BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY BẰNG PHẪU THUẬT CÓ KẾT HỢP HÓA CHẤT ELF VÀ MIỄN DỊCH TRỊ LIỆU ASLEM LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI-2010 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY BẰNG PHẪU THUẬT CÓ KẾT HỢP HÓA CHẤT ELF VÀ MIỄN DỊCH TRỊ LIỆU ASLEM Chuyên ngành : NGOẠI TIÊU HOÁ Mã số : 62.72.P7.01 Cán hướng dẫn khoa học: GS.TS Đỗ Đức Vân PGS.TS Trịnh Hồng Sơn HÀ NỘI-2010 MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cảm ơn cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng luận án Danh mục biểu đồ luận án Danh mục hình luận án Trang ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học ung thư dày 1.2 Giải phẫu bệnh giai đoạn ung thư dày 1.2.1 Vị trí ung thư 1.2.2 Phân loại đại thể 1.2.3 Phân loại vi thể 1.2.4 Xếp loại giai đoạn ung thư dày 1.3 Chẩn đoán điều trị ung thư dày 10 1.3.1 Chẩn đoán ung thư dày 10 1.3.2 Các phương pháp điều trị ung thư dày 13 1.4 Kết điều trị ung thư dày 30 1.4.1 Kết gần 30 1.4.2 Kết xa 32 1.5 Tình hình nghiên cứu yếu tố tiên lượng điều trị UTDD 1.5.1 Giai đoạn bệnh 33 33 1.5.2 Đặc tính sinh học mơ ung thư 36 1.5.3 Những yếu tố khác 37 1.6 Tình hình nghiên cứu ung thư dày Việt Nam 38 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.1 Đối tượng nghiên cứu 40 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu 40 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nhóm nghiên cứu 40 2.1.3 Bệnh viện thực nghiên cứu: 41 2.2 Phương pháp nghiên cứu 41 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 41 2.2.1 Nội dung nghiên cứu 46 2.2.3 Phương pháp thống kê 55 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58 3.1 Một số đặc điểm chung bệnh nhân 58 3.2 Đặc điểm lâm sàng cận làm sàng 60 3.2.1 Lâm sàng 60 3.2.2 Cận lâm sàng 61 3.2.3 Giải phẫu bệnh sau mổ 65 3.2.4 Nghiên cứu mối liên quan giải phẫu bệnh ung thư dày 67 3.3 Kết điều trị 68 3.3.1 Kết gần 68 3.3.2 Điều trị hoá chất 71 3.3.3 Kết xa 74 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 87 4.1 Đặc điểm bệnh học 87 4.1.1 Lâm sàng cận lâm sàng 87 4.1.2 Đặc điểm giải phẫu bệnh sau mổ 93 4.1.3 Nghiên cứu mối liên quan giải phẫu bệnh ung thư dày 97 4.2 Kết điều trị 98 4.2.1 Kết gần 99 4.2.2 Điều trị hoá chất miễn dịch 101 4.2.2 Kết xa 107 KẾT LUẬN 116 Kết điều trị 116 1.1 Kết gần 116 1.2 Kết xa 116 Một số yếu tố tiên lượng kết điều trị ung thư dày 117 Khuyến nghị 118 Các cơng trình tác giả công bố liên quan đến luận án Tài liệu tham khảo Phụ lục Danh sách bệnh nhân nghiên cứu Mẫu bệnh án nghiên cứu Một số hình ảnh minh hoạ Phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT AJCC American Joint Commission on Cancer (Hội phòng chống ung thư Hoa Kỳ) BC BH Bạch cầu Biệt hoá BN Bệnh nhân BT DD Bình thường Dạ dày ĐM GPB GĐ HP Động mạch Giải phẫu bệnh Giai đoạn Hậu phẫu JRSGC Japanese Research Society for Gastric Cancer (Hội nghiên cứu ung thư dày Nhật Bản) KQ NC pp PT PT + HC PT + HC + MD SBA SBC TB TBDD UT UICC Kết Nghiên cứu Phương pháp Phẫu thuật (Nhóm 1) Phẫu thuật + Hố chất (Nhóm 2) Phẫu thuật + Hố chất + Miễn dịch (Nhóm 3) Số bệnh án Số bạch cầu Toàn Toàn dày Ung thư Union International Contre Cancer (Hội phòng chống ung thư Quốc tế) UTBMT UTDD (1) (2) (3) Ung thư biểu mô tuyến Ung thư dày DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1 Tóm tắt liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư 27 1.2 Thời gian sống thêm theo giai đoạn bệnh UTDD 34 1.3 Thời gian sống thêm theo mức độ xâm lấn u (T) 35 2.1 Bảng số ngẫu nhiên khối 45 2.2 Phân độ độc tính thuốc 52 2.3 Mô tả Karnofsky 53 3.1 Phân bố độ tuổi 58 3.2 Một số đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu 59 3.3 Đặc điểm lâm sàng toàn 105 bệnh nhân 60 3.4 Tổn thương quan sát thấy chẩn đoán soi dày 61 3.5 Kết sinh thiết qua nội soi dày trước mổ 61 3.6 Các số huyết học trước mổ 62 3.7 Nhóm máu 63 3.8 Các số sinh hoá 64 3.9 Tổn thương đại thể ung thư dày 65 3.10 Đặc điểm vi thể ung thư dày 66 11 Liên quan giai đoạn bệnh vổi di hạch 67 12 Liên quan độ xâm lấn vdi di hạch 68 3.13 Các phương pháp phẫu thuật 3.14 Các loại kháng sinh sử dụng 68 69 Bảng Tên bảng Trang 3.15 Lượng máu phải truyền 70 3.16 Biến chứng sớm sau mổ 70 3.17 Sự thay đổi SBC trước đợt truyền hóa chất 71 3.18 Sự thay đổi bạch cầu hạt trước đợt truyền hóa t 72 3.19 Các độc tính thuốc 72 3.20 Các tác dụng không mong muốn khác 73 3.21 Tình hình theo dõi bệnh nhân nhóm 74 3.22 So sánh nguy tử vong nhóm I nhóm II 78 3.23 So sánh nguy tử vong nhóm I nhóm III 78 3.24 So sánh nguy tử vong nhóm n nhóm III 79 3.25 So sánh nguy tử vong nhóm I nhóm II + nhóm III 79 3.15 Kết phân tích đa biến 86 4.1 So sánh kết nhóm máu với số tác giả 92 4.2 Mức độ xâm lấn u qua số nghiên cứu 95 4.3 Mức độ di hạch qua số nghiên cứu 96 4.4 Giai đoạn ung thư dày qua số nghiên cứu 97 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Bảng Tên biểu đồ Trang 3.1 Chi số BMI 105 bệnh nhân 60 3.2 Thời gian sống thêm 101 bệnh nhân 75 3.3 Thời gian sống thêm nhóm 76 3.4 Thời gian sống thêm nhóm I nhóm II + III 77 3.5 Thời gian sống thêm nhóm BN ≤ 60 > 60 tuổi 80 3.6 Thời gian sống thêm với kích thước u 81 3.7 Thời gian sống thêm với độ xâm lấn 82 3.8 Thời gian sống thêm với di hạch 83 3.9 Thời gian sống thêm với giai đoạn bệnh 84 3.10 Thời gian sống thêm với độ biệt hoá tế bào 85 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên Hình Trang 1.1 Hình ảnh đại thể phân loại tổn thương theo Bormann 1.2 Hình ảnh tổn thương đại thể ung thư dày 1.3 Độ xâm lấn theo chiều sâu thành dày 1.4 Hình ảnh nội soi dày 11 1.5 Lấy bỏ mạc nối lớn bộc lộ rõ hạch nằm dọc ĐM lách 13 1.6 Cặp cắt ĐM vị trái gốc xuất phát 14 1.7 Q trình phát triển điều trị hố chất UTDD 18 1.8 Công thức cấu tạo Aslem 28 hợp (13,7%) trường hợp bị giảm tiểu cầu, mức độ nhẹ - độ Kết nghiên cứu Tzeon-Jye Chiou, Shiao-Lin Tung CS [72] có 1,3% trường hợp giảm tiểu cầu độ 2, 0,7% giảm độ Theo Sang- Joon Shin CS [72] có 3% số trường hợp giảm độ 7% giảm tiểu cầu độ Nghiên cứu Nguyễn Tiến Cương [12] 47 trường hợp cho thấy: 4,2% hạ tiểu cầu độ 1, tương tự tác giả Nguyễn Văn Hiếu [24] Đỗ Đức Vân [60], Nguyễn Lam Hoà [26] chứng tỏ phác đồ ELF an toàn điều trị * Độc tính với gan thận (bảng 3.19) Độc tính gan thận yếu tố ảnh hưởng đến liệu trình điều trị Các hố chất dùng nghiên cứu điều trị UTDD chuyển hoá gan thải trừ qua thận, gây độc tính cho quan Tất bệnh nhân xét nghiệm đánh giá men gan creatinin trước đợt điều trị Kết nghiên cứu cho thấy: có 110 bệnh nhân (31,4%) tăng men gan độ bệnh nhân (1,2% ) tăng men gan độ Theo Đỗ Đức Vân gặp trường hợp tăng men gan độ (2,2%) [60] Thông thường men gan cao chứng tỏ hoá chất gây huỷ hoại tế bào gan Có thể khẳng định hố chất an toàn