Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu với mục tiêu nhằm khảo sát đặc điểm bệnh nhân thalassemia và các bệnh hemoglobin khác đang điều trị tại Bệnh viện Truyền máu - Huyết học từ 02/2014-08/2014. Nhóm nghiên cứu ghi nhận có 396 bệnh thỏa tiêu chuẩn và được đưa vào nghiên cứu.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số * 2015 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN THALASSEMIA VÀ CÁC BỆNH HEMOGLOBIN KHÁC ĐANG ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU – HUYẾT HỌC TỪ 02/2014 – 08/2014 Trịnh Thùy Dương*, Lê Phương Thảo**, Nguyễn Nguyệt Vân Nga**, Phan Thị Duy An**, Ngô Văn Tân**, Lê Vũ Hà Thanh** TÓM TẮT Mục tiêu: Khảo sát đặc điểm bệnh nhân thalassemia bệnh hemoglobin khác điều trị BV TMHH TpHCM từ 02/2014 – 08/2014 Phương pháp nghiên cứu: mô tả hàng loạt ca, hồi cứu Kết quả: Qua hồi cứu hồ sơ bệnh án, chúng tơi ghi nhận có 396 BN thỏa tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu Kết luận: Qua nghiên cứu này, ghi nhận BN chủ yếu dân tộc Kinh 69,4% BN phụ thuộc truyền máu Tỉ lệ BN lách to, cắt lách biến dạng xương sọ nhóm phụ thuộc truyền máu cao nhóm khơng phụ thuộc Nồng độ Hb trung bình nhóm phụ thuộc truyền máu thấp nhóm không phụ thuộc truyền máu Đa số BN ứ sắt từ nhẹ đến nặng, cần dùng thải sắt, Deferriprone chiếm tỉ lệ cao Bên cạnh đó, BN phụ thuộc truyền máu có khoảng cách lần truyền máu chủ yếu từ – tuần Từ khóa: Thalassemia, bệnh Hb ABSTRACT THE CHARACTERISTICS OF PATIENT WITH THALASSEMIA AND OTHER HEMOGLOBIN DISEASES TREATED AT HCM CITY BLOOD TRANSFUSION AND HEAMATOLOGY HOSPITAL FROM 02/2014 TO 08/2014 Trinh Thuy Duong, Le Phuong Thao, Nguyen Nguyet Van Nga, Phan Thi Duy An, Ngo Van Tan, Le Vu Ha Thanh * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 19 - No - 2015: 104 - 109 Objective: To survey the characteristics of patient with thalassemia and other hemoglobin diseases treated at HCM City Blood Transfusion and Heamatology Hospital from 02/2014 to 08/2014 Subjects and Methods: descriptive case series, retrospective Results: Through this retrospective medical record, we recorded that 396 patients met the inclusion criteria and were included in the study Conclusion: Through this study, we noted that the majority of patients are Kinh ethnic Patients with transfusion dependence take 69.4% The ratio of patients with splenomegaly, splenectomy and skull deformation in blood transfusion dependence group are more than in blood transfusion independence group The average concentration of hemoglobin in blood transfusion dependence group is less than blood transfusion independence group The majority of patients with mild to severe iron overload need iron chelation, in which Deferriprone takes the highest proportion Besides, the distance between two times of blood transfusion of the patients