BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN THỊ NƢƠNG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ SỬ DỤNG CHẸN BETA GIAO CẢM KHÔNG CHỌN LỌC TRÊN BỆNH NHÂN XƠ GAN Chuyên ngành : Nội khoa Mã số : 60720140 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học TS Dương Minh Thắng HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Trong suốt trình học tập, nhận nhiều quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện cấp lãnh đạo, thầy, cô, bạn bè đồng nghiệp gia đình Để có kết ngày hơm nay, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn kính trọng sâu sắc đến TS Dương Minh Thắng – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, người thầy tận tình hướng dẫn tơi, hết lòng tạo điều kiện giúp đỡ suốt thời gian học tập đến hồn thành luận văn Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng - nguyên phó trưởng khoa tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai, giảng viên môn Nội tổng hợp trường đại học Y Hà Nội Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học môn Nội tổng hợp trường Đại học Y Hà Nội, ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai, ban lãnh đạo bệnh viện đại học Y Hà nội, ban Chủ Nhiệm khoa Tiêu hóa, thầy phòng khám Tiêu hóa, khoa khám bệnh, bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện giúp đỡ trình học tâp, thu thập số liệu hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, môn Nội trường Đại học Y dược Thái Bình tạo điều kiện giúp đỡ, động viên tơi suốt q trình học tập Tơi xin chân thành cảm ơn thầy cô hội đồng khoa học đóng góp ý kiến vơ q báu để tơi hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ tình yêu biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, đồng nghiệp ln động viên, quan tâm giúp đỡ sống học tập Hà Nội, ngày 25 tháng 09 năm 2019 Học viên Trần Thị Nương LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đề tài “Đánh giá kết sử dụng thuốc chẹn beta giao cảm không chọn lọc bệnh nhân xơ gan” thực Các số liệu đề tài hoàn toàn trung thực chưa công bố nghiên cứu khác Tác giả Trần Thị Nương DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT A/G Albumin/globulin AASLD American association for the study of liver diseases (Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ) ALT Alanin amino transferase ALTMC Áp lực tĩnh mạch cửa AST Aspartat amino transferase BC XG Biến chứng xơ gan HATB Huyết áp trung bình HBV Hepatitis B virus (virus viêm gan B) HCV Hepatitis C virus (virus viêm gan C) HGB Hemoglobin HVPG Hepatic Venous Pressure Gradient (chênh lệch áp lực tĩnh mạch gan) K gan Ung thư gan NTDCT Nhiễm trùng dịch cổ trướng TC Tiểu cầu Td KMM Tác dụng không mong muốn THBH Tuần hoàn bàng hệ TIPS Transjugular intrahepatic portasystemic shunt TM Tĩnh mạch TMC Tĩnh mạch cửa TMTQ Tĩnh mạch thực quản TMTQ-DD Tĩnh mạch thực quản- dày XHTH Xuất huyết tiêu hóa XQ X quang MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Xơ gan 1.1.1 Dịch tễ 1.1.2 Định nghĩa 1.1.3 Nguyên nhân 1.1.4 Triệu chứng xơ gan 1.2 Tăng áp lực tĩnh mạch cửa xơ gan 1.2.1 Sinh lý bệnh tăng áp lực tĩnh mạch cửa 1.2.2 Giãn tĩnh mạch thực quản -dạ dày bệnh nhân xơ gan 11 1.2.3 Các phương pháp điều trị giãn tĩnh mạch thực quản dày 14 1.3 Thuốc chẹn beta giao cảm 16 1.3.1 Đặc điểm chung thuốc chẹn beta giao cảm 16 1.3.2 Chẹn β giao cảm không chọn lọc bệnh nhân xơ gan 20 1.3.3 Tình hình nghiên cứu vai trò chẹn β giao cảm khơng chọn lọc bệnh nhân xơ gan 24 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Đối tượng nghiên cứu 27 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu 27 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu 28 2.2 Phương pháp nghiên cứu 28 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 