TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ MÔN TRUYỀN NHIỄM TẠ THỊ LƯU Bác sĩ nội trú khóa 42 TÌM HIỂU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LAO PHỔI AFB (-) VÀ VIỆC SỬ DỤNG XÉT NGHIỆM XPERT MTB/RIF TRONG CHẨN ĐOÁN HÀ NỘI – 2020 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT (-) (+) AFB AST, ALT BC BCĐNTT CLVT CTCLQG CRP DPQ INH (H) HIV Hb MGIT MTB NPV NSPQ OR PCR PPV RMP (R) RNA Se, Sp XN Xpert MTB/RIF Xpert MTB Xpert RIF WHO Âm tính Dương tính Acid Fast Bacillus (Trực khuẩn kháng acid) Aspartate transaminase, Alanine transaminase Bạch cầu Bạch cầu đa nhân trung tính Cắt lớp vi tính Chương trình Chống lao Quốc gia Việt Nam C – reactive protein (Protein C phản ứng) Dịch rửa phế quản Isoniazid Human immunodeficiency virus (virus gây suy giảm miễn dịch người) Haemoglobin Mycobacteria Grow Indicator Tuber (Nuôi cấy vi khuẩn lao ống thị) Mycobacterium tuberculosis (Trực khuẩn lao người) Negative Possibility Value (Giá trị dự đốn âm tính) Nội soi phế quản Odds Ratio - Tỷ suất chênh Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase) Positive Possibility Value (Giá trị dự đoán dương tính) Rifampicin Ribonucleic acid Sensitivity (Độ nhạy), Specificity (Độ đặc hiệu) Xét nghiệm Gene Xpert MTB/RIF (Xét nghiệm chẩn đoán vi khuẩn M.tuberculosis đột biến kháng RMP) GeneXpert MTB/RIF chẩn đoán vi khuẩn lao GeneXpert MTB/RIF chẩn đoán đột biến kháng RMP Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Ozganization) MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH TỔNG QUAN Năm 2018, WHO công bố báo cáo tình hình bệnh lao tồn cầu, ước tính có 10 triệu người mắc bệnh lao toàn giới năm 2017 gây chết cho khoảng 1,3 triệu người Việt Nam đứng thứ 16 30 nước có gánh nặng bệnh lao cao giới [1] Trong số 10 triệu ca bệnh lao năm 2017 có khoảng 558 nghìn ca bệnh lao có kháng Rifampicin, thuốc điều trị lao hàng có hiệu [1] Điều cho thấy bệnh lao lao kháng thuốc gánh nặng y tế không riêng giới mà Việt Nam Lao phổi thể lao thường gặp nhất, chiếm 80% trường hợp mắc lao Việt Nam [1], có tỉ lệ không nhỏ lao phổi AFB (-) Tỉ lệ lao phổi AFB (-) có xu hướng tăng dần việc phát điều trị bệnh lao ngày hiệu quả, từ 17,8% lên đến 20,2% giai đoạn 2007-2012 [2] Chẩn đoán lao phổi trường hợp xét nghiệm đờm soi trực tiếp âm tính thách thức thời gian chẩn đốn độ xác khó tìm chứng trực tiếp vi khuẩn lao Xét nghiệm soi đờm trực tiếp cần số lượng vi khuẩn lao đủ lớn, khoảng 5000 vi khuẩn ml đờm có khả dương tính [3]; điều đồng nghĩa với việc chẩn đốn chậm bỏ sót nhiều trường hợp bệnh nhân giai đoạn sớm, tổn thương phổi bệnh nhân khó khạc đờm, khơng có đờm dẫn đến lượng vi khuẩn đờm thấp Xpert MTB/RIF xuất từ năm 2009 WHO khuyến cáo sử dụng việc chẩn đoán ban đầu trường hợp nghi ngờ lao phổi người lớn ưu điểm độ nhạy độ đặc hiệu xác định vi khuẩn lao kháng RMP, thời gian chẩn đoán nhanh khoảng 2h [4] Ở Việt Nam, CTCLQG có lộ trình triển khai sử dụng xét nghiệm Xpert MTB/RIF chẩn đoán lao, năm 2018 áp dụng cho nhóm lao phổi AFB (-) trước điều trị, tiến tới năm 2019 bắt đầu sử dụng cho tất trường hợp tổn thương phổi nghi lao [5] Bệnh lao giới Việt Nam 1.1 Bệnh lao, vi khuẩn lao chế lây truyền Bệnh lao phát từ cách lâu, ước tính khoảng 15000 – 20000 năm trước [6]; phải đến năm 1882 Robert Koch tìm vi khuẩn lao đến năm 1944, 1952 giới khám phá Streptomycin Isoniazid việc điều trị, kiểm soát bệnh lao bước sang trang [7] Bệnh lao bệnh truyền nhiễm vi