1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tính cấp thiết đề tài Các nghiên cứu polyp đại trực tràng (PLĐTT) cho thấy tần suất mắc bệnh cộng đồng dao động từ 30-50% tùy theo tính chất quy mơ điều tra Hiện kỹ thuật sinh học phân tử hóa mơ miễn dịch (HMMD) phát gen thay đổi giúp chẩn đoán sớm số bệnh ung thư (UT) nói chung ung thư đại trực tràng (UTĐTT) nói riêng Đặc biệt nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh nhân (BN) có u tuyến/PLĐTT lấy bệnh phẩm để làm mô bệnh học (MBH) thơng thường cho kết lành tính, với kỹ thuật HMMD phát thay đổi quan trọng biểu lộ marker có giá trị chẩn đoán sớm UT Biểu lộ Ki67 P53 liên quan cách có ý nghĩa với kích thước mức độ loạn sản u tuyến đại tràng Đa số polyp tăng sản u tuyến dạng cưa có P53(+), Ki67(+) Đặc biệt số nghiên cứu gần đây, biểu lộ gen BRAF V600E phát số bệnh/tổn thương lành tính coi tổn thương báo trước ác tính u tuyến/polyp cưa đại trực tràng (ĐTT), biểu lộ BRAF V600E điều kiện khởi đầu cần thiết cho chuyển dạng từ tổn thương lành sang ác từ độ ác tính thấp sang độ ác tính cao hơn, có giá trị theo dõi, tiên lượng tổn thương ĐTT Tại Việt Nam, có số nghiên cứu dấu ấn HMMD PLĐTT UTĐTT, nhiên, HMMD phối hợp đồng thời dấu ấn P53, Ki67, BRAF V600E chưa tác giả đặt vấn đề nghiên cứu, đặc biệt chủ đề PLĐTT (một yếu tố nguy UTĐTT) Mục tiêu đề tài 2.1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mơ bệnh học dấu ấn P53, Ki67, BRAF V600E bệnh nhân polyp đại trực tràng cắt qua nội soi Bệnh viện Trường Đại học Y khoa Thái Nguyên 2.2 Phân tích mối liên quan đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mơ bệnh học với dấu ấn P53, Ki67, BRAF V600E bệnh nhân polyp đại trực tràng cắt qua nội soi Ý nghĩa thực tiễn đóng góp đề tài Đây cơng trình nghiên cứu nước phân tích, đánh giá dấu ấn P53, Ki67, BRAF V600E BN PLĐTT mối liên quan chúng với đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi bệnh học Đề tài đưa số liệu khoa học mô tả tỷ lệ dương tính dấu ấn đặc biệt xác định số yếu tố liên quan có ý nghĩa dấu ấn HMMD với đặc điểm bệnh, hình ảnh nội soi kết mơ bệnh học Đặc biệt với kết 18/81 mẫu bộc lộ dấu ấn BRAF (+): khơng có mẫu dương tính mức độ (+++), biểu lộ mức độ (++) có vùng loạn sản polyp có tổn thương cưa, mức độ biểu lộ cao kích thước polyp lớn cho thấy giá trị biểu lộ gen BRAF thực dấu ấn tiềm cho nguy phát triển ung thư - Đây điểm mà cơng trình nghiên cứu có Cấu trúc luận án Luận án trình bày 112 trang (khơng kể tài liệu tham khảo phụ lục), bao gồm phần: đặt vấn đề (2 trang); tổng quan tài liệu (33 trang); đối tượng phương pháp nghiên cứu (16 trang); kết nghiên cứu (27 trang); bàn luận (32 trang); kết luận (2 trang) Luận án gồm 33 bảng, biểu đồ, 10 hình, sơ đồ Trong 151 tài liệu tham khảo có 28 tài liệu tiếng Việt, 123 tài liệu tiếng Anh Phụ lục gồm bệnh án nghiên cứu, danh sách bệnh nhân, hình minh họa Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Phân loại polyp đại trực tràng hình ảnh nội soi * Phân loại polyp theo hình dạng - Polyp có cuống; Polyp nửa cuống; Polyp khơng có cuống * Phân loại polyp đại trực tràng theo kích thước Đường kính polyp 20mm * Phân loại polyp đại trực tràng theo vị trí Trực tràng, Đại tràng(ĐT) sigma, ĐT xuống, ĐT ngang, ĐT lên manh tràng * Phân loại theo số lượng polyp: polyp đơn độc, đa polyp… * Phân loại theo bề mặt polyp: nhẵn, sần sùi, xung huyết 1.2 Mô bệnh học polyp đại trực tràng Phân loại vi thể WHO năm 2000 Rubio tổng hợp: * Nhóm polyp u (Neoplastic polyps): Polyp u tuyến (Adenomatous polyps):Polyp u tuyến ống (Tubular adenoma);Polyp u tuyến ống - nhung mao (Tubulovillous adenoma); Polyp u tuyến nhung mao (Villous adenoma) 3 * Nhóm polyp khơng u (Non-neoplastic polyps): Polyp thiếu niên (Juvenile polyps); Polyp tăng sản (Hyperplastic polyps); Polyp viêm (Inflammatory polyps) 1.3 Ứng dụng hóa mơ miễn dịch chẩn đoán - Xác định nguồn gốc u khơng biệt hóa - Xác định carcinom vi xâm nhập, tế bào nhiễm khuẩn, thâm nhiễm giả carcinoma di thầm lặng - Chẩn đoán phân biệt u lành ung thư Dự đoán đáp ứng