BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐINH THỊ TUYẾT LAN NGHI£N CứU ĐộC TíNH Và TáC DụNG CảI THIệN TRí NHớ CđA CERENEEDCAPS TR£N THùC NGHIƯM LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI INH TH TUYT LAN NGHIÊN CứU ĐộC TíNH Và TáC DơNG C¶I THIƯN TRÝ NHí CđA CERENEEDCAPS TR£N THùC NGHIƯM Chuyên ngành: Dược lý Mã số: 60720120 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Trần Thanh Tùng HÀ NỘI - 2016 LỜI CẢM ƠN Trong q trình thực luận văn này, tơi nhận nhiều quan tâm, động viên quý báu từ Thầy Cơ giáo, đồng nghiệp, gia đình bạn bè Bằng tất kính trọng tình cảm chân thành nhất, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới: TS Trần Thanh Tùng, Phó trưởng Bộ mơn Dược lý, Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy hết lòng quan tâm giúp đỡ, tận tình bảo, trực tiếp hướng dẫn từ ngày đầu làm luận văn Thầy người truyền cho niềm hứng thú, đam mê nghiên cứu khoa học, vui vẻ, lạc quan Thầy ln khích lệ, động viên tơi lúc tơi gặp khó khăn học tập sống TS Phạm Thị Vân Anh, Trưởng Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Y Hà Nội, người tạo điều kiện thuận lợi nhất, giúp đỡ, quan tâm, bảo học tập q trình nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lòng cảm ơn tới tồn thể Thầy Cơ giáo, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Y Hà Nội gần gũi, động viên giúp đỡ tơi q trình học tập, nghiên cứu Bộ môn Tôi xin chân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho trình học tập thực luận văn Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, người ln bên cạnh động viên, ủng hộ, giúp đỡ cho học tập, sống giúp đỡ tơi hồn thiện luận văn Hà Nội, ngày 04 tháng 10 năm 2016 Học viên Đinh Thị Tuyết Lan LỜI CAM ĐOAN Tôi Đinh Thị Tuyết Lan, học viên cao học khóa 23 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Dược lý, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn TS Trần Thanh Tùng Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 04 tháng 10 năm 2016 Tác giả Đinh Thị Tuyết Lan DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AAT : Active avoidance test (thử nghiệm né tránh chủ động) Ach : Acetylcholin AchE : Acetycholinesterase AD : Alzheimer’s disease (Bệnh Alzheimer) ALT : Alanin aminotransferase APOE : Apolipoprotein E APP : Amyloid precursor protein (Protein tiền thân amyloid) AST : Aspartat aminotransferase Aβ : Amyloid β CKDL : Cao khô dược liệu ĐNTT : Đa nhân trung tính EGB : Extract Gingko biloba (cao Bạch quả) FDA : Food and Drug Administration (cơ quan quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa kỳ) HPTƯT : Huyết phủ trục ứ thang LD50 : Lethal dose 50 (liều chết 50%) MWM : Morris water maze (mê cung nước Morris) MTM : Multiple T maze (mê cung nhiều chữ T) NMDA : N-Methyl-D-Aspartat NST : Nhiễm sắc thể PAT : Passive avoidance test (thử nghiệm né tránh thụ động) SGTN : Suy giảm trí nhớ SSTT : Sa sút trí tuệ TNFα : Tumor necrosis factor α (yếu tố hoại tử u - α) WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Sơ lược trí nhớ 1.1.1 Khái niệm trí nhớ 1.1.2 Phân loại trí nhớ 1.2 Hội chứng sa sút trí tuệ bệnh Alzheimer 1.2.1 Khái niệm sa sút trí tuệ 1.2.2 Dịch tễ học 1.2.3 Nguyên nhân yếu tố nguy 1.2.4 Triệu chứng lâm sàng bệnh Alzheimer 1.2.5 Cơ chế bệnh sinh bệnh Alzheimer 1.2.6 Những bất thường chất dẫn truyền thần kinh bệnh Alzheimer 1.2.7 Thuốc điều trị bệnh Alzheimer 10 1.3 Các mơ hình dược lý thực nghiệm 11 1.3.1 Mơ hình gây suy giảm trí nhớ 11 1.3.2 Mơ hình đánh giá khả học tập trí nhớ .13 1.4 Dược liệu có tác dụng cải thiện trí nhớ .15 1.4.1 Nghiên cứu giới 15 1.4.2 Nghiên cứu Việt Nam .16 1.5 Tổng quan Cereneed-caps 17 1.5.1 Thành phần thuốc .17 1.5.2 Xuất xứ thuốc .17 1.5.3 Tác dụng 17 1.5.4 Giới thiệu vị dược liệu thành phần thuốc 17 1.5.5 Các nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ độc tính dược liệu có Cereneed-caps 22 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Chất liệu nghiên cứu 27 2.1.1 Thuốc nghiên cứu .27 2.1.2 Hóa chất dụng cụ 28 2.2 Đối tượng nghiên cứu 29 2.3 Phương pháp nghiên cứu .29 2.3.1 Nghiên cứu độc tính 30 2.3.2 Nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ 31 2.4 Địa điểm nghiên cứu 38 2.5 Phân tích xử lý số liệu 38 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .39 3.1 Nghiên cứu độc tính 39 3.1.1 Độc tính cấp .39 3.1.2 Độc tính bán trường diễn 39 3.2 Kết nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ Cereneed-caps .50 3.2.1 Mơ hình mê cung nước Morris 50 3.2.2 Mơ hình mê cung nhiều chữ T 54 3.2.3 Mơ hình trục quay Rotarod 58 3.2.4 Mô hình né tránh chủ động 59 Chương BÀN LUẬN .61 4.1 Độc tính .61 4.1.1 Độc tính cấp .61 4.1.2 Độc tính bán trường diễn 62 4.2 Tác dụng cải thiện trí nhớ 68 4.2.1 Mơ hình gây suy giảm khả học tập trí nhớ chuột cống trắng chuột nhắt trắng scopolamin 68 4.2.2 Lựa chọn chứng dương .71 4.2.3 Các mơ hình thực nghiệm đánh giá khả học tập, trí nhớ biến đổi số nghiên cứu lô chuột dùng thuốc thử 73 KẾT LUẬN 81 KIẾN NGHỊ 83 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến chức tạo máu chuột 41 Bảng 3.2 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến công thức bạch cầu máu chuột 42 Bảng 3.3 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến chức gan chuột 44 Bảng 3.4 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến thời gian chuột tìm thấy bến đỗ .50 Bảng 3.5 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến thời gian chuột tìm thấy khoang đích .54 Bảng 3.6 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến thời gian trễ chuột 59 84 - Cereneed-caps liều 669,6mg CKDL/kg/ngày 2008,8mg CKDL/kg/ngày uống ngày liên tục có tác dụng cải thiện khả học tập trí nhớ chuột nhắt trắng bị gây suy giảm trí nhớ scopolamin, thơng qua làm giảm thời gian quãng đường tìm thấy khoang đích - Tác dụng liều Cereneed-caps tương đương tương đương với donepezil liều 2,4mg/kg (p>0,05) 2.3 Trên mơ hình trục quay Rotarod - Cereneed-caps liều 669,6mg CKDL/kg/ngày 2008,8mg CKDL/kg/ngày uống ngày liên tục có tác dụng cải thiện khả học tập trí nhớ chuột nhắt trắng bị gây suy giảm trí nhớ scopolamin, thơng qua kéo dài thời gian bám trục quay - Tác dụng liều Cereneed-caps tương đương tương đương với donepezil liều 2,4mg/kg (p>0,05) 2.4 Trên mơ hình né tránh chủ động - Cereneed-caps liều 334,8mg CKDL/kg/ngày 1004,4mg CKDL/kg/ngày uống ngày liên tục có tác dụng cải thiện khả học tập trí nhớ chuột cống trắng bị gây suy giảm trí nhớ scopolamin, thông qua làm giảm thời gian trễ làm tăng số lần né tránh thành công - Tác dụng liều Cereneed-caps tương đương tương đương với donepezil liều 1,2mg/kg (p>0,05) 85 KIẾN NGHỊ Từ kết nghiên cứu động vật thực nghiệm tác dụng cải thiện trí nhớ độc tính Cereneed-caps, xin đề xuất kiến nghị sau: - Tiếp tục thực nghiên cứu sâu để tìm hiểu chế tác dụng Cereneed-caps - Triển khai nghiên cứu lâm sàng nhóm đối tượng bệnh nhân Alzheimer TÀI LIỆU THAM KHẢO Phạm Thắng (2010) Bệnh Alzheimer thể sa sút trí tuệ khác, Nhà xuất Y học, 6-8, 157-181, 274-294 Lê Đức Hinh, Nguyễn Thi Hùng Daniel D Trương (2004) Sa sút trí tuệ Thần kinh học lâm sàng, Nhà xuất Y học, 524-543 World Health Organization (2015) Dem entia First WHO Ministerial Conference on Global Action Against Dementia, Geneva, Switzerland 16-17 March 2015 Ander son H S (2016) Alzheimer Disease Treatment & Management Lin Z., Gu J., Xiu J et al (2012) Traditi onal chinese m edicine for senile dem entia Evid Based Complement Alternat Med, 2012, 619-621 Nguyễn Nhược Kim (2009) Bài thuốc lý huyết - Huyết phủ trục ứ thang Phương tễ học, Nhà xuất Y học, 136-146 Cheng L L., Chen X N., Wang Y et al (2011) Z-ligustilide isolated from Radix Angelicae sinensis am eliorates the mem ory im pairm ent induced by scopolamine in m ice Fitoterapia, 82 (7), 1128-1132 Wang Y., Xu Y., Pan Y et al (2013) Radix Achyranthis Bidentatae im pr oves learning and mem ory capabilities in ovariect omized rat s Neural Regen Res, (18), 1644-1654 Gauthier S and Schlaefke S (2014) Effi cacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761(R) in dem entia: a systematic review and meta-analysi s of random ized placebo-contr olled trials Clin Inter v Aging, 9, 2065-2077 10 Phạm Thị Minh Đức (2007) Một số chức cấp cao hệ thần kinh Sinh lý học, Nhà xuất Y học, 450-459 11 Lê Đình Tùng (2014) Cơ chế phân tử xu hướng nghiên cứu học tập trí nhớ Tạp chí Sinh lý học, 18 (1), 41-59 12 Lu L C and Bludau J H (2011) Biographies of Diseas e, Greenwood, New York 13 Nguyễn Kim Vi ệt (2005) Nghiên cứu chẩn đoán bệnh Alzheimer, Luận văn Tiến sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 14 Nguyễn Ngọc Hòa (2006) Nghiên cứu tỷ lệ mắc số yếu tố liên quan đến sa sút trí tuệ người cao tuổi huyện Ba Vì, tỉnh Hà Tây 2005-2006, Luận văn Thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 15 Alzheim er association (2012) Alzheimer's and Dementia 