khuẩn lao thuộc họ Mycobacteriaceae gây nên Vi khuẩn lao trực khuẩn dài khoảng 3-5 µm, chúng đứng riêng rẽ thành đám tiêu nhuộm Ziehl – Neelsen, không bị cồn acid làm màu đỏ fucsin Vi khuẩn lao vi khuẩn hiếu khí, sinh sản chậm có khả tồn lâu môi trường Ở điều kiện tự nhiên vi khuẩn lao tồn từ 3-4 tháng, đặc biệt môi trường tối, ẩm vi khuẩn lao giữ độc lực tháng, nhiên môt trường ánh nắng mặt trời vi khuẩn lao bị giết sau khoảng 1,5 nhiệt độ 100oC vi khuẩn lao chết sau 10 phút [8] Bệnh lao bệnh truyền nhiễm lao phổi nguồn lây quan trọng nguồn đưa vi khuẩn lao ngồi Vi khuẩn lao phát tán ngồi khơng khí giọt nhỏ 1-5 µm từ đường hơ hấp người bệnh, giọt chứa 1-10 vi khuẩn lao, giọt tồn thại khơng khí vài trước hít vào phế nang [9] Trong bệnh nhân phát vi khuẩn lao đờm phương pháp nhuộm soi trực tiếp có khả lây lan cao gấp 2-10 lần trường hợp phải nuôi cấy đờm phát vi khuẩn, nguồn lây nguy hiểm cho cộng đồng cần phải kiểm soát [8] Tuy nhiên điều trị kịp thời, trường hợp vi khuẩn lao nhạy cảm thuốc tải lượng vi khuẩn giảm nhanh xuống 1/25 lần ngày tiếp tục giảm 1/100 lần 2-3 tuần [10] Điều chứng tỏ vai trò việc phát hiện, tầm soát kháng thuốc sớm để bắt đầu điều trị kịp thời nhằm hạn chế lây nhiễm cộng đồng Hình Đường lây truyền chủ yếu bệnh lao 1.2 Bệnh lao giới Dù có lịch sử phát điều trị từ lâu, bệnh lao bệnh phổ biến giới với 1,7 tỷ người khoảng 23% dân số giới nhiễm lao tiềm ẩn, với khoảng 10 triệu người mắc bệnh lao năm 2017 theo ước tính WHO [1] Cùng với bệnh lao gây chết cho khoảng 1,3 triệu người hàng năm, 10 nguyên gây tử vong cao toàn giới bệnh nhiễm trùng gây tử vong nhiều [1] Trong lao kháng thuốc hiểm họa tiếp diễn với khoảng 558 nghìn ca lao kháng RMP đa kháng năm 2017 [1] Bệnh lao phổi không điều trị kịp thời tỉ lệ tử vong cao, khơng điều trị khoảng 70% trường hợp lao phổi AFB (+) khoảng 20% trường hợp lao phổi AFB (-) tử vong [11] Tuy bệnh lao bệnh chữa khỏi phát sớm điều trị kịp thời, WHO ước tính giai đoạn 2000 – 2017 có 54 triệu ca bệnh chữa khỏi với tỷ lệ chữa khỏi theo số liệu năm 2017 82% [1] Hình Ước tính tỉ lệ mắc lao quốc gia giới năm 2017 1.3 Tình hình chung bệnh lao Việt Nam Theo báo cáo WHO, năm 2017 Việt Nam có khoảng 124 nghìn ca mắc bệnh lao với tỉ lệ mắc khoảng 129 ca bệnh 100.000 dân, so với năm trước đó, tỉ lệ mắc giảm xuống từ mức 147 ca bệnh 100.000 dân [1], [12] Tuy nhiên, số có khoảng 105 nghìn ca mắc lao báo cáo lao phổi chiếm tới 80% [1], điều cho thấy việc tầm sốt, chẩn đốn trường hợp mắc lao phổi cần thiết Khoảng 83% người mắc bệnh lao điều trị với tỉ lệ thành công chung tương đối cao 92% so với tỉ lệ chung 82% toàn giới [1] Dù vậy, tử vong bệnh lao Việt Nam cao, ước tính khoảng 12 nghìn trường hợp năm 2017, khơng tính trường hợp đồng nhiễm HIV [1] Đồng thời, bệnh lao gánh nặng kinh tế cho đất nước với chi phí cho phòng chống lao lên đến 70 triệu USD năm 2017 [1] 1.4 Phân loại lao theo chương trình chống lao quốc gia năm 2018 [5] Phân loại lao phổi theo xét nghiệm đờm nhuộm soi trực tiếp Lao phổi AFB (+): có mẫu đờm dịch phế quản, dịch dày có a - kết soi trực tiếp AFB(+) phòng xét nghiệm kiểm chuẩn - Chương trình chống lao Quốc gia Lao phổi AFB (-): có mẫu đờm AFB (-), người bệnh cần - thực quy trình chẩn đốn lao phổi AFB (-) (Hình 1.4.) b Phân loại bệnh nhân lao theo tiền sử điều trị (theo WHO) Lao mới: người bệnh chưa dùng thuốc chống lao dùng - thuốc chống lao tháng Bệnh nhân điều trị lại: người bệnh dùng