ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - PHẠM TÙNG LÂM NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT VINCA-ALKALOID MỚI TỪ 3’-CYANOANHYDROVINBLASTINE LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2018 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - PHẠM TÙNG LÂM NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT VINCA-ALKALOID MỚI TỪ 3’-CYANOANHYDROVINBLASTINE Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 60.44.01.14 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Ngô Quốc Anh PGS.TS Phan Minh Giang Hà Nội – Năm 2018 Lời cảm ơn Với lòng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn tới tập thể thầy hướng dẫn khoa học PGS.TS Ngô Quốc Anh - Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam PGS.TS Phan Minh Giang – Khoa Hóa học, trường ĐHKHTNĐHQGHN giao đề tài trực tiếp định hướng, bảo giúp đỡ tồn q trình thực Luận văn Tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ThS NCS Võ Ngọc Bình, người trực tiếp hướng dẫn bảo tận tình thí nghiệm hóa học Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS Nguyễn Lê Anh, ThS Nguyễn Thị Hằng, ThS Trần Thị Yến, cán bộ, nhân viên Trung tâm nghiên cứu xuất sắc liên ngành lĩnh vực hợp chất thiên nhiên Việt Nam – Vương Quốc Anh, Viện Hóa học tạo điều kiện giúp đỡ tơi suốt thời gian thực Luận văn Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè đồng nghiệp động viên, giúp đỡ mặt suốt trình thực Luận văn Xin trân trọng cảm ơn ! Học viên Phạm Tùng Lâm MỤC LỤC MỤC LỤC i DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT iii DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU, HÌNH VẼ VÀ SƠ ĐỒ v MỞ ĐẦU TỔNG QUAN 1.1 Phản ứng khử tổng hợp hữu 1.1.1 Khử hóa sử dụng tác nhân hydride .2 1.1.1.1 Natri borohydride 1.1.1.2 Các borohydride với kim loại khác 1.1.1.3 Lithi nhôm hydride 1.1.1.4 Các tác nhân khử hydride với nhóm đẩy electron 12 1.1.1.5 Các tác nhân khử hydride với nhóm hút electron 15 1.1.2 Khử hóa sử dụng hydro xúc tác 18 1.1.2.1 Khử hóa hydro xúc tác alkene .18 1.1.2.2 Khử hóa hydro xúc tác số nhóm chức khác tổng hợp hữu 21 1.2 Giới thiệu vinca-alkaloid số nghiên cứu biến đổi cấu trúc 24 1.2.1 Giới thiệu vinca-alkaloid 24 1.2.2 Một số nghiên cứu biến đổi cấu trúc vinca-alkaloid 26 THỰC NGHIỆM 30 2.1 Hóa chất thiết bị 30 2.1.1 Hóa chất dung mơi 30 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 30 2.1.2.1 Phổ hồng ngoại IR .30 2.1.2.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR 30 2.1.2.3 Phổ khối lượng MS HRMS .30 2.1.2.4 Năng suất quay cực riêng [α]D .31 i 2.2 Các phương pháp nghiên cứu 31 2.2.1 Các phương pháp tổng hợp hữu 31 2.2.2 Các phương pháp tinh chế xác định cấu trúc 31 2.3 Tổng hợp số dẫn xuất vinca alkaloid từ 3’cyanoanhydrovinblastine 31 2.3.1 Tổng hợp 3’-cyanoanhydrovinblastine 94 31 2.3.2 Tổng hợp dẫn xuất alkaloid thông qua việc khử hóa chọn lọc 3’-cyanoanhydrovinblastine 33 2.3.2.1 95a Tổng hợp chất 3'(R)-cyano-(4’(S),5’-dihydro)-anhydrovinblastine 33 2.3.2.2 95b Tổng hợp chất 3'(R)-cyano-(4’(R),5’-dihydro)-anhydrovinblastine 34 2.3.2.3 Tổng hợp chất (3'(R)-aminomethyl)-(4’(S),5’-dihydro)anhydrovinblastine 95c 36 2.3.2.4 Tổng hợp chất 3'(S)-cyano-4-deacetyl-anhydrovinblastine 95d 3'(S)-cyano-4-deacetyl-3-hydroxymethyl-anhydrovinblastine 95e .37 