UYỄ Ị U Ị PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-ARYL-3-BENZOYL-1H-BENZO[f]INDOLE-4,9-DIONE BẰ Á P Ơ P ÁP PHỔ HIỆ U THÁI NGUYÊN – 2018 I UYỄ Ị U Ị PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-ARYL-3-BENZOYL-1H-BENZO[f]INDOLE-4,9-DIONE BẰ Á P Ơ P ÁP P Ổ HIỆ P I n tích 8440118 U Ớ DẪ Ê THÁI NGUYÊN – 2018 ÙY Ả Ơ Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn S Lê hật hùy iang – Viện óa học - Viện àn lâm Khoa học ông nghệ Việt am tin tưởng giao đề tài, định hướng nghiên cứu, tận tình hướng dẫn tạo điều kiện tốt cho em hoàn thành luận văn thạc sĩ Em xin gửi lời trân trọng cảm ơn tới PGS S Dương S Phạm hế ọc – hính thầy khoa ại học hái óa ghĩa Bang, PGS ọc, rường ại ọc Khoa guyên tạo điều kiện, giúp đỡ em trình triển khai nghiên cứu, thực đề tài Em xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo thầy, cơ, cán bộ, kĩ thuật viên phịng ơng ghệ Việt óa Dược, thuộc Viện óa học – Viện àn lâm Khoa học am tận tình dạy hướng dẫn em trình học tập, thực nghiệm thực đề tài uối em xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè lớp ao học khóa 2016 – 2018, Ban giám hiệu anh chị em đồng nghiệp trường P Lê Ích Mộc giúp đỡ, động viên em suốt trình học tập thực luận văn c iả l ậ vă Nguyễn Thị Thu Hòa a MỤC LỤC L I CẢ Ơ a MỤC LỤC b DANH MỤC NHỮNG TỪ VIẾT TẮT d DANH MỤC HÌNH e DANH MỤ SƠ Ồ f DANH MỤC PHỤ LỤC CÁC HÌNH PHỔ g MỞ ẦU ƯƠ ỔNG QUAN 1.1 Tổng quan phương pháp phân tích để phân lập xác định cấu trúc hợp chất 1.1.1 ác phương pháp sắc ký 1.1.2 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) [4-7] 1.1.3 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 1.2 Tổng quan tách chiết, tổng hợp hoạt tính sinh học benzo[f]indol-4,9-dione 10 ƯƠ ỰC NGHIỆM 16 2.1 Hóa chất phương pháp 16 2.1.1 Phương pháp nghiên cứu 16 2.1.2 Hóa chất dung mơi 16 2.1.3 ịnh tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết hợp chất sắc kí lớp mỏng 16 2.1.4 Xác nhận cấu trúc 16 2.2 Quy trình chung chuẩn bị mẫu dẫn xuất 2-aryl-3-benzoyl-1Hbenzo[f]indol-4,9-dione 17 2.3 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc hợp chất 2-(3-bromophenyl)-3benzoyl-1H-benzo[f]indole-4,9-dione (29a) 17 2.3.1 Quy trình chuẩn bị mẫu 17 2.3.2 Phân tích cấu trúc 29a phổ IR 17 2.3.3 Phân tích cấu trúc 29a NMR 18 2.4 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc hợp chất 2-(4-chlorophenyl)-3benzoyl-1H-benzo[f]indole-4,9-dione (29b) 18 2.4.1 Quy trình chuẩn bị mẫu 18 2.4.2 Phân tích cấu trúc 29b phổ IR 19 2.4.3 Phân tích cấu trúc 29b NMR 19 2.5 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc hợp chất 2-(4dimethylaminophenyl)-3-benzoyl-1H-benzo[f]indole-4,9-dione (29c) 20 2.5.1 Quy trình chuẩn bị mẫu 20 2.5.2 