8, 14-15 16 Phạm Thắng (2007) Chẩn đoán điều trị bệnh Alzheimer, Nhà xuất Y học, 1-9 17 William W., Seeley and Bruce L M (2012) Dem entia Harrisons Principles of Internal Medicine edition 18, Chapter 391, 6894-6900 18 Maccioni R B and Perry G (2008) Current Hypotheses and Research Milestones in Alzheimer’s Disease, Springer, Berlin Heidelberg 19 Bartz okis G (2011) Alzheim er's disease as hom eostatic responses to age-related myelin breakdown Neurobiology Aging, 32 (8), 1341-1371 20 Ha sselm o M E (2006) The Rol e of Acetylch oline in Learning and Mem ory Curr Opin Neurobiol, 16 (6), 710-715 21 Franci s P T., Palm er A M., Snape M et al (1999) The ch olinergi c hypothesi s of Alzheim er’s disease: a review of progress J Neurol Neurosurg Psychiatr y, 66 (2), 137-147 22 Jeger R V (2013) Mens sana in corpore sano revisited European Heart Journal, 34, 2580-2581 23 Lee B., Shim I., Lee H et al (2011) Rehmannia glutinosa am eliorates scopolam ine-induced learning and mem ory im pairm ent in rats J Microbiol Biotechnol, 21 (8), 874-883 24 Bunadri P., Neerati V and Merugu S (2013) Neuropr otective effect of resveratr ol against scopolam ine-induced cognitive impairm ent and oxidative stress in rats Arch Biol Sci., 65 (4), 1381-1386 25 Falsafi S K., Deli A., Hoger H et al (2012) Scopolam ine adm inistrati on m odulates muscarinic, nicotinic and NMDA receptor system s PLoS One, (2), 75-82 26 Jerry J B (2009) The Behavioral Assessm ent of Sensorim otor Processes in the Mouse: Acoustic Startle, Sensory Gating, Locom otor Activity, Rotarod, and Beam Walking Methods of Behavior Analysis in Neuroscience, 2nd edition, Frontier s in Neur oscience, Chapter 27 Patil S S., Li K., Heo S et al (2012) Pr oteins linked t o spatial m em ory form ati on of CD1 mice in the multiple T-maze Hippocampus, 22 (5), 1075-1086 28 Jerry J B (2009) The Revival of Scopolamine Rever sal for the Assessm ent of Cogniti on-Enhancing Drugs Methods of Behavior Analysis in Neuros cience, 2nd edition, Frontiers in Neurosci ence, Chapter 17 29 Katzung B G (2012) Basic Clinical Pharmacology 12th Edition, McGraw-Hill Publishing Com pany, New York, 115-125, 197-111 30 Renner U D., Oertel R and Kirch W (2005) Pharmacokinetics and pharmacodynam ics in clinical use of scopolamine Ther Drug Monit., 27 (5), 655-665 31 R Baj o S P., López M E., Canuet L et al (2015) Scopolam ine effects on functional brain connectivity: a pharm acol ogical m odel of Alzheim er's disea se Scientific Reports, 5, 9748, doi: 10.1038/ srep09748 32 Vogel H G (2008) Drug Effect s on Learning and Mem ory Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays, Springer, Berlin Heidelberg, 877-942 33 Jung E Y., Lee M S., Ahn C et al (2013) The neuropr otective effect of gugijihwang-tang on trim ethyltin-induced mem ory dysfuncti on in the rat Evid Based Complement Alternat Med., 1-6 34 Chen L., Yoo S E., Na R et al (2012) Cognitive im pairm ent and increa sed Aβ levels induced by paraquat exposure are attenuated by enhanced rem oval of mit ochondrial H(2)O(2) Neurobiol Aging., 33 (2), 15-26 35 Hiramatsu M., Kam eyam a T and Nabeshima T (1994) Experim ental techniques for developing new drugs acting on dem entia (6) Carbon monoxide-induced amnesia m odel in experim ental anim als Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi, 14 (5), 305-313 36 Xin J., Zhang J., Yang Y et al (2013) Radix Angelica Sinensis that contains the com ponent Z-ligustilide pr om otes adult neurogenesi s t o mediate recovery fr om cognitive impairm ent Curr Neurovasc Res, 10 (4), 304-315 37 Nguyễn Thượng Dong (2006) Nghiên cứu tác dụng ch ống bệnh Alzheim er Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý thuốc từ dược thảo, 296-299 38 Đặng Hoàng Quyên, Trần Phi Hoàng Yến, Võ Thị Xuyến cộng (2014) Khảo sát khả cải thiện trí nhớ ca o chiết sinh tử khối Cordyceps spp chuột nhắt Tạp chí Sinh học, 36 (1), 203-208 39 Quillfeldt J A (2006) Behavioral Methods to Study Learning and Memory in Rats, 42 40 Jerry J B (2009) Spatial Navigati on (water maze tasks) Methods of Behavior Analysis in Neuros cience, 2nd edition, Frontiers in Neurosci ence, Chapter 13 41 Andrade C., Alwarshetty M., Sudha S et al (2001) Effect of innate directi on bias on T-maze learning in rats: implicati ons for research J Neurosci Methods, 110 (1-2), 31-35 42 Jeong E J., Lee K Y., Kim S H et al (2008) Cognitive-enhancing