biểu q mức Cyclin D1 khơng có mối tương quan với giai đoạn TNM ban đầu (p > 0,05) Đồng thời tác giả cho thấy phân tích đa biến, khơng có yếu tố tuổi, giới, giai đoạn bệnh xâm lấn hạch có mối liên quan với tỷ lệ sống thêm bệnh nhân [82] KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 100 bệnh nhân ung thư biểu mơ vịm họng Bệnh viện K từ tháng 5/2018, rút số kết luận sau: Về đặc điểm lâm sàng mô bệnh học UTBMVH - Tuổi trung bình bệnh nhân nghiên cứu 53,9±11,2 tuổi, với 71 bệnh nhân từ 50 tuổi - Tỷ lệ nam giới gấp 2,57 lần nữ giới - Tỷ lệ dân tộc người 24% - Đa số khối u xuất phát từ hố Rosenmuller với tỷ lệ 62% - Triệu chứng lâm sàng hay gặp hạch vùng cổ (72%) với 66,7% hạch có ung thư di - UTBM vảy khơng sừng hóa chiếm đa số (86%), típ khơng biệt hóa chiếm 65% - Cả típ UTBM vảy gặp chủ yếu nam, riêng trường hợp UTBM tuyến nhú vòm họng gặp nữ (p = 0,014) 74 - Khơng có mối liên quan phân bố típ mơ bệnh học với yếu tố tuổi, dân tộc vị trí u Về bộc lộ LMP1 Cyclin D1 UTBMVH - Tỷ lệ bộc lộ với LMP1 Cyclin D1 34% 76% - Tỷ lệ bộc lộ LMP1 UTBM vảy không sừng hóa khơng biệt hóa (41,5%) cao UTBM vảy sừng hóa (8,3%) (p = 0,028) - Sự bộc lộ Cyclin D1 bệnh nhân < 60 tuổi (68,2%) thấp so với bệnh nhân ≥ 60 tuổi (90,9%) (p = 0,011) - Khơng tìm thấy mối liên quan khác tỷ lệ bộc lộ LMP1 Cyclin D1 với yếu tố tuổi, giới, dân tộc, vị trí u típ mơ bệnh học KIẾN NGHỊ Nghiên cứu thêm bộc lộ LMP1 Cyclin D1 UTBMVH với cỡ mẫu lớn nhằm đánh giá mối liên quan LMP1 Cyclin D1 với yếu tố lâm sàng, típ mơ bệnh học, giai đoạn bệnh, tiên lượng điều trị TÀI LIỆU THAM KHẢO Phan Thị Minh Phương, Trần Thị Chính (2003), Xác định EBV týp týp ung thư vịm mũi họng thể khơng biệt hố kỹ thuật PCR, Luận văn Thạc sỹ y học, Trường đại học Y Hà Nội, Hà Nội Bùi Cơng Tồn, Phan Thị Thu Anh (2008), Nghiên cứu số khía cạnh đáp ứng miễn dịch tế bào tìm EBV – AND máu ngoại vi bệnh nhân ung thư vịm mũi họng thể khơng biệt hố, Luận án Tiến sỹ y học, Trường đại học Y Hà Nội Nghiêm Đức Thuận cs (2000) Tình hình chẩn đốn nhầm bệnh ung thư vịm họng biện pháp khắc phục Tạp chí nghiên cứu y học, 12 (2), 21-25 Nghiêm Đức Thuận (2002), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mơ bệnh học hoạt tính gien virus Epstein – Barr ung thư vòm họng, Luận án Tiến sỹ Y học, Học viện Quân y - Hà Nội Bùi Cơng Tồn (2001), Nghiên cứu giá trị IgA/VCA huyết khả biểu lộ HLA tế bào biểu mô khối u bệnh nhân ung thư vòm họng, Luận văn Thạc sỹ Y học, Trường đại học Y Hà Nội Leung S.F et al (2006) Plasma Epstein-Barr Viral Deoxyribonucleic Acid Quantitation Complements Tumor-Node-Metastatic Staging Prognostication in Nasopharyngeal Carcinoma JCO, 24, 34 Lin J.C (2007) Long-term prognostic effects of plasma Epstein-Barr Virus DNA by minor groove binder-probe real-time quantitative PCR on nasopharyngeal carcinoma patients receiving concurrent chemoradiotherapy Int J Radiation Oncology Biol, 68(5), 1342-1348 Dawson C.W, Port R.J, Young L.S (2012) The role of the EBVencoded latent membrane proteins LMP1 and LMP2 in the pathogenesis