with blood transfusion dependence are mainly within 3-5 weeks Keywords: Thalassemia, Hb disease * Bệnh viện Truyền máu – Huyết học TP Hồ Chí Minh ** Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch Tác giả liên lạc: ThS BS Trịnh Thùy Dương ĐT: 0908 507 814, Email: doctorthuyduong@pnt.edu.vn 104 Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số * 2015 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lý Hemoglobin nói chung Thalassemia nói riêng vấn đề đáng quan tâm giới Theo thống kê WHO năm 2006 có khoảng 7% dân số giới mang rối loại hemoglobin, năm có khoảng 30 0000 đến 50 0000 trẻ sinh mang rối loạn hemoglobin nghiêm trọng, đa phần trẻ bị ảnh hưởng nước chưa có chương trình quản lý Thalassemia cấp quốc gia, có Việt Nam(2) Ước tính có khoảng triệu người mang gen bị bệnh thalassemia Việt Nam, năm có khoảng 2000 trẻ sinh mắc bệnh Theo thống kê Viện Huyết học – Truyền máu trung ương, nước quản lý khoảng 20 000 bệnh nhân, Viện Huyết học – Truyền máu trung ương quản lý khoảng 12 100 bệnh nhân, bệnh viện Nhi Trung ương quản lý khoảng 1000 bệnh nhân, bệnh viện Truyền máu Huyết học TPHCM quản lý khoảng 4375 bệnh nhân, bệnh viện Nhi Đồng I quản lý khoảng 2000 bệnh nhân(Error! Reference source not found.,7) Bệnh Thalassemia bùng nổ nước ta Ngành y tế nói chung bệnh viện chuyên khoa Huyết học nói riêng cố gắng giải gánh nặng xã hội Trong số bệnh Nghiên cứu Y học nhân điều trị khoa khám bệnh bệnh viện Truyền máu Huyết học TPHCM, số lượng bệnh nhân Thalassemia chiếm tỉ lệ cao Vì vậy, chúng tơi định thực đề tài “Đặc điểm bệnh Thalassemia bệnh Hemoglobin khác điều trị bệnh viện Truyền máu Huyết học thành phố Hồ Chí Minh từ 02/2014 đến 08/2014” nhằm khảo sát số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng điều trị BN Thalassemia bệnh Hb điều trị BV TMHH ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU Đối tượng nghiên cứu Tất BN chẩn đoán xác định Thalassemia bệnh Hb đến khám, điều trị BV TMHH TpHCM từ 02/2014 đến 08/2014 Phương pháp nghiên cứu Mô tả hàng loạt ca, hồi cứu KẾT QUẢ Qua hồi cứu hồ sơ chẩn đoán Thalassemia BV TMHH TpHCM từ 02/2014 đến 08/2014, có 396 bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu với kết sau: Đặc điểm dịch tễ học Bảng 1: Tỉ lệ thể Thalassemia Chẩn đoán Số BN (%) α thala nhẹ 26 (6,6) α thala biểu bệnh 70 (17,7) HbH 22 (5,6) β thala nhẹ 15 (3,8) Nhận xét: Số ca chẩn đoán α thalassemia 118 (29,9%), β thalassemia 161 (40,6%), β thala + HbE 103 (26%) Bảng 2: Đặc điểm dịch tễ học số đặc điểm chung Đặc điểm chung Nam Giới tính Nữ TpHCM Đơng Nam Bộ Nơi cư trú Tây Nam Bộ Miền Trung – Cao Nguyên Miền Bắc Số BN (%) 128 (32,3) 268 (67,7) 170 (42,9) 75 (18,9) 93 (23,5) 55 (13,9) (0,8) Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học β thala trung bình 58 (14,6) β thala β thala + Khác nặng HbE 88 103 14 (22,2) (26,0) (3,5) Đặc điểm chung Kinh Hoa Mường Dân tộc Khơme Campuchia Pháp Có Tiền sử gia đình mang gen Hb Khơng Có Số ca phụ thuộc truyền máu Khơng Có Bệnh chẩn đốn Khơng Tổng số (%) 396 (100) Số BN (%) 383 (96,7) (2,0) (0,5) (0,3) (0,3) (0,3) 107 (27,0) 289 (73,0) 275 (69,4) 121 (30,6) 114 (28,8) 282 (71,2) 105 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số * 2015 Nghiên cứu Y học Nhận xét: Nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ BN nữ chiếm đa số (67,7%), phần lớn BN thuộc dân tộc Kinh (96,7%) chưa ghi nhận tiền gia đình có bệnh Thalassemia (73,0%) Bảng 3: Tuổi chẩn đốn bệnh Nhóm β thala Tổng số α thala β thala Khác tuổi + HbE (%) 107 ≤2 10 67 28 (27,0) p< 110 - ≤ 15 27 41 39 (27,8) 0,05 179 > 15 81 53 36 (45,2) Tổng số 118 161 103 14 396 (%) (29,9) (40,6) (26,0) (3,5) (100) Nhận xét: BN chẩn đoán bệnh lúc > 15 tuổi chiếm đa số 45,2% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm tuổi chẩn đoán bệnh Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng Bảng 4: Đặc điểm lâm sàng Đặc điểm lâm sàng Có Khơng Hồng Nhạt Xạm Hồng Nhạt Triệu chứng thiếu máu Màu da Màu niêm Số BN (%) 266 (67,2) 130 (32,8) 68 (17,2) 249 (62,9) 79 (19,9) 69 (17,4) 327 (82,6) Nhận xét: Nghiên cứu ghi nhận có 130 BN (32,8%) khơng có triệu chứng thiếu máu, có khoảng 17% BN có màu da, niêm hồng Bảng 5: Tình trạng gan, lách, biến dạng xương theo tình trạng phụ thuộc truyền máu Tình trạng gan, lách, biến dạng xương Có Gan to Lách 106 Phụ thuộc truyền máu Có Khơng 59 Khơng 216 118 Không to 98 102 Độ I Độ II Độ III Độ IV Đã cắt 31 38 31 40 37 1 Tổng số (%) 62 (15,7) 334 (84,3) 200 (50,5) 38 (9,6) 46 (11,6) 32 (8,1) 41 (10,4) 39 (9,8) p< 0,05 p< 0,05 Tình trạng gan, lách, biến dạng xương Biến dạng xương Phụ thuộc truyền máu Có Khơng Có 133 10 Khơng 142 111 Tổng số (%) 143 (36,1) 253 (63,9) p< 0,05 Nhận xét: Ở nhóm BN phụ thuộc truyền máu, có 59 BN (21,5%) có tình trạng gan to; 51% trường hợp có lách to; 13,5% cắt lách; 48,4% BN có biểu biến dạng xương Bảng 6: Đặc điểm cận lâm sàng Đặc điểm cận lâm sàng 8,2 ± 1,7 (3,4 – Tất 14,3) Hb trung bình (g/dl) Nhóm phụ thuộc 7,5 ± 1,1 (mean ± truyền máu p < 0,05 Cơng SD) Nhóm khơng phụ 9,7 ± 1,7 thức thuộc truyền máu máu Hồng cầu nhỏ nhược sắc 349 (88,1) (n,%) Hồng cầu nhỏ (n,%) (1,3) Hồng cầu nhược sắc (n,%) 42 (10,6) ≤ 1000 164 (41,4) Ferritin (ng/ml) 1000 - 2500 105 (26,5) (n,%) > 2500 127 (32,1) Nhận xét: Hb trung bình nhóm khơng phụ thuộc truyền máu cao nhóm phụ thuộc, khác biệt có ý nghĩa thống kê Trong nghiên cứu ghi nhận 11,9% BN có hồng cầu nhỏ hay nhược sắc 58,6% BN có tình trạng ứ sắt từ nhẹ, trung bình đến nặng Bảng 7: Tỉ lệ loại đột biến Chẩn đoán Kiểu đột biến Tổng số (%) 25 (73,8) (2,9) (2,9) (2,9) SEA -α3.7 α thala SEA + -α3.7 SEA + -α4.2 C52 A→T, C92 +1G G→T intron (2,9) gen HBB β thala c.124-127 