and anti oxidant activities of iridoid glycosides fr om Scrophularia buergeriana in scopolam ine-treated mice Eur J Pharmacol, 588 (1), 78-84 43 Ma A and Guo H (1998) Effect of Radix Achyranthis bidentatae on m em ory and endurance Zhong Yao Cai, 21 (12), 624-626 44 Soodi M., Naghdi N., Hajim ehdipoor H et al (2014) Mem ory-improving activity of Melissa officinalis extract in naive and scopolamine-treated rats Res Pharm Sci, (2), 107-114 45 Saraf M K., Prabhakar S., Khanduja K L et al (2011) Bacopa monniera Attenuates Scopolam ine-Induced Impairm ent of Spatial Mem ory in Mice Evid Based Complement Alternat Med, 2011, 136-186 46 Doknark S., Mingmalairak S., Vattanajun A et al (2014) Study of ameliorating effect s of ethanolic extract of Centella asiatica on learning and mem ory defi cit in anim al m odel s J Med Assoc Thai, 97 Suppl 2, 68-76 47 Trần Hoàng Phi Yến, Dương Phước An, Nguyễn Ngọc Khôi cộng (2012) Tác dụng kháng ch olinesterase Acti so, Trà xanh Hương nhu tía liên quan đến khả chống suy giảm trí nhớ chuột nhắt trắng Tạp chí Dược học, 437, 10-13 48 Trần Yên (1992) Tác dụng tăng cường trí nhớ ca o rễ Đinh lăng động vật sau tiêm scopolam in sau shock điện Hội nghị khoa học, Học viện Quân Y, 35-40 49 Trần Hồng Phi Yến, Trần Đình Năng, Nguyễn Hoàng Gia o cộng (2011) Khảo sát khả cải thiện suy giảm trí nhớ cao chiết Hương nhu tía ( Ocimum sactum) chuột nhắt Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 15 (1), 124-129 50 Trần Hoàng Phi Yến, Nguyễn Hải Hà, Dương Phước An cộng (2011) Khảo sát khả cải thiện suy giảm trí nhớ cao chiết Trà xanh (Camellia sinensis) chuột nhắt Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 15 (1), 118-123 51 Nguyễn Thị Vân Thái (2007) Ngiên cứu tác dụng ch ống stress suy giảm trí nhớ thực phẩm chức từ côn trùng chuột bị gây thiếu máu não Tạp chí Dược học, 11 (2), 31-35 52 Nguyễn Thị Thu Hương (2006) Tác dụng ca o mềm chiêt cồn từ Rau đắng biển khả học tập, ghi nhớ, nhận thức Kỷ yếu cơng trình khoa học cơng nghệ 2001- 2005, Viện dược liệu, Nhà xuất Khoa Học Kỹ Thuật, 81-82 53 Kh oa Y học cổ truyền (2005) Các thuốc hoạt huyết khứ ứ Bài giảng Y học cổ truyền, Nhà xuất Y học, Trường Đại học Y Hà Nội, 359-362 54 Viện dược liệu (2006) Cây thuốc động vật làm thuốc, Nhà xuất Khoa Học Kỹ Thuật, 1138-1256 55 Đỗ Tất Lợi (2015) Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, 1274 56 Clostre F (1999) Ginkgo biloba extract (EGb 761) State of kn owledge in the dawn of the year 2000 Ann Pharm Fr, 57 Suppl 1, 78-88 57 Đỗ Công Huỳnh Trần Hải Anh (2005) Vùng hải m ã trí nhớ Tạp chí Sinh lý học, (2), 52-53 58 Walesiuk A., Trofimiuk E and Bra szko J J (2005) Gingko biloba extract diminishes stress-induced m em ory deficits in rat s Pharmacol Rep, 57 (2), 176-187 59 Wett stein A (2000) Cholinest erase inhibitor s and Gingko extract s are they com parable in the treatm ent of dem entia? Com parison of publi shed placebo-contr olled effi cacy studies of at lea st six m onths' duration Phytomedicine., (6), 393-401 60 Nathan P (2000) Can the cognitive enhancing effects of ginkgo biloba be explained by its pharmacol ogy? Med Hypothes es., 55 (6), 491-493 61 Lin Z., Yan Y., Zhu D et al (2005) Pr otective effect s of FBD an experim ental Chinese traditional m edicinal formula on mem ory dysfuncti on in mice induced by cerebral ischemia-reperfu sion J Ethnopharmacol, 97 (3), 477-483 62 Yun Y J., Lee B., Hahm D H et al (2007) Neur oprotective effect of Palm ul-chongmyeong-tang on ischem ia-induced learning and m em ory deficits in the rat Biol Pharm Bull, 30 (2), 337-342 63 Chen M., Wang J and Ming C (2012) Buyuan Congnao decocti on decrea ses hippocam pal beta-am yl oid expression in a rat m odel of Alzheim er's disea se Neural Regen Res, (9), 664-668 64 European medicines agency (2014) Assessment report on Ginkgo biloba, 120 65 Xie J H., Chen Z W., Pan Y W et al (2016) Evaluation of safety of m odified-Danggui Buxue Tang in rodent s:immunol ogical, toxi city and horm onal aspect s J Ethnopharmacol, 183, 59-70 66 World Health Organization (2000) Working group on the safety and efficacy of herbal medicine Report of regi onal offi ce for the west ern paci fic of the World Health Organization 67 Đỗ Trung Đàm (2014) Phương pháp nghiên cứu độc tính thuốc, Nhà xuất Y học 68 Nguyễn Thế Khánh Phạm Tử Dương (2001) Xét nghiệm sử dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học, 