of nasopharyngeal carcinoma (NPC) Seminar in Cancer Biology, 22, 144-153 Mustafa F.A, Durmus E, Melek K.G et al (2012) Prognostic significance of galectin-3 and cyclin D1 expression in undifferentiated nasopharyngeal carcinoma Med Oncol, 29, 742–749 10 Michalides R.J et al (1997) Overexpression of cyclin D1 indicates a poor prognosis in squamous cell carcinoma of the head and neck Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 123, 497–502 11 Michalides R et al (1995) Overexpression of cyclin D1 correlates with recurrence in a group of forty-seven operable squamous cell carcinomas of the head and neck Cancer Res, 55, 975–978 12 Tsang C.M, Yip Y.L, Kwok W.L et al (2012) Cyclin D1 overexpression supports stable EBV infection in nasopharyngeal epithelial cells Pnas, 16, 3473-3478 13 Trần Hùng cs (2010) Đánh giá kết hoá xạ trị cho bệnh nhân ung thư vòm mũi họng giai đoạn IIB-IVB bệnh viện K năm 2007 Tạp chí ung thư học Việt Nam, 1, 176-184 14 Bộ môn Mô học Phôi thai học, Trường Đại học Y Hà Nội (2004) Mô học, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 367-398 15 Michael H Ross (2015) Histology A Text and Atlas, sixth edition, chapter 19, 670-671 16 Andrew van Hasselt and Sing Fai Leung (1999) Clinical picture, Nasopharyngeal carcinoma, second edition, chapter 6, p105-110, the Chinese university of Hong Kong 17 Ferlay J, Bray F, Pisani P et al (2002) GLOBOCAN 2002, Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide IARC CancerBase 2004, No 5, version 2.0, IARC Press, Lyon 18 Leon B, John W.E, Peter Re et al (2005) WHO Classification of Head and Neck Tumors, ed 3th, IRAC, 83-98 19 Adel K.E, John K.C, Chan et al (2017) WHO Classification of Head and Neck Tumors, ed 4th, IRAC, 64-76 20 Phạm Hoàng Anh, Nguyễn Hoài Nga, Trần Hồng Trường cs (2000) Tình hình bệnh ung thư Hà Nội giai đoạn 1996-1999 Tạp chí Y học thực hành – Chuyên đề ung thư học, 431, 4-7 21 Trần Ngọc Dung (1999) HLA tính nhạy cảm bệnh lý bệnh ung thư ung thư vòm họng Chuyên đề tiến sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội, tr22 22 De T.G, Day N.E et al (1975) Sero-epidemiology of EBV: preliminary analysis of an international study – A review Oncogenesis and Herpes viruses, II, Part 23 Đỗ Hoà Bình (2002) Những hiểu biết cập nhật bệnh nguyên bệnh sinh Ung thư vòm họng Chuyên đề tiến sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội, tr15 24 Hu Lifu (1996) Nasopharyngeal Carcinoma And EBV Thesis of Doctor, Stockholm 25 Đào Văn Tú (2012), Đánh giá nồng độ EBV-DNA huyết tương bệnh nhân ung thư vòm mũi họng giai đoạn II-III trước sau điều trị, Luận văn Thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 26 Phạm Huy Tần (2017), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sang định hướng nồng độ EBV-DNA huyết tương ung thư vòm mũi họng, Luận án Tiến sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 27 Leon B, John W.E, Peter Re et al (1996) WHO Classification of Head and Neck Tumors, ed 2th, IRAC 28 Lee D.Y, Sugden B (2008) The latent membrane protein