del TTCT gen HbB (2,9) β thala + đb CD 26 (HbE) dạng dị hợp + đb (8,8) HbE CD 71/72 dạng dị hợp Khác SEA + C52 A→T (2,9) Tổng số (%) 34 (100) Nhận xét: Có 34 trường hợp làm đột biến gen điện di Hb bình thường, ghi nhận đột biến SEA chiếm tỉ lệ cao Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số * 2015 Điều trị Trong 396 BN chẩn đốn Thalassemia, có 308 (77,8%) trường hợp cần truyền máu định kỳ Bảng 8: Tuổi bắt đầu truyền máu Nhóm tuổi ≤2 α thala β thala 10 57 - ≤ 15 26 36 > 15 59 18 β thala Tổng số Khác + HbE (%) 24 94 (23,8) 103 39 (26,0) p< 111 24 0,05 (28,0) Không truyền 23 41 16 88 (22,2) máu Tổng số 118 161 103 14 396 (%) (29,9) (40,6) (26,0) (3,5) (100) Nhận xét: Nghiên cứu ghi nhận có 23,8% BN truyền máu từ ≤ tuổi, đó, BN chẩn đốn β thalassemia chiếm tỉ lệ cao Bảng 9: Khoảng cách lần truyền máu Phụ thuộc truyền Tổng số máu (%) Có Khơng ≤2 4 (1,3) Khoảng 3–≤ 276 cách truyền 269 p < 0,05 (89,6) máu (tuần) >5 26 28 (9,1) 308 Tổng số (%) 275 33 (100) Nhận xét: Tỉ lệ BN phụ thuộc truyền máu có khoảng cách lần truyền – tuần chiếm tỉ lệ cao 97,8% (269/275) Bảng 10: Một số đặc điểm điều trị Đặc điểm điều trị Lượng máu truyền năm (ml/kg) Số ca có định thải sắt < 200 ≥ 200 Có Không Deferaxirox Deferiprone Thuốc thải sắt Deferiprone + Deferoxamine Deferoxamine Không dùng Số BN (%) 265/308 (86,0) 43/308 (14,0) 240/396 (60,6) 156/396 (39,4) 24/240 (10) 129/240 (53,7) 56/240 (23,3) 21/240 (8,8) 10/240 (4,2) Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học Nghiên cứu Y học Nhận xét: Nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ BN dùng Deferiprone chiếm tỉ lệ cao 53,7% BÀN LUẬN Qua khảo sát 396 bệnh nhân chẩn đoán Thalassemia BV TMHH Tp.HCM từ 03/2014 đến 09/2014, chúng tơi ghi nhận BN chẩn đốn β thalassemia chiếm tỉ lệ cao 40,6% Bên cạnh đó, BN có chẩn đốn khác như: α β thalassemia, α thalassemia + HbC, β thalassemia + HbC, HPFH Đặc điểm dịch tễ học Chúng ghi nhận tỉ lệ nữ chiếm ưu 67,7% Kết khác với ghi nhận tác giả Nguyễn Công Khanh(5), tác giả Nguyễn Ngọc Quang(6) tương đồng với nghiên cứu tác giả Lê Vũ Hà Thanh(Error! Reference source not found.) Điều phần lớn ngồi BN tái khám định kỳ, tiếp nhận nhiều BN chẩn đoán, phụ nữ khám tiền sản, khám thai phát hồng cầu nhỏ nhược sắc Kết nghiên cứu ghi nhận BN cư trú rải rác khắp nơi từ TpHCM đến số tỉnh thuộc miền Bắc, miền Trung Dân tộc chủ yếu dân tộc Kinh So sánh với nghiên cứu tác giả Nguyễn Công Khanh(5) Nguyễn Ngọc Quang(6) khác biệt BV tiếp nhận điều trị cho đối tượng TPHCM tỉnh lân cận mà dân tộc phổ biến dân tộc Kinh 73% chưa ghi nhận tiền gia đình có người thân bị bệnh Thalassemia Kết tương đồng với nghiên cứu Nguyễn Ngọc Quang(6) Tỉ lệ cao Việt Nam thiếu chương trình quản lý Thalassemia cấp quốc gia nên cơng tác tư vấn, giáo dục sức khỏe chưa tốt, người bệnh chưa có ý thức tầm sốt