924 69 Nguyễn Đạt Anh Nguyễn Thị Hương (2013) Các xét nghiệm thường quy áp dụng thực hành lâm sàng Nhà xuất Y học, 863 70 Jeong J (2004) EEG dynam ics in patients with Alzheim er’s disea se Clin Neurophysiol., 115, 1490–1505 71 Ebert U K (1998) Scopolamine m odel of dem entia: electr oencephal ogram findings and cognitive perform ance Eur J Clin Invest, 28, 944-949 72 Klinkenberg I and Bl okland A (2010) The validity of scopolamine as a pharmacological m odel for cognitive im pairm ent: a review of anim al behavi oral studies Neuros ci Biobehav Rev, 34 (8), 1307-1350 73 Popovic N., Caballer o-Bl eda M and Popovi c M (2014) Post-training scopolam ine treatm ent induced maladaptive behavior in open field habituati on task in rats PLoS One, (6), 339-348 74 Gupta R., Gupta L K., Mediratta P K et al (2012) Effect of resveratrol on scopolamine-induced cognitive im pairm ent in mice Pharmacol Rep., 64 (2), 438-444 75 Weon J B., Jung Y S and Ma C J (2016) Cognitive-Enhancing Effect of Dianthus superbus var Longicalycinus on Scopolam ine-Induced Mem ory Impairm ent in Mice Biomolecules & Therapeutics, 24 (3), 298–304 76 Nguyễn Hoài Nam , Võ Phùng Nguyên Trần Hùng (2010) Tác động Berberin Palm atin trí nhớ hình ảnh khơng gian chuột nhắt Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 14 (1), 64-72 77 Lưu Thị Thu Phương, Cấn Văn Mão Trần Hải Anh (2014) Nghiên cứu ảnh hưởng Ketamin đến trí nhớ khơng gian chuột nhắt trắng Tạp chí Sinh lý học Việt Nam, 18 (3), 49-54 78 Davies P and Maloney A (1976) Selective loss of central cholinergic neurones in Alzheim er’s disea se Lancet, (8000), 1403 79 Hansen R A., Gartlehner G., Webb A P et al (2008) Effi cacy and safety of donepezil, galantam ine, and rivastigm ine for the treatm ent of Alzheim er's disease: a syst em atic review and meta-analysis Clin Inter v Aging, (3), 211-225 80 Lim D W., Son H J., Um M Y et al (2016) Enhanced Cognitive Effect s of Dem ethoxycurcumin, a Natural Derivative of Curcum in on Scopolamine-Induced Mem ory Im pairm ent in Mice Molecules, 21 (1022), 1-8 81 Vorhees C V and William s M T (2006) Morri s water maze: pr ocedures for assessing spatial and related form s of learning and mem ory Nat Protoc., (2), 848-858 82 Moniruzzaman M., Sharoti B P, Rahman P M et al (2016) Sedative and Anxi olytic-Like Actions of Ethanol Extract of Leaves of Glinus oppositifolius (Linn.) Aug DC Evid Based Complement Alternat Med, 1-8 83 Zh ou J R (2012) Ergogenic Capacity of a 7-Chinese Traditi onal Medicine Extract in Aged Mice Chinese Medicine, 3, 223-228 84 Dim itrova D S and Getova-Spassova D P (2006) Effect s of galantam ine and donepezil on active and passive avoidance tests in rats with induced hypoxia J Pharmacol Sci, 101 (3), 199-204 85 Wadenberg and Marie L G (2014) Active Avoidance Encyclopedia of Psychopharmacology, Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg, 1-6 TÀI LIỆU THAM KHẢO Phạm Thắng (2010) Bệnh Alzheimer thể sa sút trí tuệ khác, Nhà xuất Y học, 6-8, 157-181, 274-294 Lê Đức Hinh, Nguyễn Thi Hùng Daniel D Trương (2004) Sa sút trí tuệ Thần kinh học lâm sàng, Nhà xuất Y học, 524-543 World Health Organization (2015) Dementia First WHO Ministerial Conference on Global Action Against Dementia, Geneva, Switzerland 16-17 March 2015 Anderson H S (2016) Alzheimer Disease Treatment & Management Lin Z., Gu J., Xiu J et al (2012) Traditional chinese medicine for senile dementia Evid Based Complement Alternat Med, 2012, 619-621 Nguyễn Nhược Kim (2009) Bài thuốc lý huyết - Huyết phủ trục ứ thang Phương tễ học, Nhà xuất Y học, 136-146 Cheng L L., Chen X N., Wang Y et al (2011) Z-ligustilide isolated from Radix Angelicae sinensis ameliorates the memory impairment induced by scopolamine in mice Fitoterapia, 82 (7), 1128-1132 Wang Y., Xu Y., Pan Y et al (2013) Radix Achyranthis Bidentatae improves learning and memory capabilities in ovariectomized rats Neural Regen Res, (18), 1644-1654 Gauthier S and Schlaefke S (2014) Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761(R) in dementia: a systematic review and metaanalysis of randomized placebo-controlled trials Clin Interv Aging, 9, 2065-2077 10 Phạm Thị Minh Đức (2007) Một số chức cấp cao hệ thần kinh Sinh lý học, Nhà xuất Y học, 450-459 11 Lê Đình Tùng (2014) Cơ chế phân tử xu hướng nghiên cứu học tập trí nhớ Tạp chí Sinh lý học, 18 (1), 41-59 12 Lu L C and Bludau J H (2011) Biographies of Disease, Greenwood, New York 13 Nguyễn Kim Việt (2005) Nghiên cứu chẩn đoán bệnh Alzheimer, Luận văn Tiến sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 14 Nguyễn Ngọc Hòa (2006) Nghiên cứu tỷ lệ mắc số yếu tố liên quan đến sa sút trí tuệ người cao tuổi huyện Ba Vì, tỉnh Hà Tây 20052006, Luận văn Thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 15 Alzheimer association (2012) Alzheimer's and Dementia 8, 14-15 16 Phạm Thắng (2007) Chẩn đoán điều trị bệnh Alzheimer, Nhà xuất Y học, 1-9 17 William W., Seeley and Bruce L M (2012) Dementia Harrisons Principles of Internal Medicine edition 18, Chapter 391, 6894-6900 18 Maccioni R B and Perry G (2008) Current Hypotheses and Research Milestones in Alzheimer’s Disease, Springer, Berlin Heidelberg 19 Bartzokis G (2011) Alzheimer's disease as homeostatic responses to age-related myelin breakdown Neurobiology Aging, 32 (8), 1341-1371 20 Hasselmo M E (2006) The Role of Acetylcholine in Learning and Memory Curr Opin Neurobiol, 16 (6), 710-715 21 Francis P T., Palmer A M., Snape M et al (1999) The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a review of progress J Neurol Neurosurg Psychiatry, 66 (2), 137-147 22 Jeger R V (2013) Mens sana in corpore sano revisited European Heart Journal, 34, 2580-2581 23 Lee B., Shim I., Lee H et al (2011) Rehmannia glutinosa ameliorates scopolamine-induced learning and memory impairment in rats J Microbiol Biotechnol, 21 (8), 874-883 24 Bunadri P., Neerati V and Merugu S (2013) Neuroprotective effect of resveratrol against scopolamine-induced cognitive impairment and oxidative stress in rats Arch Biol Sci., 65 (4), 1381-1386 25 Falsafi S K., Deli A., Hoger H et al (2012) Scopolamine administration modulates muscarinic, nicotinic and NMDA receptor systems PLoS One, (2), 75-82 26 Jerry J B (2009) The Behavioral Assessment of Sensorimotor Processes in the Mouse: Acoustic Startle, Sensory Gating, Locomotor Activity, Rotarod, and Beam Walking Methods of Behavior Analysis in Neuroscience, 2nd edition, Frontiers in Neuroscience, Chapter 27 Patil S S., Li K., Heo S et al (2012) Proteins linked to spatial memory formation of CD1 mice in the multiple T-maze Hippocampus, 22 (5), 1075-1086 28 Jerry J B (2009) The Revival of Scopolamine Reversal for the Assessment of Cognition-Enhancing Drugs Methods of Behavior Analysis in Neuroscience, 2nd edition, Frontiers in Neuroscience, Chapter 17 29 Katzung B G (2012) Basic Clinical Pharmacology 12th Edition, McGraw-Hill Publishing Company, New York, 115-125, 197-111 30 Renner U D., Oertel R and Kirch W (2005) Pharmacokinetics and pharmacodynamics in clinical use of scopolamine Ther Drug Monit., 27 (5), 655-665 31 R Bajo S P., López M E., Canuet L et al (2015) Scopolamine effects on functional brain connectivity: a pharmacological model of Alzheimer's disease Scientific Reports, 5, 9748, doi: 10.1038/srep09748 32 Vogel H G (2008) Drug Effects on Learning and Memory Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays, Springer, Berlin Heidelberg, 877-942 33 Jung E Y., Lee M S., Ahn C et al (2013) The neuroprotective effect of gugijihwang-tang on trimethyltin-induced memory dysfunction in the rat Evid Based Complement Alternat Med., 1-6 34 Chen L., Yoo S E., Na R et al (2012) Cognitive impairment and increased Aβ levels induced by paraquat exposure are attenuated by enhanced removal of mitochondrial H(2)O(2) Neurobiol Aging., 33 (2), 15-26 35 Hiramatsu M., Kameyama T and Nabeshima T (1994) Experimental techniques for developing new drugs acting on dementia (6) Carbon monoxide-induced amnesia model in experimental animals Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi, 14 (5), 305-313 36 Xin J., Zhang J., Yang Y et al (2013) Radix Angelica Sinensis that contains the component Z-ligustilide promotes adult neurogenesis to mediate recovery from cognitive impairment Curr Neurovasc Res, 10 (4), 304-315 37 Nguyễn Thượng Dong (2006) Nghiên cứu tác dụng chống bệnh Alzheimer Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý thuốc từ dược thảo, 296-299 38 Đặng Hoàng Quyên, Trần Phi Hoàng Yến, Võ Thị Xuyến cộng (2014) Khảo sát khả cải thiện trí nhớ cao chiết sinh tử khối Cordyceps spp chuột nhắt Tạp chí Sinh học, 36 (1), 203-208 39 Quillfeldt J A (2006) Behavioral Methods to Study Learning and Memory in Rats, 42 40 Jerry J B (2009) Spatial Navigation (water