28 2.2.3 Thời gian nghiên cứu 28 2.2.4 Địa điểm nghiên cứu 29 2.2.5 Quy trình nghiên cứu 29 2.2.6 Các tiêu chí nghiên cứu 30 2.2.7 Phương pháp thu thập số liệu 35 2.2.8 Sai số cách khống chế sai số 35 2.2.9 Quản lý phân tích số liệu 35 2.2.10 Đạo đức nghiên cứu 36 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 38 3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo giới, tuổi 38 3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo nguyên nhân xơ gan 39 3.1.3 Biến chứng xơ gan trước dùng thuốc 40 3.1.4 Các bệnh lý kèm theo 40 3.1.5 Phân bố bệnh nhân theo phân loại Child- Pugh 41 3.1.6 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 42 3.1.7 Đặc điểm hình ảnh nội soi 44 3.2 Thực trạng sử dụng thuốc 45 3.2.1 Loại thuốc sử dụng 45 3.2.2 Liều lượng sử dụng thuốc propranolol 45 3.2.3 Mức độ thường xuyên sử dụng thuốc 46 3.2.4 Nguyên nhân bỏ thuốc 46 3.2.5 Theo dõi mạch thời gian điều trị 47 3.3 Kết số biến cố trình điều trị 48 3.3.1 Thời gian theo dõi điều trị 48 3.3.2 Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị 48 3.3.3 Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu theo Child Pugh 49 3.3.4 Tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa lần đầu sau dùng thuốc theo thời gian 50 3.3.5 Tỷ lệ can thiệp dự phòng XHTH qua nội soi 51 3.3.6 Tỷ lệ nhập viện trình điều trị 51 3.3.7 Nguyên nhân nhập viện 52 3.3.8 Tỷ lệ bệnh nhân tử vong theo thời gian 53 3.3.9 Nguyên nhân tử vong 54 3.3.10 Mối liên quan biến cố xảy với số yếu tố liên quan 54 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 58 4.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 58 4.1.1 Đặc điểm chung tuổi, giới 58 4.1.2 Phân bố bệnh nhân theo nguyên nhân xơ gan 59 4.1.3 Tiền sử biến chứng 60 4.1.4 Các bệnh lý kèm theo 61 4.1.5 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng nhóm nghiên cứu 61 4.1.6 Phân loại bệnh nhân theo Child-Pugh 64 4.1.7 Đặc điểm hình ảnh nội soi dày- thực quản 65 4.2 Thực trạng sử dụng thuốc 66 4.2.1 Đặc điểm sử dụng thuốc 66 4.2.2 Sự tuân thủ theo dõi trình dùng thuốc 66 4.3 Kết điều trị số biến cố trình điều trị 67 4.3.1 Thời gian theo dõi qúa trình dùng thuốc 67 4.3.2 Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị 68 4.3.3 Tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa 69 4.3.4 Tỷ lệ nhập viện nguyên nhân nhập viện 70 4.3.5 Tỷ lệ tử vong nguyên nhân tử vong 71 4.3.6 Mối liên quan tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa, tỷ lệ tử vong số yếu tố 73 KẾT LUẬN 78 KIẾN NGHỊ 79 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới, tuổi 38 Bảng 3.2 Nguyên nhân xơ gan 39 Bảng 3.3 Các biến chứng xơ gan xảy trước dùng thuốc 40 Bảng 3.4 Các bệnh lý kèm theo 40 Bảng 3.5 Mức độ xơ gan theo Child Pugh 41 Bảng 3.6 Đặc điểm cận lâm sàng 43 Bảng 3.7 Đặc điểm hình ảnh nội soi nhóm nghiên cứu 44 Bảng 3.8 Liều lượng thuốc 45 Bảng 3.9 Nguyên nhân bỏ thuốc 46 Bảng 3.10 Tỷ lệ bệnh nhân theo dõi mạch trình điều trị 47 Bảng 3.11 Thời gian theo dõi 48 Bảng 3.12 Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị 48 Bảng 3.13 Tỷ lệ can thiệp dự phòng XHTH qua nội soi 51 Bảng 3.14 Tỷ lệ nhập viện trình điều trị 51 Bảng 3.15 Tỷ lệ bệnh nhân tử vong theo thời gian 53 Bảng 3.16 Nguyên nhân tử vong 54 Bảng 3.17 Mối liên quan tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa đặc điểm dùng thuốc 54 Bảng 3.18 Mối liên quan tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa nội soi can thiệp dự phòng 55 Bảng 3.19 Mối liên quan tỷ lệ tử vong đặc điểm dùng thuốc 55 Bảng 3.20: Mối liên quan tỷ lệ tử vong nội soi can thiệp dự phòng 56 Bảng 3.21 Mối liên quan tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa mức độ nặng xơ gan theo phân loại Child Pugh 56 Bảng 