thuốc chống lao từ tháng trở lên Bệnh nhân điều trị lại bao gồm: + Tái phát: người bệnh điều trị lao trước xác định khỏi bệnh, hay hoàn thành điều trị lần điều trị gần nhất, chẩn đoán mắc lao trở lại + Thất bại: người bệnh điều trị lao trước xác định thất bại điều trị lần điều trị gần + Điều trị lại sau bỏ trị: người bệnh điều trị lao trước xác định bỏ trị lần điều trị gần + Điều trị lại khác: trường hợp điều trị lao trước - không xác định kết điều trị Bệnh nhân không rõ tiền sử điều trị: bệnh nhân không rõ tiền sử điều - trị, xếp vào loại c Phân loại bệnh nhân lao dựa tình trạng kháng thuốc: Kháng đơn thuốc: Chỉ kháng với thuốc chống lao hàng - khác RMP Kháng nhiều thuốc: Kháng với từ hai thuốc chống lao hàng trở lên mà - không kháng với RMP Lao kháng Rifampicin: Kháng với Rifampicin, có khơng kháng thêm với thuốc lao khác kèm theo (có thể kháng đơn thuốc, kháng nhiều thuốc, - đa kháng thuốc siêu kháng thuốc) Đa kháng thuốc (MDR-TB): Kháng đồng thời với hai thuốc chống lao - INH RMP Tiền siêu kháng: Lao đa kháng có kháng thêm với thuốc thuộc nhóm Fluoroquinolone với ba thuốc tiêm hàng hai (Capreomycin, Kanamycin, Amikacin, không đồng thời loại - thêm) Siêu kháng thuốc (XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với thuốc thuộc nhóm Fluoroquinolone với ba thuốc tiêm hàng hai (Capreomycin, Kanamycin, Amikacin) 1.5 Lao phổi AFB (-) Lao phổi AFB (+) nhóm bệnh lao dễ phát nguồn lây Việc chẩn đoán lao phổi dựa xét nghiệm AFB đờm cho kết nhanh với độ đặc hiệu cao, nhiên tải lượng vi khuẩn đủ lớn, khoảng 5000 vi khuẩn lao/1 ml đờm xét nghiệm AFB có khả dương tính [3] Vì xét nghiệm đờm AFB âm tính khơng loại trừ bệnh nhân có bị lao hay khơng, xét nghiệm ni cấy vi khuẩn lao có khả phát vi khuẩn lao ngưỡng thấp nhiều, khoảng 10-50 vi khuẩn/1 ml đờm thời gian cho kết lâu nhiều, lên tới tuần ni cấy âm tính MGIT [13] Theo nghiên cứu Behr (1999) cho thấy lao phổi AFB (-) lây nhiễm có tới 17% bệnh nhân nghiên cứu mắc bị lây nhiễm lao từ bệnh nhân lao phổi AFB (-) [14] Nghiên cứu Toastmann (2008) cho thấy xét nghiệm đờm AFB (-) ni cấy dương tính có vai trò 13% trường hợp lây nhiễm lao [15] Điều cho thấy lao phổi AFB (-) nguồn lây cần kiểm soát nhằm chấm dứt bệnh lao Ở Việt Nam, tỉ lệ lao phổi AFB (-) ngày có xu hướng tăng lên, theo nghiên cứu Nguyễn Viết Nhung cộng sự, giai đoạn năm 2007-2012, tỉ lệ lao phổi AFB (-) có xu hướng tăng dần từ 17,8% năm 2007 lên 22,4% năm 2012 [2] Trong lao phổi AFB (-) tỉ lệ điều trị thành công tương đối cao, theo nghiên cứu Yufen Wen cộng 7748 trường hợp lao phổi AFB (-) giai đoạn 2005-2013 cho thấy tỉ lệ điều trị khỏi lên tới 95% [16] Tuy nhiên lao phổi AFB (-) không chẩn đốn sớm bỏ sót gây khó khăn cho việc điều trị, nguy tiến triển nặng lên, có biến chứng, chi phí điều trị tốn tạo nguy hình thành lao phổi kháng thuốc So với lao phổi AFB (+), lao phổi AFB (-) có thời gian chuẩn đoán lâu dẫn đến bệnh nhân bắt đầu điều trị muộn [17] Điều khẳng định tầm quan trọng việc phát điều trị sớm lao phổi AFB (-) Để chẩn đoán lao phổi AFB (-) nghệ thuật sử dụng tổng hợp phương pháp cận lâm sàng có lấy đờm tác động, nội soi phế quản, CLVT ngực chí sinh thiết phổi [18], [19], [20] Trong thách thức lớn chẩn đốn lao phổi AFB (-) tìm chứng trực tiếp vi khuẩn lao tầm soát lao kháng thuốc Việt Nam, có khoảng 70% trường hợp lao phổi tìm thấy chứng vi sinh học [1] Với xuất xét nghiệm sinh học phân tử mới, đặc biệt Xpert MTB/RIF góp phần cải thiện độ xác chẩn đốn, rút ngắn thời gian bắt đầu điều trị bệnh nhân lao phổi AFB (-) [21] Hình Tỉ lệ thể lao Việt Nam giai đoạn 2007-2012 [2] 10 1.6 Lao phổi kháng thuốc Việt Nam Tại Việt Nam, năm 2017 có khoảng 7100 ca bệnh mắc lao kháng RMP lao đa kháng thuốc, khoảng 4900 trường hợp lao phổi [1] Ước tính tỉ lệ lao kháng RMP đa kháng thuốc chiếm khoảng 4,1% trường hợp lao 17% trường hợp điều trị lao [1] Theo CTCLQG có tới 90% trường hợp kháng RMP Việt Nam có kèm theo kháng INH, phát kháng RMP coi đa kháng thuốc thu nhận điều trị phác đồ đa kháng [5] Tuy nhiên, tỉ lệ bệnh nhân tầm soát kháng RMP chẩn đoán lao chưa thực cao, nhóm bị lao phát lần đầu tỉ lệ 36%, nhóm có tiền sử điều trị lao cao 67% [1] Hiện với việc phổ biến xét nghiệm Xpert MTB/RIF theo chủ trương CTCLQG tất trường hợp lao phổi kể lao phổi AFB (-) làm Xpert MTB/RIF để tầm soát lao phổi kháng RMP tiến tới sử dụng tất trường hợp bệnh nhân nghi lao phổi [5] Hướng dẫn chẩn đoán lao phổi AFB (-) CTCLQG Việt Nam 2018 [5] Chẩn đoán lao phổi AFB (-) theo CTCLQG dựa yếu tố là: biểu lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng AFB đờm, X-Quang phổi đáp ứng điều trị lâm sàng (Hình 1.4) Vai trò việc tìm chứng vi khuẩn lao phương pháp kỹ thuật sinh học phân tử Xpert MTB/RIF, tầm soát kháng thuốc chưa đề cập đến cụ thể, với u cầu chẩn đốn ngày xác việc áp dụng biện pháp chẩn đoán đại kỹ thuật sinh học phân tử có Xpert MTB/RIF cần thiết 11 Hình Sơ đồ hướng dẫn chẩn đốn lao phổi AFB (-) CTCLQG Việt Nam 2018 [5] GeneXpert Xpert MTB/RIF Hệ thống GeneXpert giới thiệu từ năm 2004, hệ thống dựa kỹ thuật sinh học phân tử PCR, đồng thời đơn giản hóa cách tích hợp tự động hóa quy trình: chuẩn bị mẫu, khuếch đại nhận biết Hệ thống GeneXpert bao gồm thiết bị, máy tính, máy quét mã, phần mềm sử dụng kít dùng lần [22] Hệ thống xác định nhiều nguyên vi sinh khác tùy kít đặc hiệu cho nguyên như: tụ cầu vàng kháng Methicilin, liên cầu nhóm A, vi rút cúm A, B,… 12 Xpert MTB/RIF xét nghiệm sinh học phân tử hệ thống GeneXpert phát triển hoàn thiện vào năm 2009 Xpert MTB/RIF phát có mặt vi khuẩn lao đột biến kháng RMP cách sử dụng mồi đặc hiệu đầu dò (probes) phân tử riêng biệt để đảm bảo độ đặc hiệu cao Kỹ thuật cho kết nhanh vòng giờ, sử dụng đơn giản tự động hóa, đồng thời cho biết có vi khuẩn lao M.tuberculosis (MTB(+)) hay khơng có khuẩn lao M.tuberculosis (MTB(-)), có kháng RMP (RIF(+)) hay khơng kháng RMP (RIF(-)) [22] Chính có mặt Xpert MTB/RIF đột phá quan trọng trình chiến đấu chống lại bệnh lao tồn giới Tuy nhiên khơng có kỹ thuật xét nghiệm mà hồn hảo mặt, Xpert MTB/RIF có hạn chế xuất phát từ chất kỹ thuật như: chất lượng sở vật chất thiết bị cho vận hành, giá thành cao tới 15-39 USD tùy thuộc nơi [22], [4] 3.1 Cơ chế phát vi khuẩn lao M.turbeculosis kháng RMP Bộ gen vi khuẩn lao DNA, có gen rpoB độ dài 3519 bp mã hóa cho tiểu phần β RNA polymerase Đột biến kháng RMP thường xảy đoạn gen rpoB, đặc biệt đoạn nằm trung tâm gen dài 81 bp giới hạn từ ba 507 đến 533 [22] 90 - 97% chủng M tuberculosis kháng RMP đột biến vùng gen 81 bp gen rpoB, - 10% đột biến kháng RMP đoạn tận N vùng II gen rpoB, chế kháng thuốc khác Xác định kháng RMP phương pháp sinh học phân tử qua phát đột biến gen rpoB có độ tin cậy cao xác định đột biến gen katG gây kháng INH thuốc khác [23], [24], [13] Ngoài 85% đột biến rpoB kèm theo kháng INH, có 15% đột biến gen katG dẫn đến kháng đồng thời INH RMP [23], [24] Chính