bệnh gia đình Về tuổi chẩn đốn bệnh, 45,2% BN chẩn đốn độ tuổi > 15, có đến 69,4% BN phụ thuộc truyền máu Điều BN thuộc thể nhẹ, xét nghiệm tình cờ phát Tuy nhiên có BN đến khám trễ, mệt, diễn tiến nặng đến khám phát 107 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số * 2015 bệnh Điều chứng tỏ Việt Nam cần chương trình tầm sốt Thalassemia có nhiều loại đột biến khác người mang nhiều loại đột biến Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng Điều trị Nghiên cứu ghi nhận có khoảng 17% BN có màu da, niêm hồng có 33,8% BN khơng có triệu chứng thiếu máu Có khác biệt tình trạng thiếu máu mạn nên thiếu máu nhẹ đến trung bình, BN chưa thấy mệt, lý khiến BN đến khám trễ Tỉ lệ BN lách to, cắt lách biến dạng xương sọ nghiên cứu 39,7%; 9,8% 36,1%, thấp nghiên cứu tác giả Nguyễn Ngọc Quang(6) khác quần thể nghiên cứu Nghiên cứu tiến hành BN chẩn đốn Thalassemia, nghiên cứu Nguyễn Ngọc Quang thực BN Thalassemia có tổn thương lách biến dạng xương sọ Bên cạnh đó, tình trạng BN phụ thuộc truyền máu có ảnh hưởng đến tình trạng gan to, lách to hay cắt lách, biến dạng xương Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Trong y văn ghi nhận BN điều trị truyền máu hợp lý biểu lâm sàng gan lách to, biến dạng xương giảm Trong số BN khảo sát, có 77,8% trường hợp có truyền máu 60,6% BN có định thải sắt Qua khảo sát huyết đồ, chúng tơi nhận thấy nồng độ Hb trung bình nhóm BN phụ thuộc truyền máu thấp nhóm khơng phụ thuộc truyền máu, khác biệt có ý nghĩa thống kê Bên cạnh đó, nghiên cứu cho thấy khơng phải tất BN chẩn đốn Thalassemia vừa có hồng cầu nhỏ vừa nhược sắc có khoảng 19% BN biểu hồng cầu nhỏ hay nhược sắc công thức máu Về số Ferritin, ghi nhận tỉ lệ BN ứ sắt mức độ nhẹ - trung bình 26,5%, ứ sắt nặng chiếm 32,1% Như vậy, 50% BN cần dùng thải sắt, có 32,1% cần thải sắt tích cực Các BN điện di Hb bình thường, chúng tơi tiến hành làm đột biến gen đó, tỉ lệ BN mang đột biến SEA cao chiếm 73,8% Kết tương đồng với nghiên cứu tác giả Lê Vũ Hà Thanh(Error! Reference source not found.) Ngoài ra, 108 Nghiên cứu ghi nhận 27% BN chẩn đốn bệnh lúc ≤ tuổi có 23,8% BN bắt đầu truyền máu ≤ tuổi Điều phù hợp khơng phải tất BN chẩn đoán bệnh lúc ≤ tuổi thể nặng cần truyền máu mà tuổi bắt đầu truyền máu yếu tố xác định thể nặng nhẹ BN Điều phù hợp với ghi nhận Antonio(1) cho BN thể nặng biểu triệu chứng lúc – 24 tuổi phụ thuộc truyền máu Đa số BN phụ thuộc truyền máu có khoảng cách lần truyền ≤ tuần, khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm bệnh phụ thuộc không phụ thuộc truyền máu với khoảng cách lần truyền máu Trong thuốc thải sắt có, BN dùng thải sắt với Deferiprone chiếm tỉ lệ cao (53,7%) Điều thuốc thải sắt uống, giá thành rẻ nên BN có độ tuân thủ điều trị cao dùng nhiều Ngồi ra, có 23,3% BN dùng thải sắt kết hợp BN bị ứ sắt nặng KẾT LUẬN Cho đến