sử dụng với liều tiêu chuẩn Kết tăng Bilirubin máu thấp: Chỉ có trường hợp (1,7%) tăng độ trường hợp (0,3%) tăng độ Có thể nhóm BN tơi dặn tuyệt đối không sử dụng thuốc không cần thiết khác, đặc bịêt không uống rượu thời gian điều trị nên gan đỡ bị ảnh hưởng Đồng thời đợt hóa trị liệu bệnh nhân nghiên cứu dùng Helivin làm giảm độc tính hóa chất tế bào gan Đối với chức thận, kết nghiên cứu cho thấy tỉ lệ tăng creatinin thấp: Chỉ có 16 trường hợp (4,6%) tăng độ Theo Nguyễn Tiến Cương [12] có 2,1% tăng creatinin, Vũ Hồng Thăng Đỗ Tuyết Mai không gặp trường hợp ảnh hưởng đến chức thận Tỉ lệ chung tử vong nhiễm độc theo Chochrane 2.1% đa hóa trị liệu, 0.9% đơn hóa trị liệu [72], Trong nghiên cứu tơi: khơng có tử vong truyền hố chất, có lẽ số liệu chưa nhiều, đặc biệt tơi thực nghiêm ngặt qui trình điều trị hố chất * Một số tác dụng khơng mong muốn (bảng 3.20) - Mệt mỏi: Là biểu thường gặp, cao sau truyền đợt 1, giảm đợt truyền sau, đến đợt truyền thứ gặp 61 trường hợp (87,1%), đợt thứ 56 trường hợp (80%), chứng tỏ bệnh nhân thích ứng sau đợt điều trị - Rụng tóc: Là dấu hiệu phổ biến, sau truyền đợt gặp rụng tóc, đợt truyền sau tăng lên, sau đợt gặp 62 trường hợp (88,6%), sau đợt gặp 67 trường hợp (95,7%) Rụng tóc làm bệnh nhân lo lắng, bi quan, bệnh nhân nữ Cần giải thích rõ cho bệnh nhân tóc mọc lại sau kết thúc điều trị để bệnh nhân yên tâm điều trị - Chán ăn: Đây triệu chứng thường gặp trình điều trị, gặp tất đợt điều trị, sau đợt gặp 57 trường hợp (81,4%) giảm dần vào đợt sau, sau đợt có 56 trường hợp (80%) Với biểu sợ thức ăn ăn ăn không cảm giác ngon miệng, không cảm giác thèm ăn đói Các triệu chứng khác phục cách động viên thay đổi ăn, uống thêm vitamin nhóm B khắc phục dấu hiệu Tơi không gặp trường hợp bỏ ăn trường diễn gây suy sụp thể - Buồn nôn/nôn: Là dấu hiệu gặp hơn, thường sau đợt điều trị thứ 2,3,4, ghi nhận thường gặp buồn nôn nơn Triệu chứng gặp bệnh nhân tiêm thuốc chống nơn trước truyền thuốc để phòng ngừa - Ngứa : Triệu chứng gặp vùng tay truyền thuốc, sau đợt 3; 4,3% sau đợt có 1,4% có triệu chứng này, khơng gặp trường hợp sốc phản vệ hay hội chứng dị ứng nặng nề loét miệng nặng, bong vảy da giống dị ứng khác mà phải ngừng truyền Tuy nhiên truyền thuốc cần lưu ý với tốc độ truyền, thuốc vào tốc độ nhanh gây chứng đỏ bừng mặt nguy hiểm nêu y văn Chúng không gặp biểu chủ động phòng tránh từ đầu tiêm Dexamethason trước truyền thuốc - Iả chảy: Tác dụng phụ thấp, đợt gặp 12,8% trường hợp, đợt tỷ lệ thấp (5,7%) Trong nhóm nghiên cứu khơng gặp trường hợp ỉa chảy mức độ III, IV cần phải can thiệp truyền dịch chủ yếu ỉa chảy 2-3 lần/ngày (độ 2) kéo dài ngày ỉa phân nhão Tóm lại : Các triệu chứng lâm sàng tác dụng không mong muốn hoá chất gặp với tỷ lệ thấp dễ dàng kiểm sốt được, khơng trường hợp có biến chứng mức độ nặng 4.2.2.1 Điều trị miễn dịch Kết nghiên cứu tác giả nước cho thấy: Khi bệnh nhân bị bệnh ung thư, có suy giảm miễn dịch qua trung gian tế bào, cụ thể suy giảm đáp ứng lympho T Sự suy giảm đáp ứng miễn dịch coi hậu khối u tác động trực tiếp lên tế bào miễn dịch gián tiếp qua sản phẩm tiết khối u Sự suy giảm có liên quan với giai đoạn bệnh Đồng thời, phẫu thuật gây tác động bất lợi hệ miễn dịch Nhiều nghiên cứu cho thấy, sau phẫu thuật, bệnh nhân thường trải qua giai đoạn suy giảm miễn dịch [53], [62] Mức độ phụ thuộc vào thể trạng bệnh