BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - PHẠM THỊ HỒNG NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ COG A9961 Ở BỆNH NHÂN U NGUYÊN TỦY BÀO TỪ ĐẾN 18 TUỔI LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2019 BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - PHẠM THỊ HỒNG NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ COG A9961 Ở BỆNH NHÂN U NGUYÊN TỦY BÀO TỪ ĐẾN 18 TUỔI Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số : 60720135 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học TS Trần Đức Hậu HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Với tất tình cảm kính trọng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới: Ts.Bs Trần Đức Hậu - Giảng viên Bộ môn Sinh lí học Trường Đại học Y Hà Nội, người trực tiếp bảo tận tình từ bước đầu trình nghiên cứu khoa học, đồng thời ln nhiệt tình hướng dẫn, động viên, khuyến khích tạo điều kiện thuận lợi cho trình học tập, nghiên cứu PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy - Trưởng Bộ môn Nhi Trường Đại học Y Hà Nộ, PGS.TS Nguyễn Thị Việt Hà - Phó trưởng Bộ môn Nhi, TS.Nguyễn Thúy Hống - Giáo vụ môn Nhi thầy cô giáo Bộ môn tạo điều kiện tốt nhất, giúp đỡ, động viên, cho tơi đóng góp q báu nghiên cứu TS.BS Bùi Ngọc Lan – Trung tâm ung thư huyết học Nhi khoa Bệnh viện Nhi Trung Ương Bác sĩ khoa hướng dẫn, giúp đỡ, tạo điều kiện cho tơi hồn thành khóa luận Tơi xin cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Đại học Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi suốt trình học tập hồn thành khóa luận Xin bày tỏ lòng kính yêu sâu sắc đến bố mẹ, người thân gia đình, bạn bè ln bên hỗ trợ, cổ vũ động viên tơi hồn thành khóa luận Hà Nội, ngày 10 tháng 09 năm 2019 Học viên Phạm Thị Hồng LỜI CAM ĐOAN Tôi Phạm Thị Hồng, học viên lớp nội trú khóa 26, chuyên ngành Nhi khoa, Trường Đại Học Y Hà Nội, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn TS Trần Đức Hậu Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nghiệm cam kết Hà Nội, ngày 20 tháng 08 năm 2019 Tác giả luận văn Phạm Thị Hồng MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 U nguyên tủy bào 1.1.1 Lịch sử .3 1.1.2 Dịch tễ .3 1.1.3 Phân loại 1.1.4 Triệu chứng .5 1.1.5 Chẩn đoán .7 1.1.7 Tiên lượng .9 1.2 Phác đồ A9961 12 1.2.1 Các thuốc dùng phác đồ chế tác dụng 12 1.2.2 Phác đồ 12 1.2.3 Độc tính thuốc quan .14 1.2.4 Các tác dụng không mong muốn xạ trị hóa trị báo cáo 22 1.2.5 Thay đổi điều trị có số độc tính thuốc ghi nhận 24 1.3 Các nghiên cứu nước 26 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .28 2.1 Đối tượng nghiên cứu 28 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 28 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu .28 2.2 Phương pháp nghiên cứu .28 2.3 Chọn mẫu 28 2.4 Các tiêu biến số nghiên cứu 29 2.5 Sơ đồ nghiên cứu 33 2.6 Kĩ thuật công cụ thu thập thông tin 34 2.7 Xử lý số liệu 34 2.8 Dự kiến sai số .34 2.8.1 Sai số hệ thống 34 2.8.2 Sai số ngẫu nhiên 34 2.9 Tính khả thi đề tài 34 2.10 Hạn chế đề tài .35 2.11 Đạo đức nghiên cứu 35 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36 3.1.Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 36 3.1.1 Phân bố theo tuổi giới 36 3.1.2 Thời gian từ có triệu chứng đến nhập viện .36 3.1.3 Triệu chứng lâm sàng phổ biến thời điểm nhập viện .37 3.1.4 Một số đặc điểm khối u 37 3.2 Kết điều trị 38 3.2.1 Kết điều trị liên quan đến phẫu thuật .38 3.2.1 Kết điều trị chung 40 3.3 Độc tính phác đồ COG A9961 45 3.3.1 Tác dụng không mong muốn lâm sàng 45 3.3.2 Độc tính cận lâm sàng 46 Chương 4: BÀN LUẬN .54 4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 54 4.1.1 Phân bố theo tuổi giới 54 4.1.2.Thời gian từ có triệu chứng đến nhập viện 54 4.1.3.Triệu chứng lâm sàng phổ biến thời điểm nhập viện 55 4.1.4 Một số đặc điểm khối u 55 4.2 Kết điều trị liên quan đến phẫu thuật 56 4.2.2 Kết điều trị chung 57 4.3 Độc tính phác đồ COG A9961 60 4.3.1 Độc tính lâm sàng 60 4.3.2 Độc tính cận lâm sàng 62 KẾT LUẬN 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Hệ thống phân loại Chang cho u nguyên tủy bào hố sau 10 Bảng 3.1.Thời gian từ có triệu chứng đến nhập viện 36 Bảng 3.2.Triệu chứng lâm sàng thời điểm nhập viện .37 Bảng 3.3 Đặc điểm kích thước u 37 Bảng 3.4 Đặt van dẫn lưu não thất ổ bụng trước mổ 38 Bảng 3.5 Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng trước sau điều trị 40 Bảng 3.6.Yếu tố tiên lượng kết điều trị 45 Bảng 3.7 Độc tính lâm sàng 45 Bảng 3.8 Độc tính hệ tạo máu .46 Bảng 3.9.Mức độ độc tính hệ tạo máu tính số lượt độc tính 47 Bảng 3.10.Mức độ độc tính hệ tạo máu tính số bệnh nhân .48 Bảng 3.11 Diễn biến độc tính hệ tạo máu .48 Bảng 3.12.Độc tính gan 49 Bảng 3.13 Mức độ độc tính gan 50 Bảng 3.14.Diễn biến độc tính gan 51 Bảng 3.15 Thời điểm bắt đâu xuất tăng men gan 51 Bảng 3.16.Tỷ lệ tăng creatinin máu 52 Bảng 3.17.Diễn biến tăng creatinin máu .53 Bảng 3.18.Thời điểm bắt đâu xuất tăng creatinin máu 53 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố theo tuổi giới 36 Biểu đồ 3.2 Đặc điểm gây giãn não thất u .38 Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ cắt hết u sau phẫu thuật 39 Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ bệnh nhân liệt sau phẫu thuật 39 Biểu đồ 3.5 Phân nhóm nguy bệnh nhân 40 Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân tử vong .41 Biểu đồ 3.7 Nguyên nhân tử vong 41 Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ tái phát .42 Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ bệnh nhân sống khỏe mạnh không bệnh 42 Biểu đồ 3.10 Tỉ lệ sống thêm toàn sống khỏe mạnh không bệnh ước lượng theo Kaplan-Meier 43 Biểu đồ 3.11 Tỉ lệ sống thêm toàn ước lượng theo Kaplan-Meier theo phân nhóm nguy .43 Biểu đồ 3.12 Tỉ lệ sống khỏe mạnh không bệnh ước lượng theo KaplanMeier theo phân nhóm nguy 44 Biểu đồ 3.13 Mức độ độc tính lâm sàng .46 Biểu đồ 3.14 Mức độ độc tính hệ tạo máu 47 Biểu đồ 3.15 Mức độ độc tính gan 50 Biểu đồ 3.16 Mức độ tăng creatinin máu 52 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 U ngun tủy bào Hình 1.2 Hình ảnh mơ bệnh học u nguyên tủy bào Medulloblastoma: conventional radiation therapy in comparison to chemo radiation therapy in the post-operative treatment of high-risk patients J Egypt Natl Canc Inst, 17(4), 301 - 307 38 Tabori U., Sung L., Hukin J et al (2005) Medulloblastoma in the second decade of life: A specific group with respect to toxicity and management Cancer, 103(9), 1874 - 1880 39 Grinberg-Funes D.J., Sheldon C., and Weiss M (1990) The use of prostaglandin F2 alpha for the prophylaxis of cyclophosphamide induced cystitis in rats J Urol, 144(6), 1500 - 1504 40 Saito Y., Kumamoto T., Shiraiwa M et al (2018) Cyclophosphamideinduced hemorrhagic cystitis in young patients with solid tumors: A single institution study Asia Pac J Clin Oncol, 14(5), e460 - e464 41 Fossati P., Ricardi U., and Orecchia R (2009) Pediatric medulloblastoma: toxicity of current treatment and potential role of protontherapy Cancer Treat Rev, 35(1), 79 - 96 42 Taylor R.E., Bailey C.C., Robinson K et al (2003) Results of a randomized study of preradiation chemotherapy versus radiotherapy alone for nonmetastatic medulloblastoma: The International Society of Paediatric Oncology/United Kingdom Children’s Cancer Study Group PNET-3 Study J Clin Oncol, 21(8), 1581 - 1591 43 Evans A.E., Jenkin R.D., Sposto R et al (1990) The treatment of medulloblastoma Results of a prospective randomized trial of radiation therapy with and without CCNU, vincristine, and prednisone J Neurosurg, 72(4), 572 - 582 44 Krischer J.P., Ragab A.H., Kun L et al (1991) Nitrogen mustard, vincristine, procarbazine, and prednisone as adjuvant chemotherapy in the treatment of medulloblastoma A Pediatric Oncology Group study J Neurosurg, 74(6), 905 - 909 PHỤ LỤC I BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I Hành Họ tên:…………………………………………………………………… Mã số bệnh án:……………………………………………………………… Ngày sinh (dương lịch):……………………………………………………… Giới tính: Nam Nữ Dân tơc.:……………………………………………………………………… Địa chỉ:……………………………………………………………………… Ngày vào viện:………………………………………………………………… Ngày viện:………………………………………………………………… Điện thoại liên hệ :…………………………………………………………… II Một số đặc điểm lâm sàng đánh giá kết điều trị Tuổi mắc bệnh (được tính từ lúc sinh đến thời điểm chẩn đoán xác định bệnh): tuổi ( .tháng) ( năm) Thời gian từ khởi phát đến nhập viện lần đầu: ngày Các triệu chứng thời điểm chẩn đoán: Triệu chứng Triệu chứng Có Khơng Có Khơng Nơn Đau đầu Hội chứng tiểu não Phù gai thị Liệt dây thần kinh sọ Liệt chi Rối loạn tri giác Nhìn đôi Co giật Nghẹo cổ Đầu to Dấu hiệu Babinski Rung giật nhãn cầu Đường kính TB khối u: mm Giãn NT: Có Khơng Nếu có: 5a Mức độ giãn: Giãn nhẹ Giãn vừa 3.Giãn rộng 6.Xâm lấn thân não 1.Có 2.Khơng 3.Khơng xác định Không Không xác định Di tuỷ sống: Có Phẫu thuật đặt van NT – OB: Có Nếu có: Khơng 8a Thời gian từ nhập viện đến đặt van NT – OB:………………… 8b Thời điểm đặt van NT - OB: Trước PT cắt u Sau PT cắt u 8c Nhiễm trùng sau đặt van NT – OB: Có Khơng Phẫu thuật cắt u: Có Khơng Nếu có 9a Thời gian từ nhập viện đến phẫu thuật cắt u: …………………… 9b Số lần phẫu thuật cắt u: lần 9c Kết phẫu thuật: Hết u Còn phần u 3.Như trước PT Không xác định Nếu không phẫu thuật: 9d Lý không phẫu thuật: Không thể phẫu thuật Gia đình xin khơng PT 10 Kết mơ bệnh học: Có Lý khác Khơng Nếu có: 11a Xếp loại mơ bệnh học Cổ điển Xơ nốt Tế bào lớn bất thục sản Thể nốt lan rộng 11 Phân nhóm nguy cơ: Nguy trung bình Nguy cao 12 Điều trị xạ: Có Khơng 12a Nếu có: Xạ dở dang Xạ hết liều 12b Nếu xạ dở dang: Do tai biến 12c Nếu không xạ: Do phác đồ Do tình trạng BN Do gia đình Do tình trạng BN 13 Điều trị hố chất: Có Do gia đình Khơng 13a Liệu trình Đủ liều Dở dang Nếu dở dang 13b Lý Tử vong Nặng lên GĐ 14 Thay đổi khối u sau trình xạ trị hóa trị: u sau phẫu thuật hết sau xạ, hóa chất nhỏ đi, khơng thay đổi, tiến triển lên (thất bại) 15 Tình trạng nay: Sống Tử vong Mất liên lạc Nếu tử vong: 15a Ngày tử vong: / ./ 20 (thời gian từ bắt đầu điều trị đến tử vong – tính ngày) 15b Thời điểm tử vong: Trước phẫu thuật Đang/sau phẫu thuật Đang điều trị xạ Đang điều trị hóa chất Sau điều trị 15c Nguyên nhân tử vong: Không điều trị Liên quan phẫu thuật Điều trị xạ Điều trị hóa chất U tái phát di Khác 16 Mức độ đáp ứng điều trị bệnh nhân sống: Không thay đổi Tốt lên Xấu III Đánh giá mức độ độc tính theo bảng mức độ độc tính hiệp hội ung thư Hoa Kì : Tuần :…………………………………… .…………………… Mức độ độc tính Nơn không lần / 24h 2-5lần/ 6-10 lần/ >10 lần/ 24h 24h 24h, yêu cầu hỗ trợ cha mẹ Giá trị Ỉa chảy Không Tăng 2-3 Tăng lần/ ngày 4-6 7-9 lần/ ≥10 lần/ lần/ ngày/ ngày, phân ngày, đại / tiện toan/ đau phân máu/ đêm/ đau bụng cần hỗ trợ quặn bụng nhiều từ cha mẹ Giá trị Viêm loét không miệng Lt khơng ban đỏ Ban đỏ Đòi hỏi đau, đỏ da/ đau, phù đau, phù phải tiêm đau nhẹ loét nề/ lt truyền nề/ khơng thể hỗ trợ ăn ăn đường ruột Giá trị Đái máu- không HC niệu Đái máu vi Đái máu Đái máu Yêu thể thể, đại thể+ phải truyền đại không cục vón cục cầu máu Giá trị Rụng tóc khơng Rụng tóc Rụng tóc - - nhiều/ tồn tóc Giá trị Khó thở khơng Khơng triệu Khó thở Khó thở Khó thở chứng, CNHH sức gắng hoạt động bình nghỉ ngơi bình thường thường Giá trị Tăng huyết khơng áp Khơng triệu HA tăng Tăng huyết Tăng huyết chứng,HA dẳng áp cần điều áp dai tăng thoáng 20 trị kịch phát qua 20 mmHg so mmHg so với GHBT với GHBT hoặc >150/100 >150/100, không cần không cần điều trị điều trị Giá trị Tăng cân - 10.0-19.9% 20.0% - - - 10.0-19.9% 20.0% - - không Ban da Mề đay, Bệnh thời, sốt < sốt ≥ huyết Giá trị Sụt cân Giá trị Dị ứng 38oC 38oC, thắt co thanh, phế thắt quản nhẹ Giá trị quản Sốc vệ co phế phản Mức độ 4.0 3.0-3.9 2.0-2.9 1.0-1.9 1.5- >3.0- 3.0×GHD 6.0×GHD độc tính Giá trị Bạch cầu Giá