maze tasks) Methods of Behavior Analysis in Neuroscience, 2nd edition, Frontiers in Neuroscience, Chapter 13 41 Andrade C., Alwarshetty M., Sudha S et al (2001) Effect of innate direction bias on T-maze learning in rats: implications for research J Neurosci Methods, 110 (1-2), 31-35 42 Jeong E J., Lee K Y., Kim S H et al (2008) Cognitive-enhancing and antioxidant activities of iridoid glycosides from Scrophularia buergeriana in scopolamine-treated mice Eur J Pharmacol, 588 (1), 78-84 43 Ma A and Guo H (1998) Effect of Radix Achyranthis bidentatae on memory and endurance Zhong Yao Cai, 21 (12), 624-626 44 Soodi M., Naghdi N., Hajimehdipoor H et al (2014) Memoryimproving activity of Melissa officinalis extract in naive and scopolamine-treated rats Res Pharm Sci, (2), 107-114 45 Saraf M K., Prabhakar S., Khanduja K L et al (2011) Bacopa monniera Attenuates Scopolamine-Induced Impairment of Spatial Memory in Mice Evid Based Complement Alternat Med, 2011, 136-186 46 Doknark S., Mingmalairak S., Vattanajun A et al (2014) Study of ameliorating effects of ethanolic extract of Centella asiatica on learning and memory deficit in animal models J Med Assoc Thai, 97 Suppl 2, 68-76 47 Trần Hoàng Phi Yến, Dương Phước An, Nguyễn Ngọc Khôi cộng (2012) Tác dụng kháng cholinesterase Actiso, Trà xanh Hương nhu tía liên quan đến khả chống suy giảm trí nhớ chuột nhắt trắng Tạp chí Dược học, 437, 10-13 48 Trần Yên (1992) Tác dụng tăng cường trí nhớ cao rễ Đinh lăng động vật sau tiêm scopolamin sau sock điện Hội nghị khoa học, Học viện Quân Y, 35-40 49 Trần Hồng Phi Yến, Trần Đình Năng, Nguyễn Hoàng Giao cộng (2011) Khảo sát khả cải thiện suy giảm trí nhớ cao chiết Hương nhu tía (Ocimum sactum) chuột nhắt Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 15 (1), 124-129 50 Trần Hoàng Phi Yến, Nguyễn Hải Hà, Dương Phước An cộng (2011) Khảo sát khả cải thiện suy giảm trí nhớ cao chiết Trà xanh (Camellia sinensis) chuột nhắt Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 15 (1), 118-123 51 Nguyễn Thị Vân Thái (2007) Ngiên cứu tác dụng chống stress suy giảm trí nhớ thực phẩm chức từ côn trùng chuột bị gây thiếu máu não Tạp chí Dược học, 11 (2), 31-35 52 Nguyễn Thị Thu Hương (2006) Tác dụng cao mềm chiêt cồn từ Rau đắng biển khả học tập, ghi nhớ, nhận thức Kỷ yếu cơng trình khoa học công nghệ 2001- 2005, Viện dược liệu, Nhà xuất Khoa Học Kỹ Thuật, 81-82 53 Khoa Y học cổ truyền (2005) Các thuốc hoạt huyết khứ ứ Bài giảng Y học cổ truyền, Nhà xuất Y học, Trường Đại học Y Hà Nội, 359-362 54 Viện dược liệu (2006) Cây thuốc động vật làm thuốc, Nhà xuất Khoa Học Kỹ Thuật, 1138 55 Đỗ Tất Lợi (2015) Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, 1274 56 Clostre F (1999) Ginkgo biloba extract (EGb 761) State of knowledge in the dawn of the year 2000 Ann Pharm Fr, 57 Suppl 1, 78-88 57 Đỗ Công Huỳnh Trần Hải Anh (2005) Vùng hải mã trí nhớ Tạp chí Sinh lý học, (2), 52-53 58 Walesiuk A., Trofimiuk E and Braszko J J (2005) Gingko biloba extract diminishes stress-induced memory deficits in rats Pharmacol Rep, 57 (2), 176-187 59 Wettstein A (2000) Cholinesterase inhibitors and Gingko extracts are they comparable in the treatment of dementia? Comparison of published placebo-controlled efficacy studies of at least six months' duration Phytomedicine., (6), 393-401 60 Nathan P (2000) Can the cognitive enhancing effects of ginkgo biloba be explained by its pharmacology? Med Hypotheses., 55 (6), 491-493 61 Lin Z., Yan Y., Zhu D et al (2005) Protective effects of FBD an experimental Chinese traditional medicinal formula on memory dysfunction in mice induced by cerebral ischemia-reperfusion J Ethnopharmacol, 97 (3), 477-483 62 Yun Y J., Lee B., Hahm D H et al (2007) Neuroprotective effect of Palmul-chongmyeong-tang on ischemia-induced learning and memory deficits in the rat Biol Pharm Bull, 30 (2), 337-342 63 Chen M., Wang J and Ming C (2012) Buyuan Congnao decoction decreases hippocampal beta-amyloid expression in a rat model of Alzheimer's disease Neural Regen Res, (9), 664-668 64 European medicines agency (2014) Assessment report on Ginkgo biloba, 120 65 Xie J H., Chen Z W., Pan Y W et al (2016) Evaluation of safety of modified-Danggui Buxue Tang in rodents:immunological, toxicity and hormonal aspects J Ethnopharmacol, 183, 59-70 66 World Health Organization (2000) Working group on the safety and efficacy of herbal medicine