Phân tích cấu trúc 29c phổ IR 20 2.5.3 Phân tích cấu trúc 29c NMR 20 2.6 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc hợp chất 2-phenyl-3-(3hydroxybenzoyl)-1H-benzo[f]indole-4,9-dione (29d) 21 2.6.1 Quy trình chuẩn bị mẫu 21 2.6.2 Phân tích cấu trúc 29d phổ IR 21 b 2.6.3 Phân tích cấu trúc 29d NMR 22 2.7 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc hợp chất 2-(4-methoxyphenyl)-3-(3hydroxybenzoyl)-1H - benzo [f]indole -4,9-dione (29e) 22 2.7.1 Quy trình chuẩn bị mẫu 22 2.7.2 Phân tích cấu trúc 29e phổ IR 23 2.7.3 Phân tích cấu trúc 29e NMR 23 ƯƠ KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 24 3.1 Mục tiêu đề tài 24 3.2 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc hợp chất 2-(3-bromophenyl)-3benzoyl-1H-benzo[f] indole-4,9-dione (29a) 25 3.2.1 Chuẩn bị mẫu hợp chất 29a 25 3.2.2 Phân tích cấu trúc chất 29a IR 25 3.2.3 Phân tích cấu trúc chất 29a phổ NMR 26 3.3 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc hợp chất 2-(4-chlorophenyl)-3benzoyl-1H-benzo[f]indole-4,9-dione (29b) 29 3.3.1 Chuẩn bị mẫu hợp chất 29b 29 3.3.2 Phân tích cấu trúc chất 29b IR 29 3.3.3 Phân tích cấu trúc chất 29b phổ NMR 30 3.4 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc hợp chất 2-(4dimethylaminophenyl)-3-benzoyl-1H-benzo[f]indole-4,9-dione (29c) 33 3.4.1 Chuẩn bị mẫu hợp chất 29c 33 3.4.2 Phân tích cấu trúc chất 29c IR 33 3.4.3 Phân tích cấu trúc chất 29c phổ NMR 34 3.5 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc hợp chất 2-phenyl-3-(3hydroxybenzoyl)-1H-benzo[f]indole-4,9-dione (29d) 37 3.5.1 Chuẩn bị mẫu hợp chất 29d 37 3.5.2 Phân tích cấu trúc chất 29d IR 37 3.5.3 Phân tích cấu trúc chất 29d phổ NMR 38 3.6 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc hợp chất 2-(4-methoxyphenyl)-3-(3hydroxybenzoyl)-1H-benzo[f]indole-4,9-dione (29e) 41 3.6.1 Chuẩn bị mẫu hợp chất 29e 41 3.6.2 Phân tích cấu trúc chất 29e phổ NMR 41 KẾT LUẬN 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO 46 PHỤ LỤC CÁC HÌNH PHỔ c DANH MỤC NHỮNG TỪ VIẾT TẮT 13 C- NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 (13C Nuclear Magnetic Resonance) DMSO H- NMR imetyl sunfoxit (Dimethyl sulfoxide) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H Nuclear Magnetic Resonance) HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao ( igh Performance Liquid Chromatography) IR Phổ hồng ngoại ( nfrared Spectroscopy) MS Phổ khối lượng va chạm điện tử (Electron mpact-Mass Spectrometry) H, C ộ chuyển dịch hóa học proton cacbon Ppm Phần triệu ( parts per million ) S Singlet Dd Double doulet d DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cách tính giá trị Rf Hình 1.2 Các bước tiến hành sắc ký mỏng Hình 1.3 Các bước tiến hành sắc ký cột (CC) Hình 1.4 Phổ hồng ngoại axit benzoic ( C6H5COOH ) Hình 1.5 Hệ thống phân tích phổ hạt nhân Hình 1.6 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân benzyl axetat Hình 1.7 Cấu trúc Kinamycin A Utahmycin B 10 Hình 1.8 Một số phương pháp tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dione 11 Hình 3.1 Phổ IR hợp chất 29a 26 Hình 3.2 Phổ 1H-NMR hợp chất 29a 27 Hình 3.3 Phổ giãn 1H-NMR hợp chất 29a 27 Hình 3.4 Phổ 13C-NMR hợp chất 29a 28 Hình 3.5 Phổ giãn 13C-NMR hợp chất 29a 28 Hình 3.6 Phổ IR hợp chất 29b 29 Hình 3.7 Phổ 1H-NMR hợp chất 29b 31 Hình 3.8 Phổ giãn 1H-NMR hợp chất 29b 31 Hình 3.9 Phổ 13C-NMR hợp chất 29b 32 Hình 3.10 Phổ giãn 13C-NMR hợp chất 29b 32 Hình 3.11 Phổ IR hợp chất 29c 33 Hình 3.12 Phổ 1H-NMR hợp chất 29c 35 Hình 3.13 Phổ giãn 1H-NMR hợp chất 29c 35 Hình 3.14 Phổ 13C-NMR hợp chất 29c 36 Hình 3.15 Phổ giãn 13C-NMR hợp chất 29c 36 Hình 3.16 Phổ IR hợp chất 29d 37 Hình 3.17 Phổ 1H-NMR hợp chất 29d 39 Hình 3.18 Phổ giãn 1H-NMR hợp chất 29d 39 Hình 3.19 Phổ 13C-NMR hợp chất 29d 40 Hình 3.20 Phổ giãn 13C-NMR hợp chất 29d 40 Hình 3.21 Phổ 1H-NMR hợp chất 29e 42 Hình 3.22 Phổ giãn 1H-NMR hợp chất 29e 43 Hình 3.23 Phổ 13C-NMR hợp chất 29e 43 Hình 3.24 Phổ giãn 13C-NMR hợp chất 29e 44 Hình 3.25 Phổ giãn 13C-NMR hợp chất 29e 44 e D Ụ Ơ Ồ Sơ đồ Tổng hợp hợp chất 2,3-dihydro-lH-benzo[f]indol-4,9-dione theo Hiroshi Suginome 11 Sơ đồ Tổng hợp hợp chất 1-methyl-1H-benzo[f]indol-4,9-dione theo Patrice Vanelle 12 Sơ đồ Tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dione theo C C Tseng 12 Sơ đồ Tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dione theo Jin-Wei Sun 13 Sơ đồ Tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dione theo Shanshan Guo 13 Sơ đồ Tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dione theo Quang H Luu 14 Sơ đồ Tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dione theo L Zhang 14 Sơ đồ Tổng hợp dẫn xuất 2-aryl-3-benzoyl-1H-benzo[f]indole-4,9-dione 29 25 Sơ đồ Tổng hợp hợp chất 29a 25 Sơ đồ 10 Tổng hợp hợp chất 29b 29 Sơ đồ 11 Tổng hợp hợp chất 29c 33 Sơ đồ 12 Tổng hợp hợp chất 29d 37 Sơ đồ 13 Tổng hợp hợp chất 29e 41 f D Ụ P Ụ Ụ Á Ì P Ổ Phụ lục Phổ IR hợp chất 29a 1/PL Phụ lục Phổ 1H-NMR hợp chất 29a 1/PL Phụ lục Phổ giãn 1H-NMR hợp chất 29a 2/PL Phụ lục Phổ 13 C-NMR hợp chất 29a 2/PL Phụ lục Phổ giãn 13C-NMR hợp chất 29a 3/PL Phụ lục Phổ IR hợp chất 29b 3/PL Phụ lục Phổ 1H-NMR hợp chất 29b 4/PL Phụ lục Phổ giãn 1H-NMR hợp chất 29b 4/PL Phụ lục Phổ 13 C-NMR hợp chất 29b 5/PL Phụ lục 10 Phổ giãn 13C-NMR hợp chất 29b 5/PL Phụ lục 11 Phổ IR hợp chất 29c 6/PL Phụ lục 12 Phổ 1H-NMR hợp chất 29c 6/PL Phụ lục 13 