nhân, kỹ thuật mổ điều trị trước mổ Sự suy giảm miễn dịch yếu tố thúc đẩy phát triển tế bào ung thư vi di giải phóng từ khối u thời điểm phẫu thuật Vì từ năm 80 Thế kỷ trước, thầy thuốc sử dụng thuốc tăng cường miễn dịch, với hy vọng phục hồi đáp ứng miễn dịch để kéo dài thời gian sống cải thiện chất lượng sống cho người bệnh Những kết thu khả quan Levamisole, Cimetidin, Polysacsride khích lệ hướng điều trị mẻ [62] Tại Việt nam, sử dụng Aslem chất kích thích miễn dịch khơng đặc hiệu Trên sở kết nghiên cứu công bố Aslem có tác dụng làm phục hồi số lượng chức tế bào miễn dịch ngoại vi thể qua tăng cường đáp ứng chuyển dạng lympho bào [2], [4], [53], [62] Trên lâm sàng điều trị ung thư, Aslem sử dụng từ 30 năm cho kết tương đối tốt Cho đến nay, Aslem tiếp tục sử dụng rộng rãi điều trị ung thư đường tiêu hóa Bệnh viện Việt Đức Khoa Ngoại bệnh viện Saint-Paul, ung thư vú bệnh viện K, ung thư phế quản phổi viện Lao bệnh phổi Trung ương Năm 2007, tác giả Đỗ Đức Vân Nguyễn Xuân Hùng báo cáo tổng kết nghiên cứu khoa học công nghệ cấp Bộ giai đoạn cho kết đáng khích lệ [62] 35 bệnh nhân sử dụng Aslem tiêm bắp, hướng dẫn chi tiết bệnh nhân sau xuất viện với liều lượng cách dùng theo qui trình thống theo phương pháp nghiên cứu sử dụng Aslem điều trị bổ trợ sau mổ UTDD, tơi thấy an tồn, thuốc khơng gây tác dụng không mong muốn bất thường 4.2.3 Kết xa 4.2.3.1 Kết chung 105 bệnh nhân nhóm * Kết chung nhóm: Tổng số 105 bệnh nhân nhóm nghiên cứu tái khám định kì theo qui định nghiên cứu bệnh nhân tử vong Xác định thời gian theo dõi sau mổ, 09 tháng, dài 40 tháng, xác định số bệnh nhân sống thời điểm kiểm tra (30/04/2009), biết tin 101 bệnh nhân (96,2%), tin tức: bệnh nhân (3,8%) Thời gian sống thêm tính theo phương pháp Kaplan-Meier, sử dụng test log-rank để khảo sát khác biệt nhóm nghiên cứu nhóm chứng Sử dụng phân tích đa biến để khảo sát yếu tố tiên lượng thời gian sống thêm sau mổ Sử dụng phần mềm SPSS 13.0 để xử lý phép kiểm định thống kê, có hỗ trợ phần mềm Stata 10.0 Nghiên cứu 105 bệnh nhân phương pháp thử nghiệm lâm sàng có đối chứng cho kết sau: Trong tổng số 105 BN theo dõi, thời gian theo dõi trung bình 19,2 tháng Tử vong sớm sau tháng có trường hợp (bệnh nhân nhóm phẫu thuật đơn thuần), dài sau 37 tháng Thời gian sống toàn 101 bệnh nhân: 28,64 ±1,2 tháng Thời gian sống thêm trung bình 101 bệnh nhân sau 36 tháng: 62,6%, độ tin cậy 95% (Biểu đồ 3.2) Theo dõi sau năm có 30/101 BN tử vong tái phát bệnh chiếm 29,7% Theo kết năm gần [11], bệnh nhân mổ UTDD có di chết vòng 13 tháng, trung bình 10 tháng So sánh với nhóm phẫu thuật đơn bao gồm tất giai đoạn tỷ lệ sống sau năm đạt 42% [11] Tại Bệnh viện tỉnh Thái Bình, tổng kết điều trị phẫu thuật đơn cắt dày ung thư từ năm 2000 đến 2005, thu kết sống thêm sau mổ trung bình 14,9 tháng (phương pháp trực tiếp) Từ 01/01/2006, Bệnh viện tỉnh Thái Bình bắt đầu triển khai ứng dụng phẫu thuật triệt để UTDD + nạo vét hạch + điều trị bổ trợ sau mổ hoá chất miễn dịch trị liệu, theo dõi 40 tháng cho kết hẳn giai đoạn từ năm 2000 đến năm 2005: Thời gian sống thêm toàn trung bình 105 28,64 tháng, sau 36 tháng 62,6%, tử vong 30/105 (28,6%), với độ tin cậy 95% Kết nghiên cứu tương đương với Nguyễn Văn Hiếu Bệnh viện K Hà Nội [24] phẫu thuật UTDD + điều trị bổ trợ hoá chất cho kết sống trung bình sau năm 63,36% Điều mang ý nghĩa