3.22 Mối liên quan tỷ lệ tử vong với mức độ nặng xơ gan theo phân loại Child Pugh 57 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Đặc điểm lâm sàng 42 Biểu đồ 3.2 Mức độ thường xuyên sử dụng thuốc 46 Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu theo phân loại Child Pugh 49 Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ XHTH lần đầu sau dùng thuốc theo thời gian 50 Biểu đồ 3.5 Nguyên nhân nhập viện 52 ĐẶT VẤN ĐỀ Xơ gan bệnh lý thường gặp nước ta nước giới, đứng hàng đầu bệnh lý gan mật, khoảng 19% [1] Xơ gan có nhiều biến chứng xuất huyết tiêu hóa cao, hội chứng gan thận, hội chứng não gan, nhiễm trùng dịch cổ trướng… Trong xuất huyết tiêu hóa cao biến chứng chủ yếu có tỷ lệ tử vong cao mà chất tăng áp lực tĩnh mạch cửa [2], [3] Có nhiều phương pháp để giảm áp lực tĩnh mạch cửa dùng thuốc, phẫu thuật tạo shunt, làm TIPS, dùng thuốc làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa có hiệu an toàn [4] Kể từ lần chứng minh có hiệu việc phòng ngừa tái xuất huyết vào năm 1981 nhiều nghiên cứu thực cho thấy chẹn beta giao cảm khơng chọn lọc có vai trò tảng dự phòng tiên phát thứ phát xuất huyết tiêu hóa tăng áp lực tĩnh mạch cửa [5], [6] Các thuốc chẹn β giao cảm không chọn lọc tác động làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa qua chế làm giảm cung lượng tim thông qua tác động thụ thể β1, co mạch tạng thông qua ức chế thụ thể β2, thuốc làm tăng kháng lực mạch máu tuần hoàn bàng hệ nên làm giảm lưu lượng máu đến TMTQ giãn Nghiên cứu cho thấy giảm áp lực TMC liên quan nhiều đến ức chế thụ thể β2 ức chế thụ thể β1 Nghiên cứu Pascal J.P P.Cales (1987) cho thấy propranolol có vai trò làm giảm tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa tăng tỷ lệ sống sau năm [7] Bên cạnh chẹn β giao cảm khơng chọn lọc có vai trò dự phòng biến chứng khác xơ gan liên quan đến tình trạng tăng ALTMC [8] Nghiên cứu Abraldes cộng cho thấy bệnh nhân có đáp ứng huyết động dùng propranolol giảm nguy nhiễm trùng dịch cổ trướng, hội chứng gan thận, hội chứng não gan [9] Tuy 76 thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu thắt TMTQ chẹn beta giao cảm, kết cho thấy dự phòng xuất huyết thứ phát, tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa, tỷ lệ tử vong tương tự nhóm [67] Như dự phòng tiên phát hay thứ phát xuất huyết tiêu hóa chẹn beta giao cảm nên tảng điều trị Phân tích mối liên quan tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa, tỷ lệ tử vong với mức độ nặng xơ gan theo phân loại Child Pugh, kết bảng 3.21, 3.22, cho thấy tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa nhóm xơ gan Child Pugh B, C cao so với xơ gan Child Pugh A, nhiên khác biệt có ý nghĩa thống kê, nghiên cứu chưa tìm thấy mối liên quan mức độ nặng xơ gan với mức độ tình trạng tăng áp lực tĩnh mạch cửa Kết tương tự số tác giả nước Đặng Kim Oanh [68], Trần Phạm Chí [45] hay Nguyễn Hương Giang [51], Đặng Quang Nam [52], khơng thấy mối liên quan tình trạng tăng áp lực tĩnh mạch cửa mức độ nặng xơ gan theo phân loại Child Pugh Tuy nhiên số tác giả khác lại có kết khác, theo Poynard T có mối liên quan mức độ nặng xơ gan theo Child Pugh với tình trạng xuất huyết tiêu hóa [46] Theo Abraldes nồng độ albumin thấp, có mặt cổ trướng tiểu cầu thấp yếu tố độc lập tác động đến tình trạng xuất huyết tiêu hóa [9] Như mối liên quan tình trạng tăng áp lực tĩnh mạch cửa chức gan nhiều điều chưa rõ ràng, hình thành búi giãn tĩnh mạch vỡ búi giãn tĩnh mạch tăng áp lực tĩnh mạch cửa có tham gia nhiều yếu tố có góp phần chức gan Kết bảng 3.22 cho thấy tỷ lệ tử vong nhóm bệnh nhân xơ gan Child pugh C cao nhóm xơ gan Child pugh B, cao nhóm xơ gan Child pugh A, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p