Phổ giãn 1H-NMR hợp chất 29c 7/PL Phụ lục 14 Phổ 13 C-NMR hợp chất 29c 7/PL Phụ lục 15 Phổ giãn 13C-NMR hợp chất 29c 8/PL Phụ lục 16 Phổ IR hợp chất 29d 8/PL Phụ lục 17 Phổ 1H-NMR hợp chất 29d 9/PL Phụ lục 18 Phổ giãn 1H-NMR hợp chất 29d 9/PL Phụ lục 19 Phổ 13C-NMR hợp chất 29d 10/PL Phụ lục 20 Phổ giãn 13C-NMR hợp chất 29d 10/PL Phụ lục 21 Phổ 1H-NMR hợp chất 29e 11/PL Phụ lục 22 Phổ giãn 1H-NMR hợp chất 29e 11/PL Phụ lục 23 Phổ 13C-NMR hợp chất 29e 12/PL Phụ lục 24 Phổ giãn 13C-NMR hợp chất 29e 12/PL Phụ lục 25 Phổ giãn 13C-NMR hợp chất 29e 13/PL g Ở ẦU Phân tích cấu trúc hợp chất nói chung phân tích cấu trúc hợp chất hữu nói riêng nhiệm vụ quan trọng hóa phân tích đại ể phân tích cấu trúc hợp chất hữu cơ, người ta phải kết hợp sử dụng nhiều phương pháp phân tích khác nhau, phương pháp cho số thông tin xác định, việc tổ hợp phương pháp phân tích cho ta đầy đủ liệu cho phép khẳng định xác cấu trúc hợp chất Sự phát triển mạnh mẽ phương pháp phổ giúp cho việc nghiên cứu ngành khoa học đặc biệt tổng hợp hữu trở nên dễ dàng hơn, phát triển nhanh rước đây, để chứng minh cấu tạo chất hàng năm có k o dài nhiều năm thực sau vài giờ, làm nhờ hỗ trợ phương pháp phổ đại hông thường để xác định cấu trúc hợp chất hữu người ta thường sử dụng phương pháp như sau phương pháp phổ phổ hồng ngoại cho ta thông số nhóm chức, liên kết, phổ tử ngoại khả kiến cho ta biết kiểu liên kết, phổ cộng hưởng từ hạt nhân cho ta thông tin khung cấu trúc, phổ khối lượng cho ta biết thông số khối lượng phân tử, tỷ lệ đồng vị, nguyên tố tham gia cấu trúc chế phân mảnh Naphthoquinone dẫn xuất lớp chất nhà khoa học quan tâm nghiên cứu khả tương hợp sinh học chúng Chúng có khả gây độc tế bào, ảnh hưởng đến enzym topoisomeras - nhóm enzym quan trọng chép ADN nhân tế bào Các chất kháng sinh tự nhiên khung naphthoquinone tìm thấy vi khuẩn, vi nấm thực vật Một số hợp chất tự nhiên dẫn xuất tổng hợp, bán tổng hợp pyranonapthoquinone, azaanthraquinone, naphtho[2,3-b]furan-4,9-dione, benzo[f]indol-4,9-dione, benzo[h]cinnolin-5,6-dione có hoạt tính kháng khuẩn (đặc biệt khuẩn Gram (+)), kháng nấm, chống sốt rét, vi rút chống ung thư Do đó, việc nghiên cứu tổng hợp lớp chất có ý nghĩa khoa học thực tiễn ề tài tập trung nghiên cứu phân tích cấu trúc s dẫn xuất 2-aryl-3-benzoyl-1H-benzo[f]indole-4,9-dione bằ c c p ươ p p phổ hiệ đại [12] Moharam, B A.; Jantan, I.; Jalil, J.; Ahmad, F., Inhibitory Effect of Compounds from Goniothalamus tapis Miq and Goniothalamus uvaroides King on Platelet‐ Activating Factor Receptor Binding Phytotherapy Research, 2012, 26, 687-691 [13] Park, H J.; Lee, H.-J.; Min, H.-Y.; Chung, H.-J.; Suh, M E.; Park-Choo, H.-Y.; Kim, C.; Kim, H J.; Seo, E.