oncogene modifies B-cell physiology by regulating autophary Oncogene, 27, 2833-2842 29 Fries K.L, Miller W.E, Raab-Traub N (1996) Epstein-Barr virus latent membrane protein blocks p53-mediated apoptosis through the induction of the A20 gene J Virol, 70, 8653-8659 30 Li L, Gou L, Tao Y et al (2007) Latent membrane protein of EpsteinBarr virus regulates p53 phosphorylation through MAP kinases Cancer Lett, 255, 219-231 31 Wu H.C, Lu T.Y, Lee J.J et al (2004) MDM2 expression in EBVinfected nasopharyngeal carcinoma cells Lab Invest, 84, 1547-1556 32 Morris M.A, Dawson C.W, Wei W et al (2008) Epstein-Barr virusencoded LMP1 induces a hyperproliferative and inflammatory gene expression programme in cultured keratinocytes J Gen Virol, 89, 2806-2820 33 Sheu L.F, Chen A, Lee H.S et al (2004) Cooperative interactions among p53, bcl-2 and Epstein-Barr virus latent membrane protein in nasopharyngeal carcinoma cells Pathol Int, 54, 475-485 34 Yang X, Sham J.S, Ng M.H (2000) et al LMP1 of Epstein-Barr virus induces proliferation of primary mouse embryonic fibroblasts and cooperatively transforms the cells with a p16-insensitive CDK4 oncogene J Virol, 74, 883-889 35 Beck A, Pazolt D, Grabenbauer G.G et al (2001) Expression of cytokine and chemokine genes in Epstein-Barr virus-associated nasopharyngeal carcinoma: comparison with Hodgkin’s disease J Pathol, 194, 145-151 36 Huang Y.T, Liu M.Y, Tsai C.H et al (2010) Upregulation of interleukin1 by Epstein-Barr virus latent membrane protein and its possible role in nasopharyngeal carcinoma cell growth Head Neck, 32, 869-876 37 Mee J.B, Johnson C.M, Morar N et al (2007) The psoriatic transcriptome closely resembles that induced by interleukin-1 in cultured keratinocytes: dominance of innate immune responses in psoriasis Am J Pathol, 171, 32-42 38 Lo A.K, Dawson C.W, Lo K.W et al (2010) Upregulation of Id1 by Epstein-Barr virus-encoded LMP1 confers resistance to TGFβmediated growth inhibition Mol Cancer, 9, 155 39 Morris M.A, Young L.S, Dawson C.W (2008) DNA tumour viruses promote tumour cell invasion and metastasis by deregulating the normal processes of cell adhesion and motility Eur J Cell Biol, 87, 677-697 40 Tsai C.N, Tsai T.L, Tse K.P et al (2002) The Epstein-Barr virus oncogene product, latent membrane protein 1, induces the downregulation of E-cadherin gene expression via activation of DNA methyltransferases Proc Natl Acad Sci U S A, 99, 10084-10089 41 Shen Z.H, Chen X.Y, Chen J (2008) Impact of up-regulating Ezrin expression by Epstein-Barr virus latent membrane protein on metastasis ability of nasopharyngeal carcinoma cells Ai Zheng, 27, 165-169 42 Liu L.T, Peng J.P, Chang H.C et al (2003) RECK is a target of EpsteinBarr virus latent membrane protein effects on junctional plakoglobin and induction of a cadherin switch Cancer Res, 69, 5734-5742 43 Shair K.H, Schnegg C.I, Raab-Traub N (2008) Epstein-Barr virus latent membrane protein effects on junctional plakoglobin and induction of a cadherin switch Cancer Res, 69, 