khẳng định hiệu hoá chất bổ trợ sau phẫu thuật Kết luận nhiều tác giả giới công nhận [60] * Kết riêng nhóm: Khi phân tích kết sống sau mổ nhóm riêng biệt cho kết sau: - Thời gian sống thêm trung bình nhóm phẫu thuật đơn 23,61±2,3 tháng - Thời gian sống thêm trung bình nhóm phẫu thuật + điều trị hố chất 29,37±2,0 tháng - Thời gian sống thêm trang bình nhóm phẫu thuật + điều trị hố chất + miễn dịch 29,49±1,2 tháng Test Log-Rank, p = 0,006 Kết cho thấy, kết tốt việc điều trị bổ trợ sau mổ hoá chất kết hợp với điều trị tăng cường miễn dịch cho kết khả quan Về vấn đề nhiều cơng trình nghiên cứu giới nước khẳng định [12], [24], [26], [32], [60] Nghiên cứu Maehara cs [98] cho thấy thời gian sống thêm cải thiện nhóm bệnh nhân điều trị bổ trợ MMC/FU + PSK (một chất điều hồ miễn dịch khơng đặc hiệu) so với nhóm mổ đơn Nếu phân tích đơn 30 bệnh nhân tử vong (bảng 3.21): Trong nhóm I có 16 bệnh nhân (15,8%), nhóm II có bệnh nhân (7,9%), nhóm III có bệnh nhân (5,9%) Đồng thời với kết thời gian sống thêm trung bình nhóm III 29,49±1,2 tháng (hơn nhóm II) Vậy kết nhóm III có ý nghĩa thống kê không? Tôi so sánh thời gian sống thêm nhóm cho kết sau (biểu đồ 3.3): Giữa nhóm I nhóm II, nhóm I nhóm III, nhóm I nhóm II + nhóm III, có khác biệt có ý nghĩa thống kê, test Log Rank với p = 0,047, p = 0,003 p = 0,002 Nhưng nhóm II nhóm III, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê, test Log Rank với p = 0,4 * Đánh giá hiệu điều trị nhóm: Khi ước lượng thời gian sống sau mổ phương pháp KaplanMeier cho kết Tôi lại khảo sát hiệu điều trị hoá chất miễn dịch, cách phân tích nguy tử vong nhóm II III so với nhóm khơng điều tri bổ trợ sau mổ, sử dụng mơ hình “Fit Cox proportional hazards model” (phần mềm Stata 10.0) Kết so sánh nguy tử vong nhóm I nhóm II (bảng 3.22) cho thấy: Nhóm II có tỷ xuất tử vong giảm 2,3 lần so với nhóm chứng, khác biệt có ý nghĩa thống kê, với p = 0,04 Kết bảng 3.23 cho thấy tỷ xuất tử vong nhóm III giảm 2,2 lần so với nhóm I, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,001 So sánh nguy tử vong nhóm I nhóm II + nhóm III, kết bảng 3.25 cho thấy nhóm II + nhóm III có tỷ xuất tử vong giảm 3,1 lần so vói nhóm I, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,002 Khi so sánh nguy tử vong nhóm II nhóm III (bảng 3.24) cho thấy tỷ xuất tử vong nhóm khơng có khác biệt với p = 0,17 Kết kiểm định cho thấy: Trong nghiên cứu điều trị hố chất bổ trợ sau mổ UTDD có tác dụng kéo dài thời gian sống thêm sau mổ, phù hợp với nhiều nghiên cứu tác giả nước Đối với điều trị kết hợp Aslem sau mổ, với số lượng bệnh nhân khiêm tốn, kết nhóm II nhóm III khác biệt khơng khơng có ý nghĩa thống kê, thời gian theo dõi sau điều trị chưa dài Vì vâỵ, theo tơi cần có nghiên cứu với số lượng bệnh nhân nhiều h ơn theo dõi dài để có kết luận chắn vai trò điều trị bổ trợ Aslem sau mổ ƯTDD 4.2.3.2 Kết xa yếu tố liên quan Ung thư dày vấn để lớn có tính tồn cầu, có nhiều tiến chẩn đoán điều trị, nhung tiên lượng bệnh vấn đề quan tâm nhiều tác giả nước Kết sống thêm sau mổ ung thư dày phụ thuộc nhiều vào giai đoạn bệnh Trong giai đoạn bệnh lại liên quan chặt chẽ với độ xâm lấn, kích thước khối u, độ biệt hoá tế bào di hạch Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, cách chia nhóm ngẫu nhiên, điều trị phẫu thuật giống nhau, điều tri bổ trợ khác cho kết khác trình bày