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 40 3.1 Tổng hợp 3’-cyanoanhydrovinblastine 40 3.2 Tổng hợp số dẫn xuất vinca-alkaloid thông qua việc khử hóa chọn lọc 3’-cyanoanhydrovinblastine 45 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 59 TÀI LIỆU THAM KHẢO 60 PHỤ LỤC DỮ LIỆU PHỔ CÁC HỢP CHẤT ĐÃ TỔNG HỢP 74 ii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Các phương pháp sắc ký CC Column Chromatography: Sắc ký cột TLC Thin Layer Chromatography: Sắc ký lớp mỏng Các phương pháp phổ 13 C-NMR Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton COSY Correlation Spectroscopy: Phổ tương tác hai chiều đồng hạt nhân 1H1H DEPT Distortioless Enhancement by Polarisation Tranfer: Phổ DEPT ESI-MS Electrospray Ionization Mass Spectroscopy: Phổ khối ion hóa phun điện tử HMBC Heteronuclear Multiple bond Correlation: Phổ tương tác đa liên kết hai chiều trực tiếp dị hạt nhân HRMS High resolution Mass Spectroscopy: Phổ khối phân giải cao HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation: Phổ tương tác hai chiều trực tiếp dị hạt nhân IR Infrared Spectroscopy: Phổ hồng ngoại NOESY Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy: Phổ NOESY s: singlet m: multiplet d: double t: triplet dd: double doublet iii q: quartet qui: quintet br: broad Các chữ viết tắt khác DMSO Dimethyl sulfoxide EtOAc Ethyl acetate RT Room temperature : Nhiệt độ phòng THF Tetrahydrofuran TMS Tetramethyl silane iv DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU, HÌNH VẼ VÀ SƠ ĐỒ Bảng 3.1 Phản ứng khử 3’-cyanoanhydrovinblastine 94 .46 Hình 1.1 Khử hóa aldehyde thành alcol Shao cộng sự………… …… Hình 1.2 Khử hóa ketone thành alcol Paquette cộng Hình 1.3 Khử hóa enamine Mann cộng Hình 1.4 Sự khử amine hóa Miranda Gómez-Prado Hình 1.5 Khử hóa chọn lọc lập thể 10 kẽm borohydride Koskinen Karajalainen Hình 1.6 Khử hóa chọn lọc 1,2 ketone α,β không no 12 Nicolaou cộng .7 Hình 1.7 Phức chelate trung gian 14 Hình 1.8 Khử hóa hợp phần ketone 15 Kirschning cộng Hình 1.9 Khử hóa acid 17 Passano Webster 10 Hình 1.10 Sự khử hóa nhóm ethyl ester 19 George cộng 10 Hình 1.11 Khử hóa hợp phần acetamide 21 Meegan cộng 11 Hình 1.12 Khử hóa hợp phần bromide bậc 23 Lee cộng 11 Hình 1.13 Khử hóa nhóm tosylate 25 Sharma cộng 11 Hình 1.14 Khử hóa đơn vị epoxide 27 Inoue cộng 12 Hình 1.15 Khử hóa nitrile 29 Mori cộng 12 Hình 1.16 Khử hóa chọn lọc bromide bậc 31 Ley cộng 13 Hình 1.17 So sánh khử hóa epoxide 33 tác nhân LiAlH4 LiBHEt3 13 Hình 1.18 Khử hóa ketone 36 tác nhân lithi triethylborohydride Porco Scully .14 Hình 1.19 Điều chế K-Selectride L-Selectride 14 Hình 1.20 Khử hóa chọn lọc hợp phần ketone 41 sử dụng L-Selectride Hatakeyama cộng khử hóa hợp phần ketone 43 KSelectride Hiersermann cộng 15 Hình 1.22 Khử hóa 47 natri cyanoborohydride Fukuyama cộng 16 v Hình 1.23 Khử hóa hợp phần aldehyde 49 sử dụng xúc tác NaBH3CN Varela DiNardo 17 Hình 1.24 Khử hóa enamide 51 Muratake cộng 17 Hình 1.25 Sự khử alkyl hóa amine 53 Jia cộng .18 Hình 1.26 Cơ chế giả định cho khử hydro hóa xúc tác sử dụng xúc tác dị thể 19 Hình 1.28 Sự khử hóa chọn lọc alkene liên hợp 57 20 Hình 1.29 Khử hóa chọn lọc lập thể 60 Banwell cộng sự…………… 20 Hình 1.30 Chọn lọc lập thể khử hóa hydro xúc tác hiệu ứng haptophilic 21 Hình 1.31 Hydro hóa 65 sử dụng xúc tác Pd/C Hagiwara cộng