-K.; Lee, S K., Inhibitory effects of a benz[f]indole-4,9-dione analog on cancer cell metastasis mediated by the down-regulation of matrix metalloproteinase expression in human HT1080 fibrosarcoma cells European journal of pharmacology, 2005, 527, 31-36 [14] Ryu, C.-K.; Lee, J Y.; Jeong, S H.; Nho, J.-H., Synthesis and antifungal activity of 1H-pyrrolo[3,2-g]quinoline-4,9-diones and 4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H- benzo[f]indoles Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2009, 19, 146-148 [15] 大村智; 中川彰; 山田陽城; 秦藤樹; 古崎昭雄; 渡辺得之助, Structures and biological properties of kinamycin A, B, C, and D Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1973, 21, 931-940 [16] Tseng, C.-C.; Wu, Y.-L.; Chuang, C.-P., Cerium salts in the oxidative free radical reactions between 2-amino-1,4-naphthoquinones and β-dicarbonyl compounds Tetrahedron, 2002, 58, 7625-7633 [17] K Kobayashi, T Uneda, K Tanaka, M Mori, H Tanaka, O Morikawa and H Konishi., One-Step Synthesis of Naphthofurandione, Benzofurandione and Phenalenofuranone Derivatives by the CAN-Mediated Cycloaddition Bull Chem Soc Japan, 1998, 71, 1691-1697 [18] Sridharan, V.; Men ndez, J ., Cerium (IV) ammonium nitrate as a catalyst in organic synthesis Chemical reviews, 2010, 110, 3805-3849 [19] Inman, M.; Moody, C J., Synthesis of Indolequinones from Bromoquinones and Enamines Mediated by Cu(OAc)2· H2O The Journal of organic chemistry, 2010, 75, 6023-6026 [20] Shvartsberg, M S.; Kolodina, E A.; Lebedeva, N I.; Fedenok, L G., Synthesis of benz[f]indole-4,9-diones via acetylenic derivatives of 1,4-naphthoquinone Tetrahedron Letters, 2009, 50, 6769-6771 [21] Inman, M.; Moody, C J., Copper (II)‐ Mediated Synthesis of Indolequinones from Bromoquinones and Enamines European journal of organic chemistry, 2013, 2013, 47 2179-2187 [22] Yamashita, M.; Ueda, K.; Sakaguchi, K.; Iida, A., Synthesis of indolequinones via a Sonogashira coupling/cyclization cascade reaction Tetrahedron Letters, 2011, 52, 4665-4670 [23] Nguyen, T Q.; Le Nhat, T G.; Ngoc, D V.; Thi, T A D.; Nguyen, H T.; Thi, P H.; Nguyen, H H.; Cao, H T.; Tehrani, K A.; Van Nguyen, T., Synthesis of novel 2-aryl3-benzoyl-1H-benzo[f]indole-4,9-diones using a domino reaction Tetrahedron Letters, 2016, 57, 4352-4355 [24] Zhang, L.; Zhang, X.; Lu, Z.; Zhang, D.; Xu, X., Accessing benzo [f] indole-4, 9diones via a ring expansion strategy: silver-catalyzed tandem reaction of tosylmethyl isocyanide (TosMIC) with 2-methyleneindene-1, 3-diones Tetrahedron, 2016, 72, 7926-7930 [25] Kobayashi, K.; Takeuchi, H.; Seko, S.; Kanno, Y.; Kujime, S.; Suginome, H., Photoinduced Molecular Transformations Part 142 