Đồng thời tơi khảo sát số yếu tố có giá trị tiên lượng bệnh cho kết mối liên quan thòi gian sống thêm sau: * Thời gian sống thêm với tuổi bệnh nhân: Tuổi yếu tố tiên lượng, nhiều nghiên cứu cho thấy [11], [60]: Tuổi trẻ tiên lượng xấu Có giả thiết cho khối u người trẻ tuổi đặc tính sinh học manh mẽ hơn, gần giống vói týp lan toả theo phân loại Lauren Kết nghiên cứu tơi có 1% bệnh nhân 40 tuổi Vì tơi phân nhóm 60 tuổi, phân tích mối liên quan với thời gian sống thêm cho kết quả: - Nhóm bệnh nhân 60 tuổi có thời gian sống thêm trung bình 28,3± 1,5 tháng - Nhóm bệnh nhân 60 tuổi có thời gian sống thêm trung bình 28,5± 2,0 tháng Test Log-Rank, khác biệt ý nghĩa thống kê với p = 0,8- Kết trình bày biểu đồ 3.5 * Thời gian sống thêm với kích thước khối u: Kết nghiên cứu cho thấy, thời gian sống toàn phụ thuộc nhiều vào kích thước khối u: - Kích thước u cm: Thời gian sống thêm trung bình 32 ± 1,3 tháng - Kích thước u cm: Thời gian sống thêm trung bình 22 ± 1,8 tháng Test Log-Rank, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,001 Kết trình bày biểu đồ 3.6 * Thời gian sống thém với độ xâm lấn khối u: Oyama tổng kết năm 1999 với số lượng lớn 10.000 bệnh nhân UTDD giai đoạn xâm nhập Viện ung thư Tokyo từ năm 1946 -1990, cho kết quả: Khả sống 10 năm ung thư xâm lấn đến lớp 70 - 90%, xâm lấn đến mạc dày 20 - 40% Baba đưa tiên lượng năm UTDD sau: Ung thư xâm lấn đến lớp mạc 55%, đến lớp mạc 33,8%, xâm lấn đến quan lân cận 31,8% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê [Theo 11] Theo Hochwald S.N [86] nghiên cứu 154 bệnh nhân UTDD sống sau năm, thấy 60% bệnh nhân giai đoạn T1,T2 Tác giả khẳng định tầm quan trọng độ xâm lấn u tiên lượng bệnh Đỗ Đình Cơng nghiên cứu [11] 157 bệnh nhân UTDD cho thấy: Thời gian sống thêm bệnh nhân có u xâm lấn đến mạc ngắn so với nhóm bệnh nhân có khối u khu trú lớp niêm mạc hay lớp cơ, với p = 0,001 - Phân tích đơn biến 101 bệnh nhân thời gian sống thêm liên quan với độ xâm lấn khối u cho kết (biểu đồ 3.7): - Khối u xâm lấn đến lớp (T2): Thời gian sống thêm trung bình 34,3 ±1,6 tháng - Khối u xâm lấn đến mạc (T3): Thời gian sống thêm trung bình 34,1 ±1,4 tháng - Khối u xâm lấn đến tổ chức xung quanh (T4): Thời gian sống thêm trung bình 21,6 ± 1,6 tháng Test Log-Rank, p = 0,001 Kết nghiên cứu phù hợp với nhiều báo cáo tác giả nước * Thời gian sống thêm với mức độ di hạch: Ước lượng thời gian sống sau mổ với mức độ di hạch theo phương pháp Kaplan-Meier cho kết sau (biểu đồ 3.8): Thời gian sống thêm trung bình bệnh nhân không di hạch pNO 32,6±1,6 tháng Thời gian sống thêm trung bình bệnh nhân di hạch pN1 28,6±1,8 tháng Thời gian sống thêm trung bình bệnh nhân di hạch pN2 23,0±2,2 tháng Test Log-Rank, p = 0,01 Kết nghiên cứu cho thấy: Thời gian sống sau mổ có liên quan đến mức độ di hạch Nguyễn Xuân Kiên theo dõi 144 bệnh nhân UTDD phẫu thuật cho kết thời gian sống sau năm nhóm khơng di hạch 72,23%, nhóm pNl 18,17%, pN2 pN3 0%, khác có ý nghĩa thống kê với p = 0,001 Di hạch yếu tố tiên lượng quan trọng UTDD theo kết nghiên cứu nhiều tác giả [11], [24], [26], [35], [44], [51], [60] Theo số liệu Singapore, bệnh nhân bị di hạch tiên lượng sống sau năm 44%, chưa di hạch tỷ lệ 70%, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,006 Như mức độ di hạch có tác động mạnh đến thời gian sống sau mổ bệnh nhân Càng di hạch thời