lý mà phát đột biến gen rpoB sử dụng kỹ thuật Gene Xpert nhằm phát vi khuẩn lao M tuberculosis thị sớm phát lao đa kháng thuốc [4], [24], [25], [26] 3.2 Các nghiên cứu giá trị Xpert MTB/RIF chẩn đoán lao phổi lao phổi kháng RMP 13 3.2.1 Xpert MTB/RIF chẩn đoán lao phổi Boehme cộng (2011) nghiên cứu tiến cứu 6648 bệnh nhân khu vực Nam Phi, Peru, Ấn Độ, Philippin, Uganda, so sánh Xpert MTB/RIF với soi trực tiếp, nuôi cấy vi khuẩn lao Kết Xpert MTB/RIF phát 90,3% (933/1033) số trường hợp ni cấy dương tính, so với phát 67,1% (699/1041) soi kính Những trường hợp soi trực tiếp âm tính, ni cấy dương tính, độ nhạy Xpert MTB/RIF đạt 76,9% (296/385), độ đặc hiệu 99,0% (2846/2876) Độ nhạy phát kháng RMP 94,4% (236/250) độ đặc hiệu 98,3% (796/810) [28] Mavenyengwa (2017) đánh giá 1842 bệnh phẩm bệnh nhân có triệu chứng lao phổi, Xpert MTB/RIF dương tính 32,20% (594/1842), số 24,05% (443/1842) soi trực tiếp AFB (+) [29] Trong trường hợp sử dụng Xpert MTB/RIF xét nghiệm ban đầu thay cho nhuộm soi trực tiếp, Xpert MTB/RIF cho độ nhạy 88% (95% CI 84-92%) độ đặc hiệu lên đến 99% (95% CI 98-99%) (phân tích từ 22 nghiên cứu 9008 người tham gia) [4] Nghiên cứu gộp từ 23 nghiên cứu (7151 người tham gia) cho thấy với bệnh phẩm soi trực tiếp âm tính, Xpert MTB/RIF độ nhạy chung 68% (95% CI 61%-74%), độ đặc hiệu đạt tới 99% (95% CI 98%-99%) [4] Điều cho thấy trường hợp xét nghiệm nhuộm soi truyền thống cho kết âm tính, Xpert MTB/RIF thấy khả phát vi khuẩn lao cao kèm với độ đặc hiệu vượt trội thời gian xét nghiệm đảm bảo đủ nhanh 3.2.2 Xpert MTB/RIF chẩn đoán lao kháng RMP Boehme (2011) nghiên cứu tiến cứu 6648 bệnh nhân khu vực Nam phi, Peru, Ấn Độ, Philippin, Uganda, so sánh Xpert MTB/RIF với soi trực tiếp, nuôi cấy Độ nhạy phát kháng RMP Se 94,4% (236/250) độ đặc hiệu Sp 98,3% (796/810) [28] 14 Steingart (2013) tổng kết từ 27 nghiên cứu (33 trung tâm, 2969 người tham gia) khả phát kháng RMP Xpert MTB/RIF, độ nhạy giới hạn từ 33-100%, độ nhạy thấp nơi có số lượng người tham gia nghiên cứu thấp, độ đặc hiệu giá trị giao động (83%-100%), độ nhạy chung 95% (95% CI 97-99%), độ đặc hiệu 98% (95% CI 9799%) [25] Độ nhạy Xpert MTB/RIF phát kháng RMP phân tích từ 17 nghiên cứu cho thấy đạt tới 95% (95% CI 90-97%) độ đặc hiệu từ 24 nghiên cứu 98% (95% CI 97-99%) [4] Nhìn chung chẩn đốn kháng RMP, Xpert MTB/RIF có độ nhạy độ đặc hiệu cao 3.3 Nghiên cứu giá trị Xpert MTB/RIF dịch rửa phế quản: Theo Lee HY cộng (2013) tiến hành nghiên cứu độ xác Xpert MTB/RIF dịch phế quản bệnh nhân nghi lao phổi cho kết độ nhạy Xpert MTB/RIF so với ni cấy chẩn đốn lao 81,6%, độ đặc hiệu 100%, PPV NPV 100% 92,1% [30] Le Palud cộng (2014) nghiên cứu 175 bệnh nhân nghi ngờ lao tiến hành nội soi phế quản lấy dịch rửa sinh thiết cho thấy Xpert MTB/RIF ni cấy có độ nhạy gần tương đương (60% so với 66,7%) [31] Theo Barnard DA cộng (2015) nghiên cứu 112 trường hợp nghi lao có kết ni cấy dương tính, kết Xpert MTB/RIF dịch rửa phế quản có độ nhạy so với nuôi cấy 92,3%, độ đặc hiệu 87,7%, PPV 80%, NPV 95,5% [32] Xiaofu Pan cộng (2018) nghiên cứu Xpert MTB/RIF dịch rửa phế quản, trường hợp nghi ngờ lao Xpert MTB/RIF dịch rửa phế quản có độ nhạy 83,1%, độ đặc hiệu 84,1%, PPV 83,7%, NPV 88%; trường hợp xét nghiệm AFB đờm (-) Xpert MTB/RIF có độ nhạy 51%, độ đặc hiệu 96,6%, PPV 96,3% NPV 53,8% so với tiêu chuẩn lâm sàng [33] Theo Gowda cộng (2018) trường hợp lao phổi AFB (-), so với nuôi cấy môi trường lỏng, Xpert