điều trị 1.4 Ứng dụng hóa mơ miễn dịch với P53, Ki67 BRAF 1.4.1 Xét nghiệm P53 Khoảng 50% số ung thư (UT) người liên quan đến thiếu P53 P53 bị biến đổi Biểu lộ gen P53 thấy 70% BN UT trực tràng 1.4.2 Xét nghiệm Ki67 Phản ứng miễn dịch Ki67 liên quan chặt chẽ với đặc điểm hình thái tăng sinh tế bào, đặc biệt số nhân chia độ mô học u, u vú, biểu lộ Ki67 có liên quan với marker khác biệt hóa tiên lượng 1.4.3 Xét nghiệm BRAF BRAF gen hệ gen người, khu trú nhiễm sắc thể 7q34, chúng sản xuất loại protein bào tương có tên BRaf Gen BRAF thuộc gen tiền ung thư Phần lớn biểu lộ BRAF xảy axit amin V600, với biểu lộ V600E phổ biến Các gen BRAF V600E biểu lộ đảo chuyển thymine thay adenine (T → A) nucleotide 1799 (T1799A), kết dẫn đến thay valine (V) thành glutamate (E) vị trí 600 chuỗi axit amin Ngồi ra, biểu lộ gen gặp số bệnh/tổn thương lành tính coi tổn thương báo trước ác tính u tuyến cưa đại trực tràng Như vậy, điều gợi ý biểu lộ khởi đầu BRAF V600E điều kiện cần thiết cho chuyển dạng từ tổn thương lành tính sang ác tính từ độ ác tính thấp sang độ ác tính cao 4 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu Nghiên cứu 81 bệnh nhân (BN) có PLĐTT cắt qua nội soi đại trực tràng ống mềm phòng nội soi tiêu hóa Bệnh viện trường Đại học Y khoa Thái Nguyên, làm xét nghiệm mô bệnh học hóa mơ miễn dịch Bộ mơn Giải phẫu bệnh Trường Đại học Y Hà Nội.Thời gian: từ tháng 5/2015 đến hết tháng 12/2017 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu mô tả thiết kế cắt ngang 2.2.2 Phương pháp chọn mẫu Áp dụng cơng thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu mô tả, lấy p(tỷ lệ BRAF) = 72% (0,72) Dựa nghiên cứu Mesteri cs (2014) 72,6% Thay vào cơng thức, tính cỡ mẫu cho nghiên cứu 81BN 2.2.3 Chọn bệnh nhân vào nghiên cứu * Tiêu chuẩn lựa chọn nhóm nghiên cứu: - Những BN chẩn đốn có PLĐTT qua nội soi ống mềm - Được chẩn đoán xác định polyp dựa mô bệnh học (Bệnh phẩm cắt qua nội soi) - Tiêu chuẩn chọn polyp: BN có từ hai polyp trở lên, chúng tơi chọn polyp có kích thước lớn polyp lại để làm xét nghiệm MBH HMMD * Tiêu chuẩn loại trừ với nhóm nghiên cứu: - Bệnh nhân có PLĐTT kết hợp có UTĐTT kèm theo (Mơ bệnh học có tế bào K) Bệnh nhân không làm xét nghiệm MBH HMMD 2.2.4 Tiến hành điều trị theo dõi * Quy trình can thiệp: Tất thơng tin bệnh nhân sau cắt polyp liệu nghiên cứu hình ảnh nội soi, MBH, HMMD polyp đối tượng nghiên cứu lưu vào bệnh án nghiên cứu thống 2.3 Xử lý số liệu Bằng phần mềm SPSS 20.0 2.4 Vấn đề đạo đức nghiên cứu Nghiên cứu tiến hành với tự nguyện tham gia bệnh nhân Các thông tin số liệu nghiên cứu bệnh nhân giữ bí mật 5 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu Bảng 3.1 Một số đặc điểm nhân học Đặc điểm ≤ 40 tuổi Nhóm 41 – 60 tuổi tuổi > 60 tuổi Tuổi trung bình (min - max) Nam Giới Nữ Tỷ lệ nam/nữ Lao động chân tay Trí thức Nghề Tự Số lƣợng(n=81) Tỷ lệ (%) 15 18,5 47 58,0 19 23,5 52,1 ± 12,8 (6 - 85) 56 69,1 25 30,9 2,2/1 30 37,0 41 50,7 10 12,3 * Nhận xét: - Nhóm tuổi hay gặp từ 41-60 tuổi (58,0%) Tuổi trung bình có polyp đại tràng 52,1 ± 12,8, tuổi thấp 16, tuổi cao 85 tuổi - Nam giới hay gặp (69,1% 30,9%, tương ứng) Tỷ lệ nam/nữ 2,2/1 - Polyp đại tràng thường gặp nhiều người trí thức, chiếm 50,7% Biểu đồ 3.1 Thời gian xuất triệu chứng * Nhận xét: Số BN phát bệnh tháng chiếm đa số (37 BN/45,7%), phát từ 6-12 tháng (29,6%).Thời gian phát bệnh muộn chiếm tỷ lệ thấp hơn, nhiên có trường hợp phát bệnh năm (8,6%) 6 Bảng 3.4 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân polyp đại trực tràng Triệu chứng Số lƣợng (n=81) Tỷ lệ (%) Âm ỉ 17 21,0 Dữ dội 0 Đau bụng Quặn, mót rặn 8,6 Liên quan ăn uống 21 25,9 Có đau bụng khơng rõ vị trí 45 55,6 Phân táo/lỏng 54 66,7 Phân nhày 12 14,8 Rối loạn phân Phân có kèm máu 17 21,0 Gầy sút cân 17 21,0 Toàn thân Mệt mỏi 41 50,6 * Nhận xét: - Triệu chứng đau bụng không rõ vị trí gặp 55,6% trường hợp - Triệu chứng rối loạn phân, phân táo/lỏng hay gặp (66,7%) Bảng 3.6 Hình dạng polyp/bệnh nhân đƣợc cắt qua nội soi Hình dạng Số bệnh nhân (n=81) Tỷ lệ (%) Có cuống 