Đang tải... (xem toàn văn)
Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm bào chế hệ phân tán rắn (HPTR) để làm tăng độ tan và mức độ tan nhằm cải thiện sinh khả dụng của dược chất loratadin (LOR) - một dược chất có tác dụng điều trị bệnh dị ứng, nhưng không tan trong nước.
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN TẮN LORATADIN BẰNG PHƢƠNG PHÁP TẠO HỖN HỢP VẬT LÝ VÀ PHƢƠNG PHÁP ĐUN CHẢY Đào Hồng Loan*; Nguyễn Văn Bạch* TÓM TẮT Mục tiêu: nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn (HPTR) để làm tăng độ tan mức độ tan nhằm cải thiện sinh khả dụng dược chất loratadin (LOR) - dược chất có tác dụng điều trị bệnh dị ứng, không tan nước Đối tượng phương pháp: HPTR chứa LOR bào chế phương pháp tạo hỗn hợp vật lý với ure phương pháp đun chảy với chất mang PEG 4.000, PEG 6.000 Kết quả: phương pháp tạo hỗn hợp vật lý với ure (tỷ lệ 1:10), độ tan LOR từ HPTR tăng 1,6 lần phương pháp đun chảy với chất mang PEG 4.000, PEG 6.000 (cùng tỷ lệ 1:10), độ tan LOR từ HPTR tăng 1,9 2,3 lần so với LOR nguyên liệu Kết luận: bào chế HPTR chứa LOR Với tỷ lệ 1:10 (LOR: chất mang), độ tan LOR từ HPTR phương pháp đun chảy lớn 1,4 lần so với phương pháp tạo hỗn hợp vật lý * Từ khóa: Loratadin; Hệ phân tán rắn; Phương pháp tạo hỗn hợp vật lý; Phương pháp đun chảy Study on Preparation of Loratadine Solid Dispersions by Physical Mixture and Melting Method Summary Objectives: To formulate solid dispersions which increases solubility and dissolution rate, enhancing bioavailability of drug LOR (LOR) - it is used to treat allergies but insoluble in water Methods: Solid dispersions of LOR prepared by the physical mixture (with ure) and the melting method (with PEG 4000, PEG 6000) Results: The physical mixture with ure (1:10 ratio), solubility of LOR from solid dispersions increased 1.6 times as much as pure LOR The melting method using PEG 4000, PEG 6000 as carrier (1:10 ratio), solubility of LOR from solid dispersions increased 1.9 times and 2.3 times as much as pure LOR, respectively Conclusion: Solid dispersions of LOR has been established With the ratio of 1:10 (LOR: carrier), solubility of LOR from solid dispersions by melting method increased 1.4 times as much as physical mixture * Key words: Loratadine; Solid dispersions; Physical mixture; Melting method ĐẶT VẤN ĐỀ Loratadin dược chất thuộc nhóm kháng histamin hệ thứ hai, sử dụng rộng rãi điều trị bệnh dị ứng, ngứa mề đay [1] Nhưng LOR không tan nước [5], nên sinh khả dụng dược chất thấp Vì vậy, * Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding): Đào Hồng Loan (loan29591@gmail.com) Ngày nhận bài: 17/07/2015; Ngày phản biện đánh giá báo: 30/11/2015 Ngày báo đăng: 01/12/2015 24 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 để cải thiện sinh khả dụng, cần phải làm tăng mức độ tốc độ hòa tan LOR Hiện nay, nhà bào chế giới nghiên cứu hệ HPTR dược chất tan nước