MTB/RIF có độ nhạy 81,3%, độ đặc hiệu 72,5%, PPV 54,2% NPV 90,6% [34] 15 Ở Việt Nam, theo nghiên cứu Phan Thu Phương Mai Thanh Tú (2014) trường hợp bệnh nhân lao phổi có xét nghiệm ni cấy (+), Xpert MTB/RIF có độ nhạy lên đến 92,1% cộng với độ đặc hiệu 85,1% đồng thời PPV NPV 54,2% 98,4% [35] Từ nghiên cứu cho thấy, Xpert MTB/RIF dịch phế quản có giá trị cao việc phát chẩn đoán lao phổi nhờ độ nhạy độ đặc hiệu tương đối cao có khác biệt trường hợp nghi lao phổi Đồng thời trường hợp lao phổi AFB (-) có nghiên cứu giá trị Xpert MTB/RIF 3.4 Khuyến cáo WHO sử dụng Xpert MTB/RIF chẩn đoán lao [4] - Xpert MTB/RIF nên sử dụng xét nghiệm chẩn đoán ban đầu nhuộm soi trực tiếp nuôi cấy người lớn trẻ em nghi ngờ mắc lao (tùy điều kiện nguồn lực y tế) - Xpert MTB/RIF nên sử dụng chẩn đoán ban đầu người lớn trẻ em nghi ngờ có lao kháng thuốc lao có liên quan đến HIV (khuyến cáo mạnh mẽ) - Xpert MTB/RIF sử dụng sau soi trực tiếp người nghi ngờ mắc lao khơng có nguy mắc lao đa kháng thuốc nhiễm HIV, đặc biệt soi trực tiếp đờm âm tính 3.5 Hướng dẫn CTCLQG sử dụng Xpert MTB/RIF chẩn đoán lao phổi lao phổi kháng RMP Các nhóm đối tượng làm Xpert MTB/RIF để chẩn đoán kháng thuốc [5]: (1) Người bệnh lao thất bại phác đồ điều trị lao không kháng Rifampicin (bao gồm lao nhạy cảm, kháng đơn nhiều thuốc) (2) Người nghi lao người bệnh lao có tiếp xúc với người bệnh lao đa kháng (3) Người bệnh lao khơng âm hóa đờm sau tháng điều trị phác đồ lao không kháng Rifampicin 16 (4) Người bệnh lao tái phát phác đồ lao khơng kháng Rifampicin (nhóm “4a”), lao kháng Rifampicin (nhóm “4b”) (5) Người bệnh lao điều trị lại sau bỏ trị (lao khơng kháng Rifampicin: nhóm “5a”; lao kháng Rifampicin:nhóm “5b”) (6) Người bệnh lao có HIV (+) (7) Các trường hợp khác: Bao gồm người nghi lao người bệnh lao có tiền sử dùng thuốc lao tháng (bao gồm người nghi lao tái phát, người nghi lao sau bỏ trị, người nghi lao người bệnh lao có tiền sử điều trị lao y tế tư không rõ kết điều trị) (8) Người bệnh lao phổi (*) Lộ trình mở rộng nhóm đối tượng xét nghiệm Xpert MTB/RIF dự kiến triển khai Chương trình Chống lao Quốc gia từ 2017 sau [5]: Năm 2017: - Chẩn đốn kháng thuốc nhóm nghi lao kháng thuốc người bệnh lao phổi AFB (+) (8 nhóm nêu trên) - Chẩn đốn lao số nhóm đối tượng đặc biệt bao gồm: Người nghi lao có HIV (+), trẻ em nghi lao, người nghi lao màng não, AFB (-) số địa phương Năm 2018: Tiếp tục triển khai nhóm đối tượng thực 2017, bổ sung: - Xét nghiệm Xpert MTB/RIF trước điều trị cho người bệnh chẩn đoán lao phổi AFB (-) Lưu ý: Xpert MTB/RIF có giá trị cung cấp thêm chứng vi khuẩn chẩn đoán bệnh lao Trường hợp xét nghiệm Xpert cho kết khơng có chứng vi khuẩn lao không loại trừ bệnh lao trường hợp chẩn đoán lao phổi AFB (-) Năm 2019: Bổ sung mở rộng chẩn đoán lao phổi: - Xét nghiệm Xpert MTB/RIF cho trưởng hợp có hình ảnh X Quang bất thường nghi lao Từ năm 2020: Bổ sung mở rộng chẩn đoán bệnh lao: - Mở rộng tới đối tượng biểu nghi lao (Tùy nguồn lực) 17 18 TÀI LIỆU THAM KHẢO WHO (2018), Global Tuberculosis Report 2018, Switzerland Nhung N.V., Hoa N.B., Khanh P.H et al (2015) Tuberculosis case notification data in Viet Nam, 2007 to 2012 Western Pac Surveill Response J, 6(1), 7–14 WHO (1988), Tuberculosis control as an integral part of primary health care, Switzerland WHO (2014), Xpert MTB/RIF implementation manual, Switzerland Bộ Y tế (2018), Hướng dẫn chẩn đốn, điều trị dự phòng bệnh lao, Hà Nội