26 32,1 Khơng cuống 31 38,3 Nửa cuống 14 17,3 Dạng dẹt 10 12,3 Tổng số 81 100 * Nhận xét: - Chủ yếu gặp dạng polyp khơng cuống (38,3%) polyp có cuống (32,1%) Bảng 3.7 Kích thƣớc polyp/bệnh nhân đƣợc cắt qua nội soi Kích thƣớc Số bệnh nhân (n=81) Tỷ lệ (%) ≤ 10 mm 38 46,9 > 10 – 20 mm 37 45,7 > 20 mm 7,4 Kích thước trung bình 12,2 ± 8,3mm (1 – 40mm) Kích thước trung vị 10 mm (tứ phân vị 6,5 - 15cm) Tổng số 81 100 * Nhận xét: - Kích thước polyp đối tượng nghiên cứu chủ yếu gặp 20mm đường kính, với kích thước trung bình 12,2mm (khoảng – 40mm) - Số trường hợp có polyp lớn 20mm gặp BN (7,4%) 7 Bảng 3.10 Đặc điểm mô bệnh học polyp u tuyến Các dạng polyp u tuyến Số lƣợng (n=81) Tỷ lệ (%) Polyp u tuyến ống 43 53,1 Polyp u tuyến ống – nhung mao 8,6 Polyp u tuyến nhung mao 1,2 Tổng 51 62,9 * Nhận xét: Có 51/81 mẫu polyp u tuyến, chiếm tỷ lệ 62,9%, u tuyến typ ống chiếm cao nhóm với 53,1% Bảng 3.11 Đặc điểm mô bệnh học polyp dạng cƣa Số lƣợng Tỷ lệ Các dạng tổn thƣơng cƣa (n=81) (%) Typ vi nang/túi 4,9 Polyp tăng sản Typ chế nhầy 9,9 Typ giàu tế bào nhẫn - tăng nhầy 12 14,8 Polyp cưa không cuống 3,7 U tuyến cưa truyền thống 2,5 Polyp hỗn hợp 0 Hội chứng đa polyp cưa 0 Tổng 29 35,8 * Nhận xét: - Có 29/81 mẫu polyp cưa(35,8%), polyp tăng sản 24 trường hợp, gặp nhiều typ giàu tế bào nhẫn tăng nhầy (chiếm 14,8%) Bảng 3.14 Mức độ biểu lộ dấu ấn miễn dịch P53, Ki67 BRAF Mức độ biểu lộ Số lƣợng (n=81) Tỷ lệ (%) (+) 15 83,3 BRAF (++) 16,7 (n=18) (+++) 0 (+) 11 14,1 P53 (n=78) (++) 23 29,5 (+++) 44 56,4 (+) 25 30,9 Ki67 (n=81) (++) 32 39,5 (+++) 24 29,6 * Nhận xét: - Biểu lộ gen BRAF có mức độ (+) (++); Biểu lộ P53 mức độ (+++) có tỷ lệ cao nhất, chiếm 56,4% Biểu lộ Ki67 mức độ (++) phát tỷ lệ cao nhất, chiếm 39,5% Bảng 3.15 Đặc điểm tổ hợp biểu lộ dấu ấn miễn dịch polyp Tổ hợp biểu lộ BRAF (+), P53 (+), Ki67 (+) BRAF (+), P53 (-), Ki67 (+) BRAF (-), P53 (+), Ki67 (+) BRAF (-), P53 (-), Ki67 (+) Số lƣợng (n=81) 17 61 Tỷ lệ (%) 21,0 1,2 75,3 2,5 * Nhận xét: - Gặp 17 BN có ba dương tính (21%) - Tỷ lệ dương tính dấu ấn (75,3%) Bảng 3.19 Liên quan đặc điểm lâm sàng với biểu lộ P53 Âm tính Biểu lộ P53 Polyp n % 3,1 Phân lẫn Khơng máu Có (n=17) 5,9 Khơng 4,7 Gầy sút cân Có (n=17) 0 Khơng 5,0 Mệt mỏi Có (n=41) 2,4 Khơng 2,4 Uống rƣợu Có (n=39) 5,1 Khơng 3,4 Hút thuốc Có (n=23) 4,3 + n 10 10 7 10 ++ % 15,6 5,9 15,6 5,9 10,0 17,2 16,7 10,3 17,2 4,3 n 16 19 14 13 10 15 % 25,0 41,2 29,7 23,5 22,5 34,1 31,0 25,6 25,9 34,8 n 36 32 12 25 19 21 23 31 13 +++ % 56,3 47,1 50,0 70,6 62,5 46,3 50,0 59,0 53,4 56,5 * Nhận xét: Biểu lộ P53 khơng có mối liên quan với đặc điểm lâm sàng lối sống Tuy nhiên, BN có biểu gày sút cân, mệt mỏi có tỷ lệ biểu lộ P53 mức độ (+++) cao rõ so với biểu lộ mức độ thấp BN có tiền sử hút thuốc lá, uống rượu nhiều có tỷ lệ biểu lộ mức độ (+++) cao p 0,4 0,3 0,3 0,6 0,4 Bảng 3.20 Liên quan đặc điểm lâm sàng với biểu lộ Ki67 + ++ +++ Biểu lộ Ki67 p Polyp n % n % n % Không 21 32,8 27 42,2 16 25,0 Phân lẫn 0,2 máu Có (n=17) 23,5 29,4 47,1 Không 21 32,8 27 42,2 16 25,0 Gầy 0,2 sút cân Có (n=17) 23,5 29,4 47,1 Không 15 37,5 17 42,5 20,0 0,1 Mệt mỏi Có (n=41) 10 24,4 15 36,6 16 39,0 Không 14 33,3 16 38,1 12 28,6 Uống 0,8 rƣợu Có (n=39) 11 28,2 16 41,0 12 30,8 Khơng 18 31,0 26 44,8 14 24,1 Hút 0,1 thuốc Có (n=23) 30,4 26,1 10 43,5 * Nhận xét: Biểu lộ Ki67 khơng có mối liên quan với đặc điểm lâm sàng tiền sử hút thuốc lá, uống rượu Tuy nhiên, tỷ lệ biểu lộ Ki67 mức độ (+++) cao rõ BN có biểu phân lẫn máu, gầy sút, mệt mỏi, hút thuốc Các mức độ biểu lộ (+) (++) gặp tỷ lệ cao nhóm khơng có triệu chứng tiền sử Bảng 3.21 Liên quan đặc điểm lâm sàng với biểu lộ BRAF Biểu lộ BRAF Âm tính + ++ p Polyp n % n % n % 50 78,1 11 17,2 4,7 Phân lẫn Khơng 0,5 máu Có (n=17) 13 76,5 23,5 0 Không 52 81,3 10 15,6 3,1 Gầy 0,3 sút cân Có (n=17) 11 64,7 29,4 5,9 Không 33 82,5 15,0 2,5 0,5 Mệt mỏi Có (n=41) 30 73,2 22,0 4,9 Khơng 35 83,3 11,9 4,8 Uống 0,2 rƣợu Có (n=39) 28 71,8 10 25,6 2,6 Không 47 81,0 15,5 3,4 Hút 0,5 thuốc Có (n=23) 16 69,6 26,1 4,3 * Nhận xét: Tỷ lệ biểu lộ BRAF (-) cao rõ nhóm khơng có biểu gầy sút, mệt mỏi, uống rượu hút thuốc Ngược lại tỷ lệ biểu lộ BRAF cao nhóm có triệu chứng lâm sàng tiền sử uống rượu, hút thuốc, đặc biệt biểu lộ mức độ (+) Tuy nhiên, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê 10 Bảng 3.22 Liên quan biểu lộ BRAF đặc điểm hình ảnh nội soi Biểu lộ BRAF Âm tính + ++ p Polyp SL % SL % SL % Đơn polyp 24 77,4 19,6 3,2 Số 0,9 lƣợng Đa polyp 39 78,0 18,0 4,0 Có cuống 19 73,1 23,1 3,8 Nửa cuống 11 78,6 21,4 0 Hình 0,8 dạng Khơng cuống 25 80,6 16,1 3,2 Lồi dẹt 80,0 10,0 10,0 20mm 50,0 33,3 16,7 * Nhận xét: - Biểu lộ gen BRAF phát BN đơn đa polyp có tỷ lệ ngang - Biểu lộ gen BRAF theo hình dạng polyp khơng có khác biệt - Biểu lộ gen BRAF nhóm polyp >20mm chiếm tỷ lệ cao (50%) Bảng 3.23 Liên quan biểu lộ P53 đặc điểm hình ảnh nội soi Biểu lộ P53 Âm tính + ++ +++ p Polyp SL % SL % SL % SL % Đơn polyp 6,5 16,1 12 38,7 12 38,7 0,7 Đa polyp 2,0 14,0 21 42,0 21 42,0 Có cuống 7,7 3,8 30,8 15 57,7 Nửa cuống 0 14,3 28,6 57,1 Hình 0,03 dạng Khơng cuống 3,2 16,1 15 48,4 10 32,3 Lồi dẹt 0 40,0 60,0 0 20mm 0 0 0 100 * Nhận xét: - Biểu lộ P53 có tỷ lệ tương tự nhóm đơn đa polyp - Sự biểu lộ P53 có liên quan đến hình dạng kích thước polyp Số lƣợng 11 + Biểu lộ P53 mức độ (+++) gặp nhiều nhóm polyp có cuống (57,7%) nửa cuống (57,1%), polyp không cuống chiếm 32,3%,và không thấy polyp dẹt + Về kích thước 100% polyp >20mm phát biểu lộ P53 mức độ (+++), polyp kích thước nhỏ có tỷ lệ biểu lộ thấp dần - Các khác biệt có ý nghĩa thống kê, với p = 0,03 Bảng 3.24 Liên quan biểu lộ Ki67 đặc điểm hình ảnh nội soi Biểu lộ Ki67 Số lƣợng Hình dạng Kích thƣớc + ++ +++ p Polyp Đơn polyp Đa polyp Có cuống Nửa cuống Không cuống Lồi dẹt 20mm n % n % n % 11 14 10 12 12 35,5 28,0 42,9 42,9 32,3 20,0 31,6 32,4 16,7 11 21 10 14 18 12 35,5 42,0 7,1 7,1 45,2 70,0 47,4 32,4 33,3 15 7 13 12,9 30,0 50,0 50,0 22,6 10,0 21,1 35,1 50,0 0,7 0,07 0,4 * Nhận xét: - Mức độ biểu lộ Ki67 khơng khác nhiều nhóm đơn polyp đa polyp - Về kích thước: nhóm polyp >20mm chiếm tỷ lệ biểu lộ mức độ (+++) cao nhất, chiếm 50%, polyp kích thước nhỏ chiếm tỷ lệ thấp hơn, nhiên chưa thấy khác biệt có ý nghĩa - Về hình dạng polyp, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê, tỷ lệ biểu lộ Ki67 mức độ (+++) cao với dạng polyp có cuống polyp nửa cuống (50,0%), tỷ lệ biểu lộ thấp dần với polyp không cuống polyp lồi dẹt 12 Bảng 3.26 So sánh mức độ phát biểu lộ miễn dịch (dƣơng tính) vùng loạn sản không loạn sản Giá trị Mean SD SE p Biểu lộ Vùng loạn sản 0,69 0,16 BRAF 0,001 Vùng không loạn sản 0,33 0,49 0,11 Vùng loạn sản 1,74 1,38 0,15 P53 0,001 Vùng không loạn sản 1,22 1,05 0,11 Vùng loạn sản 1,33 1,18 0,13 Ki67 0,002 Vùng không loạn sản 1,20 0,97 0,11 * Nhận xét: - Biểu lộ gen BRAF vùng loạn sản mức phát trung bình 1±0,69 cao so với mức phát trung bình nhóm khơng loạn sản, khác biệt có ý nghĩa với p = 0,001 - Biểu lộ gen P53 vùng loạn sản mức phát trung bình 1,74±1,38 cao so với mức phát trung bình nhóm khơng loạn sản , khác biệt có ý nghĩa với p = 0,001 - Biểu lộ gen Ki67 vùng loạn sản mức phát trung bình 1,33±118 cao so với mức phát trung bình nhóm khơng loạn sản, khác biệt có ý nghĩa với p = 0,002 Bảng 3.27 So sánh mức độ biểu lộ dấu ấn hóa mơ miễn dịch vùng loạn sản không loạn sản Mức độ biểu lộ Âm tính (+) (++) (+++) Dấu ấn Vùng loạn sản 67(82,7) 10(12,4) 4(4,9) BRAF (n=81) Vùng không loạn sản 75(92,6) 6(7,4) 0 Vùng loạn sản 29(35,8) 2(2,5) 11(13,6) 39(48,1) P53 (n=81) Vùng không loạn sản 25(30,9) 25(30,9) 19(23,4) 12(14,8) Vùng loạn sản 27(33,3) 20(24,7) 14(17,3) 20(24,7) Ki67 (n=81) Vùng không loạn sản 22(27,2) 30(37,0) 20(24,7) 9(11,1) * Nhận xét: - Biểu lộ gen BRAF mức độ (++) có phát tỷ lệ 4,9% vùng loạn sản Vùng không loạn sản không phát đột biến mức (++), có 7,4% đột biến mức (+) - Biểu lộ gen P53 mức độ (+++) phát tỷ lệ 48,1% vùng loạn sản, vùng không loạn sản phát với tỷ lệ 14,8% - Biểu lộ gen Ki67 mức độ (+++) phát tỷ lệ 24,7% vùng loạn sản, vùng không loạn sản phát với tỷ lệ 11,1% 