nhằm làm tăng độ tan, sinh khả dụng hiệu lực tác dụng dược chất [2] Do đó, chúng tơi nghiên cứu bào chế HPTR chứa LOR phương pháp tạo hỗn hợp vật lý (với ure) phương pháp đun chảy (với chất mang PEG 4.000, PEG 6.000) nhằm cải thiện tốc độ, mức độ hòa tan để làm tăng sinh khả dụng LOR NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên vật liệu thiết bị * Nguyên liệu hóa chất: Bảng 1: Các ngun vật liệu, hố chất sử dụng nghiên cứu Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn LOR chuẩn Viện Kiểm nghiệm TW Dược điển Việt Nam IV LOR Ấn Độ USP 30 PEG 6.000 Đức USP 23 PEG 4.000 Đức USP 23 Ure Trung Quốc Tiêu chuẩn nhà sản xuất Methanol Trung Quốc TKHH Nước cất Việt Nam Dược điển Việt Nam IV KH2PO4 Trung Quốc Tiêu chuẩn sở NaOH Trung Quốc Tiêu chuẩn sở Hàm lượng: 99,16% * Thiết bị: - Máy thử độ hòa tan SR8 plus (Handson Reseach, Mỹ) - Máy quang phổ LABOMED UV-VIS Spectro UVD 2960 (Mỹ) - Máy khuấy từ IKA RW16 (Hàn Quốc) - Máy siêu âm Elma S100H (Đức) - Máy đo pH Meller Toledo (Thụy Sĩ) - Cân phân tích Meller Toledo có độ xác 0,1 mg (Thụy Sĩ) - Cân kỹ thuật Satorius độ xác 0,01 g (Đức) - Các dụng cụ thí nghiệm khác đạt tiêu chuẩn phân tích bào chế Phƣơng pháp nghiên cứu * Phương pháp bào chế HPTR chứa LOR: - Phương pháp tạo hỗn hợp vật lý: + Cân 2,00 g LOR chất mang (ure) theo tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5 1:10 + Nghiền mịn LOR ure Rây qua rây có kích thước 0,315 mm + Trộn LOR ure thành khối bột kép theo nguyên tắc đồng lượng + Rây lại hỗn hợp qua rây có kích thước 0,315 mm - Phương pháp đun chảy: Bào chế HPTR chứa LOR với chất mang PEG 4.000 PEG 6.000, cụ thể: + Cân 2,00 g LOR lượng chất mang (PEG 6.000 PEG 4.000) theo tỷ lệ 1:1; 1:3; 1:5 1:10 + Đun chảy cách thủy chất mang (PEG 4.000 PEG 6.000) cho nóng chảy hồn tồn Thêm LOR, vừa đun vừa khuấy nhiệt độ khoảng 70°C tan hoàn toàn Thu dung dịch suốt + Làm lạnh nhanh hỗn hợp nước đá Đồng thời, khuấy liên tục thu hỗn hợp đơng đặc 25 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 + Để sản phẩm ổn định bình hút ẩm 24 Sau đó, nghiền nhỏ rây sản phẩm qua rây có kích thước 0,315 mm * Phương pháp đánh giá độ hòa tan: - Định lượng LOR: phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại bước sóng 247 nm [3, 4] - Đánh giá độ hòa tan: thực thiết bị đo độ hòa tan kiểu cánh khuấy môi trường đệm phosphat (pH = 6,8) KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Kết xây dựng đƣờng chuẩn LOR Trong khoảng từ 200 - 400 nm, dung dịch LOR có cực đại hấp thụ bước sóng 211 nm 247 nm Tuy nhiên, bước sóng 211 nm, dung dịch có độ hấp thụ cao, cần phải pha lỗng Do đó, chọn bước sóng 247 nm để đo mật độ quang dung dịch LOR - Xây dựng đường chuẩn: Bảng 2: Kết đo mật độ quang dung dịch LOR đệm phosphat pH 6,8 (n = 6) Nồng độ (mcg/ml) 8,24 10,30 12,36 14,42 16,48 0,321 0,415 0,510 0,611 0,709 1,24 1,35 0,89 1,13 1,69 Mật độ quang ( ) RSD (%) Tiến hành ghi phổ dung dịch LOR chuẩn có nồng độ khoảng 10 mcg/ml đệm phosphat pH 6,8 từ bước sóng 200 - 400 nm Mẫu trắng đệm phosphat pH 6,8 Mật độ quang - Xác định cực đại hấp thụ dung dịch LOR chuẩn: Nồng độ (mcg/ml) Hình 2: Đường chuẩn dung dịch LOR môi trường đệm phosphat pH 6,8 Hình 1: Phổ UV dung dịch LOR đệm pH 6,8 26 Kết xây dựng đường chuẩn cho thấy: khoảng nồng độ khảo sát từ - 16 mcg/ml, đường chuẩn LOR thu đường thẳng tuyến tính, có phương trình hồi quy y = 0,0472x - 0,07 với hệ số tương quan R2 = 0,9998 Như vậy, TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QN SỰ SỐ 9-2015 có tương quan tuyến tính mật độ quang nồng độ dung dịch khoảng khảo sát Ngồi ra, phương pháp có độ lặp lại tốt với giá trị RSD < 2% Do đó, sử dụng phương pháp quang phổ hấp thụ UV bước sóng 247 nm để định lượng LOR Kết nghiên cứu bào chế HPTR - Kết khảo sát độ hòa tan LOR nguyên liệu: Đo độ hòa tan LOR nguyên liệu dạng bột mịn môi trường đệm phosphat pH 6,8 phương pháp đánh giá độ hòa tan Bảng 3: Tỷ lệ (%) LOR nguyên liệu hòa tan theo thời gian môi trường đệm phosphate pH 6,8 (n = 6, X ± SD) Thời gian (phút) 10 15 30 60 120 180 7,59 ± 0,19 8,33 ± 0,22 9,22 ± 0,38 10,29 ± 0,43 10,51 ± 0,51 11,39 ± 0,65 12,92 ± 0,67 Tỷ lệ LOR hòa tan (%) Tỷ lệ LOR hòa tan (%) Nguyên liệu Thời gian (phút) Hình 3: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ hòa tan LOR nguyên liệu + Khả hòa tan LOR ngun liệu mơi trường đệm phosphat pH 6,8 thấp Sau 180 phút, có 12,92% LOR hòa tan + LOR sợ nước, nên hòa tan, tiểu phân dược chất lên bề mặt mơi trường hòa tan có xu hướng kết tụ lại với Do đó, diện tích tiếp xúc LOR với mơi trường hòa tan nhỏ Vì vậy, để cải thiện mức độ tốc độ hòa tan LOR, cần làm tăng tính thấm tiểu phân LOR với mơi trường hòa tan - Kết bào chế hỗn hợp vật lý LOR với ure: Hỗn hợp vật lý LOR với ure có tỷ lệ 1:1; 1:3; 1:5; 1:10 bào chế phương pháp trộn bột kép theo nguyên tắc đồng lượng Kết đánh giá độ hòa tan LOR từ hỗn hợp trình bày bảng hình 27 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 Bảng 4: Tỷ lệ (%) LOR hỗn hợp vật lý với ure hòa tan theo thời gian mơi trường đệm phosphat pH 6,8 (n = 6, X ± SD) Tỷ lệ (%) LOR hòa tan HPTR Thời gian ph t Nguyên liệu Tỷ lệ (LOR:Ure) 1:1 1:3 1:5 1:10 7,59 ± 0,16 8,40 ± 0,32 9,33 ± 0,46 12,53 ± 0,37 15,32 ± 0,49 10 8,33 ± 0,22 8,78 ± 0,46 9,86 ± 0,52 13,10 ± 0,42 16,15 ± 0,55 15 10,29 ± 0,28 10,69 ± 0,57 10,92 ± 0,61 12,66 ± 0,56 17,46 ± 0,77 30 9,22 ± 0,35 10,92 ± 0,65 11,35 ± 0,77 12,74 ± 0,58 17,50 ± 0,86 60 10,51 ± 0,41 11,10 ± 0,74 11,62 ± 0,79 14,18 ± 0,69 18,12 ± 0,98 120 11,39 ± 0,47 12,05 ± 0,83 13,57 ± 0,85 15,06 ± 0,73 18,77 ± 1,01 180 12,92 ± 0,50 13,21 ± 0,91 14,90 ± 0,93 15,72 ± 0,81 20,51 ± 1,12 Tỷ lệ LOR hòa tan (%) Nguyên liệu Tỷ lệ 1:1 Tỷ lệ 1:3 Tỷ lệ 1:5 Tỷ lệ 1:10 Thời gian (phút) Hình 4: Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan LOR từ hỗn hợp vật lý với ure Hỗn hợp vật lý