trị Giá trị Bạch cầu 2.0 lympho Giá trị Tiểu cầu GHBT 75.0GHBT Giá trị Hemoglobin GHBT 10.0GHBT Giá trị Bilirubin GHBT GHBT Giá trị Transamine (GOT,GPT) GHBT >GHD2.5×GHD >20.0GHD Giá trị Creatinine GHBT >GHD1.5×GHD >6.0×GHD Giá trị Protein niệu không 10 g/l Hội chứng thận hư Giá trị fibrinogen GHBT 0.990.75×N 0.74- 0.49- 0.24×N 0.50×N 0.25×N Giá trị Prothrombin GHBT 1.1- 1.2 1.26- PT (s) 1.51- 5× 1.5×N >2.00×N 2.00×N N Giá trị APTT 1.2GHBT 1.011.66×N 1.67- 2.34- >3.00×N 2.33×N 3.00×N Giá trị PHỤ LỤC II Bảng: Phân loại mức độ biến chứngvề lâm sàng theo bảng độc tính Hiệp hội ung thư Hoa Kì Mức độ độc tính Nơn khơng 1 lần / 24h 2-5lần/ 24h 6-10 24h lần/ >10 lần/ 24h, yêu cầu hỗ trợ Ỉa chảy cha mẹ Không Tăng từ 2-3 Tăng từ 4-6 Tăng từ 7- ≥10 lần/ lần/ ngày lần/ ngày/ lần/ ngày, / đại tiện đêm/ ngày, phân phân máu/ đau quặn toan/ đau cần hỗ trợ bụng bụng từ cha mẹ Viêm loét không nhiều Loét không ban đỏ đau, Ban đỏ Đòi miệng đau, đỏ da/ phù nề/ loét đau, phù phải đau nhẹ loét truyền ăn nề/ hỏi tiêm khơng thể hỗ trợ Đái máu- không ăn Đái máu vi Đái máu đại Đái đường ruột máu Yêu cầu HC niệu thể thể, thể+ phải truyền Rụng tóc cục Rụng vón cục tóc - nhiều/ Rụng tóc Khó thở khơng khơng khơng đại tồn tóc Khơng triệu Khó thở Khó chứng, gắng sức CNHH bình Tăng huyết áp khơng thở Khó động bình nghỉ ngơi dẳng 20 huyết tăng thoáng mmHg qua 20 với mmHg với so cần GHBT trị so GHBT >150/100 không >150/100, điều trị không điều trị cần thở hoạt thường thường Không triệu HA tăng dai Tăng chứng,HA máu - cần Tăng huyết áp áp điều phát kịch Tăng cân Sụt cân Dị ứng không 10.0-19.9% 20.0% 10.0-19.9% 20.0% Ban da Mề đay, sốt Bệnh Sốc thời, sốt < ≥ 38oC, co huyết vệ 38oC thắt quản nhẹ phế thanh, co thắt quản phế phản Bảng: Phân loại mức độ biến chứngvề xét nghiệm theo bảng độc tính Hiệp hội ung thư Hoa Kì Mức độ độc tính Bạch cầu 4.0 Bạch cầu hạt 2.0 Bạch cầu 2.0 lympho Tiểu cầu Hemoglobin Bilirubin Transamine (GOT,GPT) Creatinine Protein niệu fibrinogen Prothrombin time: PT (s) APTT 3.0-3.9 1.5-1.9 1.5-1.9 2.0-2.9 1.0-1.4 1.0-1.4 1.0-1.9 0.5-0.9 0.5-0.9 5.0- >20.0GHD GHBT 2.5×GHD >GHD- 5.0×GHD >1.5- 20.0GHD >3.0- >6.0×GH Khơng 1.5×GHD 10 g/l D Hội chứng 0.49- thận hư 0.24×N 0.25×N 1.51- >2.00×N 1.01- 1.5×N 1.67- 2.00×N 2.34- >3.00×N 1.66×N 2.33×N 3.00×N GHBT 0.99- 0.74- GHBT 0.75×N 0.50×N 1.1- 1.25 1.26×N GHBT Bảng: Bảng giá trị hemoglobin theo lứa tuổi áp dụng bệnh viện Nhi trung ương Hb (g/dl) TB -2SD Cuống rốn (mới sinh) 16,0 13,5 1-3 ngày 18,5 14,5 (máu mao mạch) tuần 17,5 13,5 tuần 16,5 12,5 tháng 14,0 10,0 tháng 11,5 9,0 3-6 tháng 11,5 9,5 0,5-2 tuổi 12,0 10,5 2-6 tuổi 12,5 11,5 6-12 tuổi 13,5 11,5 Nữ 14,0 12,0 Nam 14,5 13,0 12-18 tuổi Giá trị khoảng tham chiếu xét nghiệm sinh hóa bệnh viện Nhi trung ương: Bảng: Giá trị khoảng tham chiếu xét nghiệm sinh hóa bệnh viện Nhi trung ương: ST Xét nghiệm Tuổi Giá trị bình thường T Bilirubin trực tiếp AST (GOT) ALT (GPT) Creatinine – tuổi