13 Bảng 3.29 Liên quan biểu lộ BRAF vùng loạn sản không loạn sản với phân loại tổn thƣơng polyp dạng cƣa Biểu lộ BRAF Vùng loạn sản Vùng không (n,%) loạn sản (n,%) Polyp Khơng + ++ Khơng + Khơng có tổn thƣơng 40(76,9) 9(17,3) 3(5,8) 50 (96,2) 2(3,8) cƣa (n=52) Tăng sản 24(100) 0 21(87,5) 3(12,5) Răng Không cuống 3(100) 0 2(66,7) 1(33,3) cƣa (n=29) Truyền thống 1(50,0) 1(50,0) 2(100) p = 0,004 p = 0,1 p * Nhận xét: - Vùng loạn sản phát biểu lộ BRAF với tỷ lệ 50% với mức độ (+) (++) nhóm polyp cưa truyền thống, khơng thấy biểu lộ nhóm khác, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,004 - Vùng không loạn sản thấy biểu lộ BRAF mức độ (+) nhóm polyp tăng sản polyp cưa không cuống, nhiên khác biệt ý nghĩa với p = 0,1 Bảng 3.30 Liên quan biểu lộ BRAF đặc điểm mô bệnh học Biểu lộ BRAF Vùng không loạn Vùng loạn sản(n,%) sản (n,%) Phân loại Không + ++ Không + U tuyến (n=51) 39(76,5) 9(17,6) 3(5,9) 49(96,1) 2(3,9) Polyp Không u (n=30) 28(93,4) 1(3,3) 1(3,3) 26(86,7) 4(13,3) p = 0,1 p = 0,1 Không (n=63) 63(100) 0 63(100) Bề mặt (n=1) 1(100) 0 1(100) Mẫu Đáy (n=1) 1(100) 1(100) Lan tỏa (n=16) 3(18,8) 9(56,3) 4(25,0) 11(68,8) 5(31,2) p < 0,001 p < 0,001 Nhận xét: - Vùng loạn sản chủ yếu phát biểu lộ BRAF mức độ (+) với tỷ lệ 17,6% nhóm polyp u tuyến, nhóm khơng u có tỷ lệ thấp (3,3%) Vùng không loạn sản phát biểu lộ BRAF mức độ (+) với tỷ lệ 13,3% nhóm polyp khơng u, nhóm polyp u tuyến có tỷ lệ 14 thấp (3,9%), nhiên khác biệt ý nghĩa thống kê với p = 0,1 - Biểu lộ BRAF chủ yếu phát mẫu lan tỏa vùng loạn sản (p < 0,001) Bảng 3.31 Liên quan biểu lộ miễn dịch P53 đặc điểm mô bệnh học Biểu lộ Phân loại U tuyến (n=51) Polyp Không u (n=30) Mẫu Không (n=3) Bề mặt (n=0) Đáy (n=70) Lan tỏa (n=8) Vùng loạn sản (n,%) Vùng không loạn sản (n,%) Không + ++ +++ Không + ++ +++ 11 35 23 16 10 (5,9) (3,9) (21,6) (68,6) (45,1) (31,4) (19,6) (3,9) 26 9 10 0 (86,7) (13,3) (6,7) (30,0) (30,0) (33,3) p < 0,001 p < 0,001 3 0 0 0 (100) (100) 26 (37,1) 0 11 (2,9) (15,7) 0 p = 0,02 31 (44,3) (100) 0 0 21 24 14 11 (30,0) (34,3) (20,0) (15,7) 1 (12,5) (12,5) (62,5) (12,5) p = 0,02 * Nhận xét: - Vùng loạn sản chủ yếu phát biểu lộ P53 mức độ (+++) với tỷ lệ 68,6% nhóm polyp u tuyến, nhóm khơng u không biểu lộ chiếm 86,7% Vùng không loạn sản phát biểu lộ P53 mức độ (+++) với tỷ lệ 33,3% nhóm polyp khơng u, nhóm polyp u tuyến có tỷ lệ thấp (3,9%), khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 - Biểu lộ P53 chủ yếu phát mẫu lan tỏa vùng loạn sản vùng không loạn sản, không phát mẫu bề mặt (p = 0,02) 15 Bảng 3.32 Liên quan biểu lộ miễn dịch Ki67 đặc điểm mô bệnh học Biểu lộ Ki67 Phân loại (-) U tuyến (n=51) (2,0) Polyp Không u 26 (n=30) (86,7) Mẫu Bề mặt (n=9) Đáy (n=63) Lan tỏa (n=9) (11,1) 26 (41,3) Vùng loạn sản (n,%) + ++ 19 13 (37,3) (25,5) 1 (3,3) (3,3) p < 0,001 (77,8) 11 (12,7) (17,5) (55,6) (33,3) p < 0,001 +++ 18 (35,3) (6,7) (11,1) 18 (28,6) (11,1) Vùng không loạn sản (n,%) (-) + ++ +++ 21 20 (41,2) (39,2) (13,7) (5,9) 10 13 (3,3) (33,3) (43,3) (20,0) p < 0,001 (11,1) (77,8) (11,1) 20 19 17 (31,7) (30,2) (27,0) (11,1) (11,1) (44,4) (33,3) (11,1) p = 0,1 * Nhận xét: - Vùng loạn sản chủ yếu phát biểu lộ Ki67 mức độ (+++) với tỷ lệ 35,3% nhóm polyp u tuyến, nhóm khơng u có tỷ lệ thấp, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 Vùng không loạn sản phát biểu lộ Ki67 mức độ (+++) với tỷ lệ 20% nhóm polyp khơng u, nhóm u tuyến có tỷ lệ thấp hơn, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 - Tại vùng loạn sản không loạn sản, biểu lộ Ki67 chủ yếu phát mẫu bề mặt mẫu lan tỏa 16 Bảng 3.33 Liên quan biểu lộ dấu ấn BRAF, P53, Ki67 tình trạng viêm phát mơ bệnh học Tình trạng viêm Biểu lộ Khơng SL 2 % 4,9 2,5 2,5 1,2 3,7 4,9 6,2 3,7 Có SL 59 13 10 20 40 25 27 21 % 72,9 16,0 1,2 3,7 12,3 24,7 49,4 30,9 33,3 25,9 Tổng SL 63 15 3 11 23 44 25 32 24 p % 77,8 18,5 3,7 3,7 13,6 28,4 54,3 30,9 39,5 29,6 Âm tính + 0,003 BRAF ++ Âm tính + 0,8 P53 ++ +++ + ++ 0,1 Ki67 +++ * Nhận xét: - Có tổng số 73/81 mẫu xét nghiệm thấy tình trạng viêm, biểu lộ BRAF mức độ (+) phát 16,0% mẫu có viêm, biểu lộ BRAF mức độ (++) phát 1,2% mẫu có viêm Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p= 0,003 Chƣơng BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mơ bệnh học dấu ấn miễn dịch P53, Ki67, BRAF đối tƣợng nghiên cứu 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng Trong nghiên cứu chúng tơi tuổi trung bình BN polyp 52,1 ± 12,8; với khoảng tuổi từ 16 đến 85 tuổi Như vậy, thấy polyp ĐTT xuất cho lứa tuổi nghiên cứu Biểu đồ 3.1 cho thấy thời gian từ có triệu chứng đến đến khám bệnh tháng chiếm đa số (37 BN/45,7%), phát từ 6-12 tháng (29,6%) Thời gian phát bệnh muộn chiếm tỷ lệ thấp hơn, nhiên có trường hợp phát bệnh năm (8,6%) Thời gian phát tháng nhóm 17 nghiên cứu chúng tơi 29,6%, tương đồng với Võ Hồng Minh Công (2015) 30,9% Bảng mô tả tất triệu chứng lâm sàng BN có PLĐTT kết cho thấy triệu chứng thường gặp phân lỏng (66,7%), đau bụng (55,6%), dấu hiệu mệt mỏi (50,6%), phân lúc lỏng, lúc táo (51,9%) Như vậy, dấu hiệu rối loạn tính chất phân (táo, lỏng…), phân có máu, có khơng kèm theo đau bụng triệu chứng hay gặp trường hợp có PLĐTT Các kết nghiên cứu tương đồng với tài liệu y văn nghiên cứu công bố gần tác giả Một nghiên cứu 1234 BN PLĐTT Long X., cs (2015) công bố: gần nửa số BN PLĐTT không phàn nàn triệu chứng ruột, đặc biệt nam giới Các trường hợp PLĐTT có thay đổi thói quen đại tiện thường gặp triệu chứng đau bụng Một nửa số BN thay đổi thói quen thường biểu phân lỏng Bệnh nhân phân máu dễ bị u tuyến biệt hóa cao so với trường hợp tiêu chảy táo bón 4.1.2 Hình ảnh nội soi Về vị trí cho thấy có 26 BN polyp trực tràng (32,1%), lại gặp đại tràng, đại tràng sigma hay gặp (22,2%) Hai vị trí hay gặp nghiên cứu khác công nhận, gần cơng bố Võ Hồng Minh Cơng (2015) Về hình dạng nội soi chủ yếu gặp dạng polyp không cuống (31 BN/38,3%) polyp có cuống (26 trường hợp/32,1%) Các hình dạng khác (nửa cuống, lồi dẹt đều) gặp hơn.Tại Việt Nam, nhiều nghiên cứu trình bày hình dạng PLĐTT dựa kết nội soi Qua nội soi 81 BN PLĐTT, phát 175 polyp, số lượng polyp trung bình 2,16/BN 4.1.3 Mô bệnh học biểu dấu ấn miễn dịch Các trường hợp u tuyến mà kích thước polyp 10mm có tỷ lệ tiến triển nặng thấp so với kích thước lớn hơn, phân tích gộp Vleugels cs (2017) theo dõi – năm 1034 u tuyến từ nghiên cứu thấy có 6% tiến triển mức độ nặng Khi phân tích nhóm, chúng tơi thấy tỷ lệ polyp u tuyến ống u tuyến ống nhung mao chiếm tỷ lệ cao so với đặc điểm tổn thương khác Mặc dù tỷ lệ u tuyến nhung mao chiếm tỷ lệ thấp (1,2%) đối tượng cần theo dõi chặt chẽ, nghiên cứu 18 giới cho biết: tỷ lệ hình thành UTĐTT u tuyến nhung mao polyp ĐTT cao tăng dần với thời gian Như nghiên cứu tập Coleman (2015) cho biết: Trong 44.724 người theo dõi, 193 trường hợp UTĐTT chẩn đoán số 6972 BN polyp u tuyến, biểu thị tỷ lệ tiến triển hàng năm 0,43% Khi phân độ loạn sản 81 BN PLĐTT chúng tơi thấy 27 trường hợp (33,3%) khơng có loạn sản, 54 trường hợp loạn sản (66,7%) thấy chủ yếu loạn sản mức độ thấp (nhẹ), có 3,7% loạn sản nặng khơng có trường hợp polyp ung thư hóa Kết tương đồng với Bùi Nhuận Quý (2013) cho biết mức độ loạn sản nhẹ, vừa, nặng 46,15; 44,23 9,62%; mức độ loạn sản nặng với kích thước polyp lớn, bề mặt sần sùi, tuổi cao tương quan thuận với nguy UTĐTT Thống kê Hiệp hội ung thư quốc gia Hoa Kỳ thấy có mối tương quan thuận tuyến tính độ lớn polyp với tỷ lệ loạn sản nặng Như vậy, kết nghiên cứu phù hợp với nghiên cứu nước Điều giúp nên chọn lựa phương pháp điều trị triệt để polyp lớn phải theo dõi sát trường hợp Trong nghiên cứu thực làm HMMD cho 81 BN PLĐTT Kết cho biết tỷ lệ P53, Ki67 BRAF dương tính tương ứng là: 64,2%; 66,7% 22,2% Như vậy, kết cho thấy tỷ lệ Ki67 dương tính chiếm tỷ lệ cao (66,7%) so với tỷ lệ dương tính P53 tỷ lệ dương tính BRAF đặc biệt có 17,3% số BN dương tính với dấu ấn này.Tỷ lệ dương tính P53 cao nghiên cứu tương đương với nghiên cứu nước khác, với đối tượng UTĐTT, Nguyễn Văn Hồng (2013) 58,14% Có lẽ tỷ lệ loạn sản mức độ số BN nghiên cứu gặp nhiều (67,7%), chưa có trường