Gutierrez M.C., Brisse S., Brosch R et al (2005) Ancient Origin and Gene Mosaicism of the Progenitor of Mycobacterium tuberculosis PLOS Pathogens, 1(1), e5 Barberis I., Bragazzi N.L., Galluzzo L et al (2017) The history of tuberculosis: from the first historical records to the isolation of Koch’s bacillus J Prev Med Hyg, 58(1), E9–E12 Trần Văn Sáng Lê Ngọc Hưng (2014), Bệnh học Lao, Nhà xuất Y học, Đại học Y Hà Nội Lee S.H (2016) Tuberculosis Infection and Latent Tuberculosis Tuberc Respir Dis (Seoul), 79(4), 201–206 Jindani A., Doré C.J., Mitchison D.A (2003) Bactericidal and sterilizing activities of antituberculosis drugs during the first 14 days Am J Respir Crit Care Med, 167(10), 1348–1354 Tiemersma E.W., van der Werf M.J., Borgdorff M.W et al (2011) Natural History of Tuberculosis: Duration and Fatality of Untreated Pulmonary Tuberculosis in HIV Negative Patients: A Systematic Review PLoS One, 6(4) WHO (2013), Global tuberculosis report 2013, Switzerland Lawn S.D., Mwaba P., Bates M et al (2013) Advances in tuberculosis diagnostics: the Xpert MTB/RIF assay and future prospects for a pointof-care test Lancet Infect Dis, 13(4), 349–361 10 11 12 13 14 Behr M.A., Warren S.A., Salamon H et al (1999) Transmission of Mycobacterium tuberculosis from patients smear-negative for acid-fast bacilli Lancet, 353(9151), 444–449 15 Tostmann A., Kik S.V., Kalisvaart N.A et al (2008) Tuberculosis transmission by patients with smear-negative pulmonary tuberculosis in a large cohort in the Netherlands Clin Infect Dis, 47(9), 1135–1142 16 Wen Y., Zhang Z., Li X et al (2018) Treatment outcomes and factors affecting unsuccessful outcome among new pulmonary smear positive and negative tuberculosis patients in Anqing, China: a retrospective study BMC Infect Dis, 18 17 Zhang Z.X., Sng L.-H., Yong Y et al (2017) Delays in diagnosis and treatment of pulmonary tuberculosis in AFB smear-negative patients with pneumonia Int J Tuberc Lung Dis, 21(5), 544–549 18 Chawla R., Pant K., Jaggi O.P et al (1988) Fibreoptic bronchoscopy in smear-negative pulmonary tuberculosis Eur Respir J, 1(9), 804–806 19 Seong G.M., Lee J., Lee J.H et al (2014) Usefulness of sputum induction with hypertonic saline in a real clinical practice for bacteriological yields of active pulmonary tuberculosis Tuberc Respir Dis (Seoul), 76(4), 163–168 20 Im J.G., Itoh H., Shim Y.S et al (1993) Pulmonary tuberculosis: CT findings early active disease and sequential change with antituberculous therapy Radiology, 186(3), 653–660 21 Zawedde-Muyanja S., Manabe Y.C., Sewankambo N.K et al (2018) Xpert® MTB/RIF associated with improved treatment initiation among patients with smear-negative tuberculosis Int J Tuberc Lung Dis, 22(12), 1475–1480 22 WHO (2011), Rapid implementation of the Xpert MTB/RIF diagnositic test, Switzerland 23 Wilson M.L (2011) Recent Advances in the Laboratory Detection of Mycobacterium tuberculosis Complex and Drug Resistance Clin Infect Dis, 52(11), 1350–1355 24 Lawn S.D Nicol M.P (2011) Xpert® MTB/RIF assay: development, evaluation and implementation of a new rapid molecular diagnostic for tuberculosis and rifampicin resistance Future Microbiol, 6(9), 1067–1082 25 Steingart K.R., Schiller I., Horne D.J et al (2014) Xpert® MTB/RIF assay for pulmonary tuberculosis and rifampicin resistance in adults Cochrane Database Syst Rev, 2014(1) 26 WHO (2013), Automated Real-Time Nucleic Acid