gian sống sau mổ ngắn * Thời gian sống thêm với giai đoạn bệnh (theo TNM) Đối với UTDD chẩn đoán sớm điều trị kịp thời giai đoạn sớm thời gian sống sau mổ năm tới 89 - 97% Tại Việt Nam, theo kết nghiên cứu Hà Văn Quyết [44] 110 bệnh nhân UTDD chẩn đoán giai đoạn sớm cho kết khả quan: Thời gian sống sau năm 91% Kết nghiên cứu tôi, theo dõi sau năm điều trị thời gian sống thêm có liên quan với giai đoạn bệnh, kết khảo sát đơn biến sau: Ở giai đoạn II thời gian sống thêm trung bình 33 ± 1,9 tháng Ở giai đoạn III thời gian sống thêm trung bình 30,5 ±1,3 tháng Ở giai đoạn IV thời gian sống thêm trung bình 14,7 ±1,6 tháng Bệnh nhân thuộc giai đoạn IV chết thời gian ngắn so với giai đoạn III bệnh nhân giai đoạn III chết thời gian ngắn giai đoạn II, kiểm định test Log-Rank khác biệt có ý nghĩa với p = 0,001 Kết trình bày biểu đồ 3.9 Khi phân tích hồi qui Cox đa biến (bảng 3.26) cho kết giai đoạn bệnh có ý nghĩa tiên lượng độc lập với p = 0,001 Kết nghiên cứu Đỗ Đình Cơng (2003) [11]: cho thấy bệnh nhân thuộc giai đoạn III IV chết thời gian ngắn so với giai đoạn I II Kết nghiên cứu phù hợp với nhiều nghiên cứu tác giả nước cho kết quả: Giai đoạn ung thư dày yếu tố tiên lượng bệnh Bệnh nhân vào viện giai đoạn muộn, thời gian sống sau mổ ngắn giai đoạn sớm [11], [26], [35], [44], [51], [60] * Thời gian sống thêm với độ biệt hoá tế bào: Tôi ước lượng thời gian sống sau mổ theo phương pháp Kaplan-Meier cho kết sau (biểu đồ 3.10): - Độ biệt hoá cao: Thời gian sống thêm trung bình 36,0 ± 0,9 tháng - Độ biệt hố vừa: Thời gian sống thêm trung bình 28,9 ± 2,3 tháng - Độ biệt hoá kém: Thời gian sống thêm trung bình 15,5 ± 1,8 tháng Test Log-Rank cho biết khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,001 Khi phân tích hồi qui Cox đa biến (bảng 3.26) cho kết độ biệt hố tế bào có ý nghĩa tiên lượng độc lập với p =0,003 Kết phù hợp với nhiều nghiên cứu tác giả [11], [26], [51], [60] Trong nghiên cứu có yếu tố (biến độc lập) tiên lượng kết sống sau mổ (biến phụ thuộc) bệnh nhân UTDD Khi phân tích đơn biến (từng yếu tố riêng biệt) có yếu tố: Giai đoạn bệnh, kích thước khối u, độ xâm lấn khối u, di hạch độ biệt hố tế bào có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Nhưng phân tích đa biến (5 yếu tố đưa vào phân tích), kết bảng 3.26 cho thấy có yếu tố: Giai đoạn bệnh, độ biệt hoá tế bào, yếu tố tiên lượng độc lập có ý nghĩa thống kê, với p < 0,05 Tóm lại: Phương pháp nghiên cứu áp dụng thử nghiệm lâm sàng, có sử dụng nhóm chứng, chia nhóm ngẫu nhiên mù đơn cho kết quả: Bệnh nhân điều trị bổ trợ sau mổ cắt đoạn dày kèm nạo vét hạch D2 UTDD có kết tốt khơng điều trị bổ trợ Trong nhóm điều trị bổ trợ, nhóm điều trị bổ trợ có thuốc miễn dịch kết khả quan nhóm điều trị hố chất, khơng có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên với số lượng bệnh nhân khiêm tốn thời gian theo dõi sau mổ chưa dài nên chưa thể rút kết luận chắn Vì cần tiến hành thêm nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng với số lượng bệnh nhân nhiều hơn, theo dõi dài để khẳng định vấn đề này, vai trò Aslem KẾT LUẬN Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có đối chứng điều trị 105 bệnh nhân ung thư dày phẫu thuật, kết hợp với hoá trị sau mổ theo công thức ELF thuốc tăng cường miễn dịch Aslem, Bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình Bệnh viện đại