hợp ung thư hóa dẫn tới P53 dương tính cao Theo tác giả Sousa cs nghiên cứu 50 PLĐTT cắt qua nội soi, tác giả nhận thấy P53 dương tính 18%, polyp có kích thước 10mm, P53 dương tính 28,5%; polyp loạn sản cao, P53 dương tính 47% Kết dương tính Ki67 nghiên cứu chúng tơi tương tự với nghiên cứu PLĐTT khác Võ Hồng Minh Công (2015) 65,3% Biểu Ki67 không liên quan đến chứng 19 bất thường tương quan P53 khả miễn dịch Ki67 Kết nghiên cứu cho thấy tỷ lệ dương tính BRAF 22,2% (18 BN), thấp dấu ấn miễn dịch nghiên cứu Tới thời điểm tại, chưa tìm kiếm nghiên cứu nước biểu lộ gen BRAF PLĐTT, có kết từ nghiên cứu Nguyễn Kiến Dụ (2017) BN UTĐT thấy dương tính BRAF đạt 3,4% Đặc điểm nguy cao PL ĐTT việc dựa kích thước, số lượng đặc điểm MBH, có đặc tính phân tử polyp cung cấp thơng tin nguy ung thư hóa Tác giả Juarez (2017) nghiên cứu 289 BN PLĐTT thấy đột biến BRAF (14,9%), đột biến KRAS (22,8%) 4.2 Mối liên quan đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học dấu ấn HMMD đối tƣợng nghiên cứu 4.2.1 Liên quan đặc điểm lâm sàng với dấu ấn HMMD Để tìm hiểu mối liên quan chúng tơi tiến hành phân tích cặp đôi số đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu (nhóm tuổi 60 so với 60, giới nam so với nữ, dân tộc kinh so với dân tộc thiểu số, người sống thành thị so với nông thơn, người làm nghề trí thức so với làm ruộng) với dương tính hay âm tính dấu ấn miễn dịch Qua kết nghiên cứu, cỡ mẫu chưa đủ, chưa phát liên quan có ý nghĩa đặc điểm lâm sàng dấu ấn HMMD Tuy nhiên, phân tích gộp Bailie cs (2017) từ 43 nghiên cứu nguy polyp cưa liên quan đến yếu tố lối sống khác nhau: hút thuốc lá, rượu, BMI, chế độ ăn uống, hoạt động thể chất, thuốc liệu pháp hormone thay 4.2.2 Liên quan hình ảnh nội soi với dấu ấn miễn dịch Tại bảng phân tích mối liên quan hình ảnh nội soi (số lượng, hình dạng, kích thước) polyp với biểu lộ gen BRAF, P53 Ki67 Kết cho thấy khơng thấy khác biệt có ý nghĩa hình ảnh nội soi polyp với biểu lộ gen BRAF, có xu tỷ lệ nghịch biểu lộ gen BRAF so sánh với kích thước polyp, với kích thước 20mm, từ 10-20mm 10mm có tỷ lệ biểu lộ 50; 78,4 81,6% Tương tự thế, không thấy khác biệt số lượng polyp với biểu lộ gen P53 Ki67, nhiên có khác biệt có ý nghĩa thống kê rõ với hình dạng polyp với 20 biểu lộ gen P53 (p < 0,05) kích thước có kết ý nghĩa tương tự kích thước lớn có tỷ lệ biểu lộ gen P53 rõ Khi phân tích với biểu lộ Ki67 vùng loạn sản, chúng tơi thấy có liên quan với hình dạng polyp qua nội soi Võ Hồng Minh Công (2015) có nghiên cứu polyp ĐTT kích thước 10mm chúng tơi khơng thấy tác giả phân tích mối liên quan biểu lộ kháng nguyên (biểu lộ protein) P53, Ki67 với đặc điểm nội soi polyp, mà thấy so sánh với trường hợp UTĐTT, hay nghiên cứu Nguyễn Hồng Phong (2017) so sánh liên quan biểu lộ BRAF với bệnh nhân UTĐTT Với cơng bố nước ngồi ghi nhận thấy: u tuyến cưa truyền thống loại polyp ĐTT với tiềm ung thư Tác giả Fu (2012) phân tích HMMD 24 u tuyến cưa thấy Ki67 P53 bất thường quan sát thấy (29%) (25%), tương ứng; hai loại liên quan đáng kể với diện loạn sản biểu mô thông thường (p = 0,0005 p = 0,0001) Tác giả nhận thấy P53 bất thường u tuyến cưa liên quan đáng kể với trạng thái biểu lộ gen BRAF (p = 0,04) 4.2.3 Liên quan mô bệnh học với dấu ấn hóa mơ miễn dịch Ba dấu ấn miễn dịch phát bộc lộ vùng loạn sản và/ không loạn sản, đó: BRAF biểu lộ vùng loạn sản có tỷ lệ phát cao nhất; P53 Ki67 biểu lộ tỷ lệ cao hai vùng (vừa vùng loạn sản vùng không loạn sản) Chúng tơi tiếp tục phân tích nhóm thấy: biểu lộ gen BRAF vùng loạn sản mức phát trung bình ± 0,69; cao rõ rệt so với mức phát trung bình nhóm khơng loạn sản có trung bình 0,33 ± 0,49 khác biệt có ý nghĩa với p = 0,001 Biểu lộ P53 vùng loạn sản mức phát trung bình 1,74 ± 1,38; cao so với mức phát trung bình nhóm khơng loạn sản có trung bình 1,22 ± 1,05 khác biệt có ý nghĩa với p = 0,001 Và biểu lộ Ki67 vùng loạn sản mức phát trung bình 1,33 ± 1,18; cao so với mức phát trung bình nhóm khơng loạn sản có trung bình 1,20 ± 0,97 (p = 0,002) Ki67 kháng nguyên kết hợp với tăng