One‐step syntheses of 1H‐benz[f]indole‐4,9‐diones and 1H‐indole‐4,7‐diones by a new regioselective photoaddition of 2‐amino‐1,4‐naphthoquinones and 2‐amino‐1,4‐benzoquinones with alkenes Helvetica chimica acta, 1993, 76, 2942-2950 [26] Nadji-Boukrouche, A R.; On, S.; Khoumeri, O.; Terme, T.; Vanelle, P., Original synthesis of benzo[f]indole-4,9-dione derivatives using TDAE strategy Tetrahedron Letters, 2015, 56, 2272-2275 [27] Sun, J.-W.; Wang, X.-S.; Liu, Y., Copper (II)-Catalyzed Sequential C,NDifunctionalization of 1,4-Naphthoquinone for the Synthesis of Benzo[f]indole-4,9diones under Base-Free Condition The Journal of organic chemistry, 2013, 78, 10560-10566 [28] Guo, S.; Chen, B.; Guo, X.; Zhang, G.; Yu, Y., Mn (II)-catalyzed synthesis of benzo[f]indole-4,9-diones via vinyl azides and 2-hydroxynaphthoquinone Tetrahedron, 2015, 71, 9371-9375 [29] Luu, Q H.; Guerra, J D.; Castañeda, C M.; Martinez, M A.; Saunders, J.; Garcia, B A.; Gonzales, B V.; Aidunuthula, A R.; Mito, S., Ultrasound assisted one-pot synthesis of benzo-fused indole-4,9-dinones from 1,4-naphthoquinone and α-aminoacetals Tetrahedron Letters, 2016, 57, 2253-2256 48 P Ụ Ụ Á P ụ lục P ổ Ì P Ổ ợp c ất 29a P ụ lục 26 P ổ 1H- 1/PL ợp c ất 29a P ụ lục P ổ i P ụ lục P ổ - 13 C- 2/PL ợp c ất 29a ợp c ất 29a P ụ lục P ổ i 13 P ụ lục P ổ C- ợp c ất 29a ợp c ất 29b 3/PL P ụ lục P ổ 1H- P ụ lục P ổ i ợp c ất 29b H- 4/PL ợp c ất 29b P ụ lục P ổ P ụ lục 10 P ổ i 13 C- 13 ợp c ất 29b C- 5/PL ợp c ất 29b P ụ lục 11 P ổ ợp c ất 29c P ụ lục 12 P ổ 1H- 6/PL ợp c ất 29c P ụ lục 13 P ổ i P ụ lục 14 P ổ 13 H- C- 7/PL ợp c ất 29c ợp c ất 29c P ụ lục 15 P ổ i 13 P ụ lục 16 P ổ C- ợp c ất 29c ợp c ất 29d 8/PL P ụ lục 17 P ổ 1H- P ụ lục 18 P ổ i H- 9/PL ợp c ất 29d ợp c ất 29d P ụ lục 19 P ổ 13C- P ụ lục 20 P ổ i 13 C- 10/PL ợp c ất 29d ợp c ất 29d P ụ lục 21 P ổ 1H- P ụ lục 22 P ổ i H- 11/PL ợp c ất 29e ợp c ất 29e P ụ lục 23 P ổ 13 - P ụ lục 24 P ổ i 13 C- 12/PL ợp c ất 29e ợp c ất 29e P ụ lục 25 P ổ i 13 C- 13/PL ợp c ất 29e ... hợp chất 29e 13/PL g Ở ẦU Phân tích cấu trúc hợp chất nói chung phân tích cấu trúc hợp chất hữu nói riêng nhiệm vụ quan trọng hóa phân tích đại ể phân tích cấu trúc hợp chất hữu cơ, người ta... Quy trình chuẩn bị mẫu 18 2.4.2 Phân tích cấu trúc 29b phổ IR 19 2.4.3 Phân tích cấu trúc 29b NMR 19 2.5 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc hợp chất 2-(4dimethylaminophenyl)-3-benzoyl-1H-benzo[f]indole-4,9-dione... Quy trình chuẩn bị mẫu 20 2.5.2 Phân tích cấu trúc 29c phổ IR 20 2.5.3 Phân tích cấu trúc 29c NMR 20 2.6 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc hợp chất 2-phenyl-3-(3hydroxybenzoyl)-1H-benzo[f]indole-4,9-dione