khử hóa ketone 66 sử dụng xúc tác PtO2 Comins cộng .22 Hình 1.32 Hydro hóa xúc tác 68 Clive Hisaindee 23 Hình 1.33 Hydro hóa xúc tác nhóm nitro 70 Cushman cộng 23 Hình 1.34 Khử hóa 72 sử dụng xúc tác Pd/C Bélanger cộng 23 Hình 1.35 Hoa Catharanthus roseus G Don 24 Hình 1.36 Các vinca-alkaloid tự nhiên tổng hợp 25 Hình 1.37 Thủy phân desacetyl hóa chọn lọc vinblastine 74 Thimmaiah cộng .27 Hình 1.38 Khứ hóa chọn lọc vinblastine 27 Hình 1.39 Sự nitrate hóa vinblastine Szántay cộng 28 Hình 1.40 Các alkaloid dimer spiro 28 Hình 1.41 Deacetyl hóa vincristine 75 28 Hình 1.42 Khử hóa vincristine 75 29 Hình 3.1 Hợp chất 88, 89 90 .40 Sơ đồ 3.1 Tổng hợp 3’-cyanoanhydrovinblastine 94 .41 Hình 3.1 Phổ khối phân giải cao HR-ESI-MS hợp chất 94 42 Hình 3.2 Phổ IR hợp chất 3’-cyanoanhydrovinblastine 94 42 Hình 3.3 Một phần phổ 1H NMR hợp chất 3’-cyanoanhydrovinblastine 94 43 Sơ đồ 3.2 Cơ chế phản ứng tổng hợp 3’-cyanoanhydrovinblastine 94 44 Hình 3.5 Phổ NOESY 3’-cyanoanhydrovinblastine 94 45 vi Sơ đồ 3.3 Tổng hợp nitrile có chứa vinca alkaloid từ 3’cyanoanhydrovinblastine 94 46 Hình 3.6 Sự khử hợp chất 94 sử dụng xúc tác hydro hóa Pd/C 47 Hình 3.7 Phổ IR hợp chất 3'R-cyano-(4’S,5’-dihydro)-anhydrovinblastine 95a 48 Hình 3.8 So sánh tương quan phổ 1H NMR 95a 94 49 Hình 3.9 Phổ NOESY 3'R-cyano-(4’S,5’-dihydro)-anhydrovinblastine 95ª 49 Hình 3.10 Sự khử hợp chất 94 sử dụng LiAlH4 50 Hình 3.11 So sánh phần phổ 1H NMR (CDCl3) hợp chất 94, 95d 95e.50 Hình 3.14 So sánh tương quan phổ 1H NMR (CDCl3) 3'R-cyano-(4’R,5’dihydro)-anhydrovinblastine 95b 94 52 Hình 3.15 Phổ NOESY 3'R-cyano-(4’R,5’-dihydro)-anhydrovinblastine 95b 53 Hình 3.16 Sự khử hợp chất 94 sử dụng NaBH4, xúc tác CoCl2 53 Hình 3.17 Phổ IR hợp chất 95c 54 Hình 3.18 Phổ khối phân giải cao HR-ESI-MS hợp chất 95c 55 Hình 3.19 So sánh phần phổ 1H NMR hợp chất (3'S-aminomethyl)-(4’S,5'dihydro)-anhydrovinblastine 95c 94 55 Sơ đồ 3.4 Cơ chế phản ứng khử sử dụng xúc tác CoCl2/NaBH4 .57 vii Phổ COSY hợp chất 95b 86 Phổ HMBC hợp chất 95b 87 Phổ HSQC hợp chất 95b 88 Phổ NOESY hợp chất 95b 89 Phổ ESI-MS hợp chất 95b Phổ IR hợp chất 95b 90 PHỤ LỤC Dữ liệu phổ hợp chất 95c Phổ 1H NMR hợp chất 95c Phổ 13C NMR hợp chất 95c 91 Phổ COSY hợp chất 95c 92 Phổ HMBC hợp chất 95c 93 Phổ HSQC hợp chất 95c 94 Phổ NOESY hợp chất 95c Phổ IR hợp chất 95c 95 Phổ ESI-MS hợp chất 95c 96 PHỤ LỤC Dữ liệu phổ hợp chất 95d Phổ 1H NMR hợp chất 95d Phổ 13C NMR hợp chất 95d 97 Phổ ESI-MS hợp chất 95d Phổ IR hợp chất 95d 98 PHỤ LỤC Dữ liệu phổ hợp chất 95e Phổ 1H NMR hợp chất 95e Phổ 13C NMR hợp chất 95e 99 Phổ ESI-MS hợp chất 95e Phổ IR hợp chất 95e 100 ... - PHẠM TÙNG LÂM NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT VINCA-ALKALOID MỚI TỪ 3’-CYANOANHYDROVINBLASTINE Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 60.44.01.14 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS... i 2.2 Các phương pháp nghiên cứu 31 2.2.1 Các phương pháp tổng hợp hữu 31 2.2.2 Các phương pháp tinh chế xác định cấu trúc 31 2.3 Tổng hợp số dẫn xuất vinca alkaloid từ 3’cyanoanhydrovinblastine... 31 2.3.1 Tổng hợp 3’-cyanoanhydrovinblastine 94 31 2.3.2 Tổng hợp dẫn xuất alkaloid thông qua việc khử hóa chọn lọc 3’-cyanoanhydrovinblastine 33 2.3.2.1 95a Tổng hợp chất 3'(R)-cyano-(4’(S),5’-dihydro)-anhydrovinblastine