5734-5742 44 Wakisaka N, Kondo S, Yoshizaki T et al (2004) Epstein-Barr virus latent membrane protein induces synthesis of hypoxia-inducible factor 1α Mol Cell Biol, 24, 5223-5234 45 Bergers G (2000) Matrix metalooproteinase-9 triggers the angiogenic switch during carcinogenesis Nat Cell Biol, 2, 737-744 46 Ren Q, Sato H, Murono S et al (2004) Epstein-Barr virus (EBV) latent membrane protein induces interleukin-8 through the NF-ҡBsignaling pathway in EBV-infected nasopharyngeal carcinoma cell line Laryngoscope, 114, 855-859 47 Li G, Wu Z, Peng Y et al (2010) MicroRNA-10b induced by EpsteinBarr virus latent membrane protein promotes the metastasis of human nasopharyngeal carcinoma cells Cancer Lett, 299, 29-36 48 Du ZM, Hu LF, Wang HY et al (2011) Upregulation of Mir-155 in nasopharyngeal carcinoma is partly driven by LMP1 and LMP2A and downregulates a negative prognostic marker JMJD1A PLoS One, 6, 19137 49 Chou J, Lin Y.C, Kim J et al (2008) Nasopharyngeal carcinoma – review of the molecular mechanisms of tumourigenesis Clinical review, 9, 946–963 50 Young L.S, Rickinson A.B (2004) Epstein-Barr virus: 40 years Nat Rev Cancer, 4, 757–768 51 Tsao S.W, Tramoutanis G, Dawson C.W et al (2002) The significance of LMP1 expression in nasopharyngeal carcinoma Semin Cancer Biol, 12, 473–487 52 Li H.P, Chang Y.S (2003) Epstein-Barr virus latent membrane protein 1: structure and functions J Biomed Sci, 10, 490–504 53 Morris M.A, Dawson C.W, Young L.S (2009) Role of the EpsteinBarr virus-encoded latent membrane protein 1, LMP1, in the pathogenesis of nasopharyngeal carcinoma Future Oncol, 5, 811–825 54 Fu S.M, Xu M.X, Liang Z et al (2014) Association of cyclin D1 and survirin expression with sensitivity to radiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma Genetics and Molecular Research, 13(2), 3502-3509 55 Hwang C.F, Cho C.L, Huang C.C et al (2002) Loss of cyclin D1 and p16 expression correlates with local recurrence in nasopharyngeal carcinoma following radiotherapy Annals of Oncology, 13, 1246-1251 56 Kyong J, Diehl J.A (2009) Nuclear D1: An oncogenic driver in human cancer J Cell Physio, 220(2), 292-296 57 Yi Zhao, Yan Wang, Shan Zeng (2015) LMP1 expression is positively associated with metastasis of nasopharyngeal carcinoma: evidence from a meta-analysis J Clin Pathology, 65, 41-46 58 Tabyaoui I et al (2013) Immunohistochemical expression of latent membrane protein (LMP1) and p53 in nasopharyngeal carcinoma: Morocan experience Afr Health Sci, 13(3), 710-717 59 Nguyễn Đình Phúc (2006) Nghiên cứu chẩn đoán lâm sàng gen virus Epstein-Barr ung thư vòm mũi họng, Luận án Tiến sĩ, Đại học Y Hà Nội 60 Wang W.Y, Twu C.W, Chen H.H et al (2013) Long-term survival analysis of nasopharyngeal carcinoma by plasma Epstein-Barr virus DNA levels Cancer, 119(5), 963-970 61 Ahmed H.G, Suliman R.S, Aziz M.S.A et al (2015) Molecular screening for Epstein-Barr virus (EBV) among Sudanese patients with nasopharyngeal carcinoma (NPC) Infect Agent Cancer, 10, 62 Lee V.H, Kwong D.L, Leung