sinh tế bào Nó thể tất pha khác tế bào chu kỳ trừ G0 Trong UTĐTT, Ki67 liên quan với biệt hóa khối u, di xâm 21 lấn chỗ/tại vùng, theo Ishida (2003) P53 gen ức chế khối u mức độ biểu lộ xảy khoảng 50% trường hợp UTĐTT Những đột biến đóng vai trò quan trọng chất gây ung thư Trong 29 mẫu polyp tổn thương dạng cưa, biểu lộ gen BRAF phát ở: 3/21 (12,5%) mẫu polyp tăng sản; 33,3% mẫu polyp cưa không cuống mẫu cưa truyền thống Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p= 0,01 Chúng nhận thấy mối liên quan biểu lộ gen BRAF với đặc điểm MBH thể vùng loạn sản phát biểu lộ gen BRAF với tỷ lệ 50% với mức độ (+) (++) nhóm polyp cưa truyền thống, khơng thấy biểu lộ nhóm khác, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,004 Vùng không loạn sản thấy biểu lộ gen BRAF mức độ (+) nhóm polyp tăng sản polyp cưa khơng cuống, khác biệt vùng khơng có ý nghĩa với p = 0,1 Ở vùng loạn sản chủ yếu phát biểu lộ gen BRAF mức độ (+) với tỷ lệ 17,6% nhóm polyp u tuyến, nhóm khơng u có tỷ lệ thấp (3,3%) khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p = 0,1 Vùng không loạn sản phát biểu lộ gen BRAF mức độ (+) với tỷ lệ 13,3% nhóm polyp khơng u, nhóm polyp u tuyến có tỷ lệ thấp (3,9%), khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p = 0,1 Nghiên cứu Yang cho thấy tần suất biểu lộ gen tương tự BRAF KRAS gợi ý biểu lộ dấu đường hình thành khối u qua tổn thương cưa PLĐTT Cả vùng loạn sản vùng không loạn sản biểu lộ gen BRAF chủ yếu phát mẫu lan tỏa, vùng loạn sản có 25% trường hợp phát biểu lộ gen mức (++), khác biệt có ý nghĩa với p < 0,001.Ở vùng loạn sản chủ yếu phát biểu lộ P53 với tỷ lệ 68,6% với mức độ (+++) nhóm polyp u tuyến, nhóm khơng u có tỷ lệ thấp với 13,3% khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 Vùng không loạn sản phát biểu lộ P53 với tỷ lệ 33,3% với mức độ (+++) nhóm polyp khơng u, nhóm u tuyến có tỷ lệ thấp với 3,9%, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p 20mm: 7,4% + Polyp không cuống 31 BN (38,3%), polyp có cuống gặp 26 BN (32,1%) 23 - Đặc điểm mô bệnh học: + Polyp u tuyến 51 BN (63,0%); Polyp không u tuyến (37,0%); Polyp tuyến ống: 43 BN (53,1%); Polyp tuyến ống-nhung mao: BN (8,6%); Polyp tuyến nhung mao: BN (1,23%); Polyp loạn sản chiếm 66,7% + Tỷ lệ loạn sản nhẹ gặp 46 BN chiếm 56,8%, loạn sản vừa gặp BN (6,2%) nặng gặp BN (3,7%) - Đặc điểm biểu lộ dấu ấn miễn dịch P53, Ki67, BRAF: + Tỷ lệ P53, Ki67, BRAF dương tính là: 96,3%; 100%; 22,2% Tỷ lệ dương tính dấu ấn 21%; dương tính 2/3 dấu ấn 75,3% + P53 dương tính mức độ (+), (++), (+++) có tỷ lệ: 14,1% ; 29,5% 56,4% + Ki67 dương tính mức độ (+), (++), (+++) có tỷ lệ: 30,9%; 39,5% 29,6% +BRAF dương tính mức độ (+): 15 BN (83,3%); mức độ (++): BN (16,7%); Mối liên quan đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học với biểu lộ dấu ấn miễn dịch P53, Ki67, BRAF: - Liên quan biểu lộ dấu ấn miễn dịch với đặc điểm lâm sàng: + P53 có biểu lộ với tỷ lệ cao trường hợp >60 tuổi, giới nữ, trí thức, gầy sút, mệt mỏi + Ki67 có tỷ lệ biểu lộ cao với trường hợp >60 tuổi, đặc biệt mức độ (+++) cao BN gầy sút, mệt mỏi, có triệu chứng ngồi phân máu +Trong 18 BN có biểu lộ BRAF: gặp tỷ lệ cao nhóm đối tượng uống rượu, hút thuốc - Liên quan biểu lộ dấu ấn miễn dịch với đặc điểm polyp nội soi: + Biểu lộ P53 liên quan có ý nghĩa thống kê với kích thước hình dạng polyp (p = 0,03); mức độ tỷ lệ biểu lộ P53 tăng nhóm polyp có cuống nửa cuống; 100% polyp kích thước >20mm có biểu lộ mức độ (+++) + Tỷ lệ biểu lộ Ki67 không liên quan với hình dạng polyp (p= 0,4) Polyp có kích thước lớn mức độ biểu lộ Ki67 cao 24 + Polyp có kích thước lớn có tỷ lệ mức độ biểu lộ BRAF cao - Liên quan biểu lộ dấu ấn miễn dịch với đặc điểm mô bệnh học: + Mức phát trung bình biểu lộ P53, Ki67, BRAF vùng loạn sản cao vùng không loạn sản, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,001, p=0,002) + Tỷ lệ biểu lộ BRAF có khác biệt mẫu polyp tổn thương cưa (p=0,01), đặc biệt vùng có loạn sản (p=0,004) Biểu lộ BRAF chủ yếu phát mẫu lan tỏa vùng loạn sản (p