học y Thái Bình từ 1/2006 - 4/2009 (40 tháng), rút kết luận sau: KẾT QUẢ ĐIỂU TRỊ 1.1 Kết gần  Không có tử vong sau mổ; có trường hợp (5,7%) nhiễm trùng vết mổ  70 bệnh nhân điều trị bổ trợ truyền hố chất: - Các độc tính hoá chất huyết học chức gan - thận chủ yếu độ 1, tất kiểm sốt - Một số tác dụng khơng mong muốn hay gặp là: Mệt mỏi, rụng tóc, chán ăn Các biểu như: Buồn nôn, ngứa ỉa chảy gặp 1.2 Kết xa  Thời gian sống thêm 101 bệnh nhân: 28,64±1,2 tháng Thời gian sống thêm trung bình 101 bệnh nhân sau 36 tháng: 62,6% Sau năm tử vong 30/101 bệnh nhân (29,7%) tái phát bệnh  Thời gian sống thêm sau mổ nhóm: Nhóm phẫu thuật đơn 23,61±2,3 tháng Nhóm phẫu thuật + hố chất 29,37±2,0 tháng Nhóm phẫu thuật + hố chất + miễn dịch trị liệu 29,49±1,2 tháng Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, Test Log-Rank với p = 0,006 • Đánh giá hiệu điều trị nhóm: Giữa nhóm I (nhóm chứng) nhóm II (PT+HC), Nhóm II có tỉ xuất tử vong so với nhóm I 0,44 (nghĩa giảm 2,2 lần) khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,04) Giữa nhóm I (nhóm chứng) nhóm III (PT+HC+Aslem), nhóm III có tỉ xuất tử vong so với nhóm I 0,45 (nghĩa giảm 2,3 lần) khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,001) Giữa nhóm II nhóm III, khơng thấy có khác biệt thời gian sống thêm trung bình (p=0,4) lần tỉ xuất tử vong (p=0,17) Điều có nghĩa, nghiên cứu chưa thấy vai trò aslem thêm vào cơng thức điều trị hóa chất MỘT SỐ YẾU TỐ TTÊN LƯỢNG ĐỐI VỚI KẾT QUẢ ĐIỂU TRỊ UTDD * Phân tích đơn biến: Thời gian sống thêm sau mổ liên quan với: - Giai đoạn bệnh giảm dần từ giai đoạn II, III, IV - Kích thước khối u ≤ cm thời gian sống thêm dài khối u > cm - Khối u xâm lấn nhiều thời gian sống thêm ngắn - Không di hạch thời gian sống thêm dài có di hạch - Độ biệt hố cao thời gian sống thêm dài độ biệt hoá thấp Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 - Bệnh nhân 60 tuổi thời gian sống thêm khác khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 * Phân tích đa biến Phân tích mơ hình hồi qui Cox (LG stepwise forward backward) cho thấy có giai đoạn bệnh độ biệt hoá tế bào yếu tố tiên lượng độc lập, có ý nghĩa thống kê với p < 05 KHUYẾN NGHỊ Qua kết nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có đối chứng điều trị ung thư dày phẫu thuật có kết hợp hoá chất ELF miễn dịch trị liệu Aslem chúng tơi có khuyến nghị sau: Để khẳng định vai trò Aslem lâm sàng điều trị bổ trợ UTDD cần có nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với số lượng bệnh nhân nhiều theo dõi thời gian dài Để điều trị hoá chất bổ trợ sau mổ UTDD, cần tiếp tục chứng minh vai trò markers phân tử (molecular markers) để xác định xem bệnh nhân ứng dụng điều trị bổ trợ có hiệu Cần tiến tới việc cá thể hoá điều trị cho bệnh UTDD ...BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY BẰNG PHẪU THUẬT CÓ KẾT HỢP HÓA CHẤT ELF VÀ MIỄN DỊCH TRỊ LIỆU ASLEM Chuyên ngành : NGOẠI... giá kết điều trị ung thư dày tiến triển phương pháp phẫu thuật có kết hợp sử dụng hoá chất ELF miễn dịch Aslem sau mổ Xác định yếu tố tiên lượng kết điều trị ung thư dày CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 DỊCH... - miễn dịch trị liệu, phẫu thuật + miễn dịch trị liệu phẫu thuật đơn Kết cho thấy nhóm phẫu thuật + hố - miễn dịch trị liệu có thời gian sống năm cao nhóm cách rõ rệt Hiện Việt Nam chưa có nghiên