T.W et al (2017) Prognostication of serial post-intensity-modulated radiation therapy undetectable plasma EBV-DNA for nasopharyngeal carcinoma Oncotarget, 8(3), 5292-5308 63 Edreis A, Mohamed M.A, Mohamed N.S et al (2016).Molecular Detection of Epstein-Barr virus in Nasopharyngeal carcinoma among Sudanese population Infect Agent Cancer, 11, 55 64 Saikia A, Raphael V, Shunyu N.B et al (2016) Analysis of Epstein Barr virus encoded RNA expression in nasopharyngeal carcinoma in NorthEastern India: A chromogenic in situ hybridization based study Iran J Otohinolaryngol, 28(87), 267-274 65 Chen W.H, Tang L.Q, Guo S.S et al (2016) Prognostic value of plasma Epstein-Barr virus DNA for local and regionally advanced nasopharyngeal carcinoma treated with cisplastin-based concurrent chemoradiotherapy in intensity-modulated radiotherapy era Medicine (Baltimore), 95(5), e2642 66 Zhao F.P, Liu X, Chen X.M et al (2015) Levels of plasma Epstein-Barr virus DNA prior and subsequent to treatment predicts the prognosis of nasopharyngeal carcinoma Oncol Lett, 10(5), 2888-2894 67 Yuan H, Ai Q.Y, Kwong D.L et al (2017) Cervical nodal volume for prognostication and risk stratifications of patients with nasopharyngeal carcinoma, and implications on the TNM-staging system Sci Rep, 7(1), 10387 68 Binesh F, Shajari A, Abdollahi S et al (2016) Ten years of experience in clinicopathologic chracteristics, treatment and outcome of patients with nasopharyngeal pathologies in Yazd, Iran Electron Physician, 8(10), 3801-3087 69 Muchiri M (2003), Demographic pattern and clinical characteristics of nasopharyngeal carcinoma seen in Kenyatta national hospital, Thesis, University of Nairobi 70 Iseh K.R, Abdullahi A and Malani S.A (2009) Clinical and histological characteristics of nasopharyngeal cancer in Sokoto, north-western, Nigeria West Afr J Med, 28(3), 151-155 71 Nguyễn Xuân Hùng, Phạm Nguyên Tường Đặng Thanh (2015) Nghiên cứu kết điều trị ung thư vịm mũi họng hóa xạ trị đồng thời Bệnh viện Trung ương Huế Tạp chí Tai Mũi Họng Việt Nam, 60-25, 37-43 72 Tang M, Ou N, Li C et al (2015) Expression and prognostic significance of macrophage inflammatory protein-3 alpha and cystatin A in nasopharyngeal carcinoma BioMed Res Int, 2015, 617143 73 Xiaoli Wang, Hongjiang Yan et al (2016) Low-grade nasopharyngeal papillary adenocarcinoma: A case report and review of the literature OncoTargets and Therapy, 9, 2955-2959 74 Yuan-Tung Chu, Chung-Tai Yue (2012) Nasopharyngeal papillary adenocarcinoma: A case report and clinicopathologic review Tzu Chi Medical Journal, 12, 19-21 75 Tang Q, Hu Q.Y, Piao Y.F et al (2009) Clinical analysis of twenty-three nasopharyngeal adenocarcinoma patients Chin J Cancer Prev Treat, 14(21), 1669–1672 76 Petersson F, Pang B, Loke D et al (2011) Biphasic low-grade nasopharyngeal papillary adenocarcinoma with a prominent spindle cell component: report of a case localized to the posterior nasal septum Head Neck Pathol, 5, 306e13 77 Samuel R.P, Ana M.C, Christian H.F et al (2014) Expression of Epstein-Barr Virus-encoded Latent Membrane Protein (LMP-1), p16 and p53 Proteins in Nonendemic Nasopharyngeal Carcinoma (NPC): A Clinicopathological Study Archives of Medical Research, 45, 229-236 78 Sai W.T, Giorgos T, Christopher W.D et al (2002) The significance of LMP1 expression in nasopharyngeal carcinoma Cancer biology, 12, 473-487 79 Sarp S, Akyol M.U, Bilge K et al (2001) Bcl-2 and LMP1 Expression in Nasopharyngeal Carcinoma Am J Otolaryngol, 22, 377-382 80 Borthakur P, Kataki K, Keppen C et al (2016) Expression of Epstein Barr virus encoded EBNA1 and LMP1 oncoproteins in nasopharyngeal carcinomas from Northeast India Research article, 107, 3411 81 Kathy H.Y, Akhil R and Vaughn S.C (2018) New Insights from Elucidating the Role of LMP1 in Nasopharyngeal Carcinoms MDPI/ journal/cancers, 10, 86 82 Lai J.P, Tong C.L et al (2002) Association between high initial tissue levels of cyclin D1 and recurrence of nasopharyngeal carcinoma The American Laryngolocal, Rhinological and Otological Society, 112, 402-408 83 Primuharsa P.S, W.M, Norleza N.A et al (2003) Cyclin D1 Expression in Nasopharyngeal Carcinoma Otolaryngology-Head and Neck Surgery, 137, 223-224 84 Tomokaza Y, Satoru K, Naohiro W et al (2013) Pathogenic role of Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 in the development of nasopharyngeal carcinoma Cancer Letters, 337, 1-7 85 Nguyễn Đình Phúc, Lê Thanh Hòa, Phan Trần Chung Thủy (2011) Nghiên cứu có mặt Virus Epstein Barr mơ sinh thiết ung thư vòm mũi họng Việt Nam PCR đặc hiệu Gen EBEA-1 Tạp chí Y học Việt Nam, 1(1), 30-35 86 Nguyễn Tuyết Mai, Đào Văn Tú (2012) Mối tương quan nồng độ EBV-DNA huyết tương với kết điều trị ung thư vòm họng giai đoạn II, III bệnh viện K Tạp chí Y học Việt Nam, 12(1), 43-46 PHỤ LỤC MẪU PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN Họ tên BN: Tuổi: …………………………… Giới: Mã GPB:………………… Dân tộc: Hố Rosenmuller Vị trí u Thành bên họng (khoanh vào mục tương ứng) Thành sau họng Thành họng Hạch (nhóm hạch/bên nào/có di khơng) …………………………………………………… Tai:……………………………………… Triệu chứng lâm sàng Mũi:……………………………………… Đau đầu Triệu chứng khác:……………………… UTBM vảy sừng hóa UTBM vảy khơng sừng hóa biệt hóa Típ mơ bệnh học (khoanh vào mục tương ứng) UTBM vảy khơng sừng hóa khơng biệt hóa UTBM vảy dạng tế bào đáy UTBM tuyến nhú vòm họng LMP1 Âm tính Dương tính Cyclin D1 Âm tính 2.Dương tính ... tố lâm sàng, típ mơ bệnh học Chính mà chúng tơi tiến hành nghiên cứu: ? ?Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học bộc lộ LMP1, Cyclin D1 ung thư biểu mơ vịm họng? ?? với mục tiêu: Nhận xét số đặc. .. DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN THỊ THUÝ NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, MÔ BỆNH HỌC VÀ SỰ BỘC LỘ LMP1, CYCLIN D1 TRONG UNG THƯ BIỂU MƠ VỊM HỌNG Chun ngành : Khoa học. .. Nhận xét số đặc điểm lâm sàng mô bệnh học ung thư biểu mơ vịm họng theo phân loại WHO 2017 Xác định tỷ lệ bộc lộ kháng nguyên LMP1, Cyclin D1 đối chiếu số đặc điểm lâm sàng mô bệnh học 3 Chương