Report of regional office for the western pacific of the World Health Organization 67 Đỗ Trung Đàm (2014) Phương pháp nghiên cứu độc tính thuốc, Nhà xuất Y học, 259 68 Nguyễn Thế Khánh Phạm Tử Dương (2001) Xét nghiệm sử dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học, 924 69 Nguyễn Đạt Anh Nguyễn Thị Hương (2013) Các xét nghiệm thường quy áp dụng thực hành lâm sàng Nhà xuất Y học, 863 70 Jeong J (2004) EEG dynamics in patients with Alzheimer’s disease Clin Neurophysiol., 115, 1490–1505 71 Ebert U K (1998) Scopolamine model of dementia: electroencephalogram findings and cognitive performance Eur J Clin Invest, 28, 944-949 72 Klinkenberg I and Blokland A (2010) The validity of scopolamine as a pharmacological model for cognitive impairment: a review of animal behavioral studies Neurosci Biobehav Rev, 34 (8), 1307-1350 73 Popovic N., Caballero-Bleda M and Popovic M (2014) Post-training scopolamine treatment induced maladaptive behavior in open field habituation task in rats PLoS One, (6), 339-348 74 Gupta R., Gupta L K., Mediratta P K et al (2012) Effect of resveratrol on scopolamine-induced cognitive impairment in mice Pharmacol Rep., 64 (2), 438-444 75 Weon J B., Jung Y S and Ma C J (2016) Cognitive-Enhancing Effect of Dianthus superbus var Longicalycinus on ScopolamineInduced Memory Impairment in Mice Biomolecules & Therapeutics, 24 (3), 298-304 76 Nguyễn Hoài Nam, Võ Phùng Nguyên Trần Hùng (2010) Tác động Berberin Palmatin trí nhớ hình ảnh khơng gian chuột nhắt Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 14 (1), 64-72 77 Lưu Thị Thu Phương, Cấn Văn Mão Trần Hải Anh (2014) Nghiên cứu ảnh hưởng Ketamin đến trí nhớ khơng gian chuột nhắt trắng Tạp chí Sinh lý học Việt Nam, 18 (3), 49-54 78 Davies P and Maloney A (1976) Selective loss of central cholinergic neurones in Alzheimer’s disease Lancet, (8000), 1403 79 Hansen R A., Gartlehner G., Webb A P et al (2008) Efficacy and safety of donepezil, galantamine, and rivastigmine for the treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis Clin Interv Aging, (3), 211-225 80 Lim D W., Son H J., Um M Y et al (2016) Enhanced Cognitive Effects of Demethoxycurcumin, a Natural Derivative of Curcumin on Scopolamine-Induced Memory Impairment in Mice Molecules, 21 (1022), 1-8 81 Vorhees C V and Williams M T (2006) Morris water maze: procedures for assessing spatial and related forms of learning and memory Nat Protoc., (2), 848-858 82 Moniruzzaman M., Sharoti B P, Rahman P M et al (2016) Sedative and Anxiolytic-Like Actions of Ethanol Extract of Leaves of Glinus oppositifolius (Linn.) Aug DC Evid Based Complement Alternat Med, 1-8 83 Zhou J R (2012) Ergogenic Capacity of a 7-Chinese Traditional Medicine Extract in Aged Mice Chinese Medicine, 3, 223-228 84 Dimitrova D S and Getova-Spassova D P (2006) Effects of galantamine and donepezil on active and passive avoidance tests in rats with induced hypoxia J Pharmacol Sci, 101 (3), 199-204 85 Wadenberg and Marie L G (2014) Active Avoidance Encyclopedia of Psychopharmacology, Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg, 1-6 PHỤ LỤC SƠ ĐỒ QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NANG CERENEED-CAPS Cân dược liệu Chiết lần Dịch chiết Để lắng Lọc, cô dịch chiết Sấy khô, nghiền Kiểm nghiệm bán thành phẩm Ra cao hỗn hợp Nghiền mịn cao khô hỗn hợp, cao Bạch quả, rây qua rây 0,2 mm Avicel, Calci carbonat Cao Bạch Trộn bột kép Ethanol 96%/nước Tạo khối ẩm Xát hạt, sấy hạt, sửa hạt Bao trơn Kiểm nghiệm bán thành phẩm Đóng nang, ép vỉ Bột Talc, Magnesi stearat PHỤ LỤC HÌNH ẢNH CÁC VỊ DƯỢC LIỆU Nguồn: Đỗ Tất Lợi (2015) Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học Hồng hoa Sinh địa Đương quy Bạch Xích thược Sài hồ Xuyên khung Ngưu tất Cam thảo Chỉ xác ... tồn hiệu cải thiện trí nhớ chế phẩm, tiến hành nghiên cứu đề tài: Nghiên cứu độc tính tác dụng cải thiện trí nhớ Cereneed- caps thực nghiệm với mục tiêu sau: Xác định độc tính cấp độc tính bán... hình nghiên cứu 29 Sơ đồ 2.2 Sơ đồ nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ mơ hình MWM 33 Sơ đồ 2.3 Sơ đồ nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ mơ hình MTM .35 Sơ đồ 2.4 Sơ đồ nghiên cứu tác dụng. .. Các nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ độc tính dược liệu có Cereneed- caps 22 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Chất liệu nghiên cứu 27 2.1.1 Thuốc nghiên cứu