nay, Thalassemia bệnh Hb bệnh lý di truyền qua tâm toàn giới Qua nghiên cứu này, ghi nhận tỉ lệ BN chẩn đoán α thalassemia 29,9%, β thalassemia 40,6%, β thalassemia + HbE 26% BN chủ yếu dân tộc Kinh 69,4% BN phụ thuộc truyền máu, đó, 21,5% có tình trạng gan to; 51% trường hợp có lách to; 13,5% cắt lách; 48,4% BN có biểu biến dạng xương Nồng độ Hb trung bình nhóm phụ thuộc truyền máu 7,5 ± 1,1 g/dl, nhóm khơng phụ thuộc truyền máu 9,7 ± 1,7 g/dl 58,6% BN có tình trạng ứ sắt từ nhẹ đến Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số * 2015 nặng, cần dùng thải sắt, đó, tỉ lệ BN dùng thải sắt uống Deferriprone chiếm tỉ lệ cao 53,7% Bên cạnh đó, BN phụ thuộc truyền máu có khoảng cách lần truyền máu chủ yếu từ – tuần Hơn nữa, chúng tơi thấy cần có chương trình tầm soát, quản lý bệnh Thalassemia Hb cấp quốc gia TÀI LIỆU THAM KHẢO Cao A, Galanello R (2010), Beta-thalassemia, Genet Med, Vol 12 (2), pp 61-76 Federation Thalassemia International (2006), “Beta Thalassaemia – Epidemiology”, http://www.thalassaemia.org.cy/about-haemoglobindisorders/beta-thalassaemia/epidemiology.shtml Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên, Bùi Mai Phương (2003), Tình hình chẩn đốn điều trị bệnh Thalassemia Bệnh viện Nhi Đồng I, Tạp chí Y Học TPHCM, tập (1): 38-43 Lê Vũ Hà Thanh, Huỳnh Văn Mẫn, Nguyễn Thị Mỹ Hòa (2014), Chẩn đoán bệnh Alpha Beta Thalassemia thể nhẹ người hồng cầu nhỏ, nhược sắc Bệnh viện Truyền Máu - Huyết Học TPHCM, Tạp chí Y Học Việt Nam, tập 423: 339-344 Nguyễn Công Khanh (1993), Tần số bệnh Hemoglobin Việt Nam, Tạp chí Y Học Việt Nam, tập 174 (8): 11-13 Nguyễn Ngọc Quang, Nguyễn Duy Thanh, Nguyễn Thị Hồng Hạnh (2014), Đánh giá số đặc điểm lâm sàng truyền máu bệnh nhân Thalassemia điều trị Bệnh viện Trung Ương Huế, Tạp chí Y Học Việt Nam, tập 423: 295-303 Viện Truyền Máu - Huyết Học Trung Ương (2014), Ở Việt Nam có khoảng triệu người mang gen mắc bệnh Thalassemia, http://www.nihbt.org.vn/tin-hoat-dong/oviet-nam-hien-co-khoang-5-trieu-nguoi-dang-mang-gen-vamac-benh-thalassemia/p114i6957.html Ngày nhận báo: 2/7/2015 Ngày phản biện nhận xét báo: 10/7/2015 Ngày báo đăng: Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học Nghiên cứu Y học 03/08/2015 109 ... bệnh viện Truyền máu Huyết học TPHCM, số lượng bệnh nhân Thalassemia chiếm tỉ lệ cao Vì vậy, chúng tơi định thực đề tài Đặc điểm bệnh Thalassemia bệnh Hemoglobin khác điều trị bệnh viện Truyền máu. .. (2014), Đánh giá số đặc điểm lâm sàng truyền máu bệnh nhân Thalassemia điều trị Bệnh viện Trung Ương Huế, Tạp chí Y Học Việt Nam, tập 423: 29 5-3 03 Viện Truyền Máu - Huyết Học Trung Ương (2014),... 12 100 bệnh nhân, bệnh viện Nhi Trung ương quản lý khoảng 1000 bệnh nhân, bệnh viện Truyền máu Huyết học TPHCM quản lý khoảng 4375 bệnh nhân, bệnh viện Nhi Đồng I quản lý khoảng 2000 bệnh nhân( Error!