Amplification Technology for Rapid and Simultaneous Detection of Tuberculosis and Rifampicin Resistance: Xpert MTB/RIF Assay for the Diagnosis of Pulmonary and Extrapulmonary TB in Adults and Children: Policy Update, Switzerland 27 Bộ Y tế (2011), Hướng dẫn quy trình triển khai kỹ thuật Gene Xpert, Hà Nội 28 Boehme C.C., Nicol M.P., Nabeta P et al (2011) Feasibility, diagnostic accuracy, and effectiveness of decentralised use of the Xpert MTB/RIF test for diagnosis of tuberculosis and multidrug resistance: a multicentre implementation study Lancet, 377(9776), 1495–1505 29 Mavenyengwa R.T., Shaduka E., Maposa I (2017) Evaluation of the Xpert® MTB/RIF assay and microscopy for the diagnosis of Mycobacterium tuberculosis in Namibia Infect Dis Poverty, 30 Lee H.Y., Seong M.W., Park S.S et al (2013) Diagnostic accuracy of Xpert® MTB/RIF on bronchoscopy specimens in patients with suspected pulmonary tuberculosis Int J Tuberc Lung Dis, 17(7), 917–921 31 Le Palud P., Cattoir V., Malbruny B et al (2014) Retrospective observational study of diagnostic accuracy of the Xpert® MTB/RIF assay on fiberoptic bronchoscopy sampling for early diagnosis of smearnegative or sputum-scarce patients with suspected tuberculosis BMC Pulm Med, 14, 137 32 Barnard D.A., Irusen E.M., Bruwer J.W et al (2015) The utility of Xpert MTB/RIF performed on bronchial washings obtained in patients with suspected pulmonary tuberculosis in a high prevalence setting BMC Pulm Med, 15 33 Pan X., Yang S., Deighton M.A et al (2018) A Comprehensive Evaluation of Xpert MTB/RIF Assay With Bronchoalveolar Lavage Fluid as a Single Test or Combined With Conventional Assays for Diagnosis of Pulmonary Tuberculosis in China: A Two-Center Prospective Study Front Microbiol, 34 Gowda N.C., Ray A., Soneja M et al (2018) Evaluation of Xpert®Mycobacterium tuberculosis/rifampin in sputum-smear negative and sputum-scarce patients with pulmonary tuberculosis using bronchoalveolar lavage fluid Lung India, 35(4), 295–300 35 Phan Thu Phương Mai Thanh Tú (2014), Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết GeneXpert dịch rửa phế quản phế nang bệnh nhân nghi lao phổi, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 36 Facciolongo N., Patelli M., Gasparini S et al (2009) Incidence of complications in bronchoscopy Multicentre prospective study of 20,986 bronchoscopies Monaldi Arch Chest Dis, 71(1), 8–14 37 Rand I.A.D., Blaikley J., Booton R et al (2013) British Thoracic Society guideline for diagnostic flexible bronchoscopy in adults: accredited by NICE Thorax, 68(Suppl 1), i1–i44 38 Chung H.S Lee J.H (2000) Bronchoscopic assessment of the evolution of endobronchial tuberculosis Chest, 117(2), 385–392 39 Kashyap S., Mohapatra P.R., Saini V (2003) Endobronchial tuberculosis Indian J Chest Dis Allied Sci, 45(4), 247–256  ... trực tiếp AFB( +) phòng xét nghiệm kiểm chuẩn - Chương trình chống lao Quốc gia Lao phổi AFB (- ): có mẫu đờm AFB (- ), người bệnh cần - thực quy trình chẩn đốn lao phổi AFB (- ) (Hình 1.4 .) b Phân... trường hợp lao phổi kể lao phổi AFB (- ) làm Xpert MTB/RIF để tầm soát lao phổi kháng RMP tiến tới sử dụng tất trường hợp bệnh nhân nghi lao phổi [5] Hướng dẫn chẩn đoán lao phổi AFB (- ) CTCLQG... lao kháng thuốc người bệnh lao phổi AFB (+ ) (8 nhóm nêu trên) - Chẩn đốn lao số nhóm đối tượng đặc biệt bao gồm: Người nghi lao có HIV (+ ), trẻ em nghi lao, người nghi lao màng não, AFB (- ) số