với chất mang ure cải thiện độ hòa tan LOR so với dạng nguyên liệu, không đáng kể Sau 180 phút, tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5 độ hòa tan LOR 13,21%; 14,90%; 15,72% Nhưng tăng tỷ lệ lên đến 1:10, mức độ hòa tan LOR tăng lên 20,51%, tăng gấp 1,6 lần so với dạng nguyên liệu ban đầu - Kết bào chế HPTR với chất mang PEG 4.000, PEG 6.000 phương pháp đun chảy: 28 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 + HPTR với chất mang PEG 4.000 Các HPTR LOR với chất mang PEG 4.000 theo tỷ lệ khác bào chế phương pháp đun chảy Kết đánh giá độ hòa tan LOR từ HPTR trình bày bảng hình Bảng 5: Tỷ lệ (%) LOR hòa tan từ HPTR với PEG 4.000 phương pháp đun chảy theo thời gian (n = 6, X ± SD) Tỷ lệ (%) LOR hòa tan Thời gian ph t HPTR Nguyên liệu Tỷ lệ (LOR:PEG 4.000) 1:1 1:3 1:5 1:10 7,59 ± 0,16 12,62 ± 0,51 15,06 ± 0,67 17,64 ± 0,69 19,65 ± 0,77 10 8,33 ± 0,22 11,81 ± 0,58 13,72 ± 0,79 15,80 ± 0,74 21,31 ± 0,89 15 10,29 ± 0,28 10,85 ± 0,66 12,70 ± 0,81 14,65 ± 0,86 21,97 ± 0,95 30 9,22 ± 0,35 11,03 ± 0,74 13,95 ± 0,89 15,31 ± 0,95 21,89 ± 1,09 60 10,51 ± 0,41 12,52 ± 0,79 14,46 ± 0,97 16,68 ± 1,04 23,18 ± 1,12 120 11,39 ± 0,47 13,24 ± 0,83 15,22 ± 1,01 17,82 ± 1,15 24,51 ± 1,27 180 12,92 ± 0,50 14,37 ± 0,90 16,23 ± 1,11 18,06 ± 1,28 24,88 ± 1,35 Tỷ lệ LOR hòa tan (%) Nguyên liệu Tỷ lệ 1:1 Tỷ lệ 1:3 Tỷ lệ 1:5 Tỷ lệ 1:10 Thời gian (phút) Hình 5: Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan LOR từ HPTR với PEG 4.000 phương pháp đun chảy Độ hòa tan LOR cải thiện rõ rệt so với dạng nguyên liệu bào chế HPTR LOR với chất mang PEG 4.000 phương pháp đun chảy Sau 180 phút, HPTR với tỷ lệ 1:1 có 14,37% LOR hòa tan HPTR với tỷ lệ 1:10 có 24,88% LOR hòa tan, tăng 1,9 lần so với LOR nguyên liệu 29 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 - HPTR với chất mang PEG 6.000: Các HPTR LOR với chất mang PEG 6.000 theo tỷ lệ khác bào chế phương pháp đun chảy Kết đánh giá độ hòa tan LOR từ HPTR trình bày bảng hình Bảng 6: Tỷ lệ (%) LOR hòa tan từ HPTR với PEG 6.000 phương pháp đun chảy theo thời gian (n = 6, X ± SD) Tỷ lệ (%) LOR hòa tan Thời gian ph t HPTR Nguyên liệu Tỷ lệ (LOR: PEG 6.000) 1:1 1:3 1:5 1:10 7,59 ± 0,16 14,37 ± 0,32 16,24 ± 0,49 18,11 ± 0,85 25,13 ± 0,97 10 8,33 ± 0,22 14,97 ± 0,41 15,53 ± 0,57 17,65 ± 0,89 27,05 ± 1,08 15 10,29 ± 0,28 15,86 ± 0,50 16,63 ± 0,64 18,56 ± 0,93 26,69 ± 1,22 30 9,22 ± 0,35 17,64 ± 0,67 18,87 ± 0,71 19,71 ± 1,05 27,53 ± 1,31 60 10,51 ± 0,41 18,32 ± 0,72 19,34 ± 0,83 21,06 ± 1,12 28,21 ± 1,47 120 11,39 ± 0,47 20,32 ± 0,86 21,19 ± 0,91 22,37 ± 1,28 28,66 ± 1,53 180 12,92 ± 0,50 21,01 ± 0,93 22,25 ± 1,01 23,58 ± 1,36 30,20 ± 1,79 Tỷ lệ LOR hòa tan (%) Nguyên liệu Tỷ lệ 1:1 Tỷ lệ 1:3 Tỷ lệ 1:5 Tỷ lệ 1:10 Thời gian (phút) Hình 6: Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan LOR từ HPTR với PEG 6.000 phương pháp đun chảy Độ hòa tan LOR cải thiện rõ rệt so với dạng nguyên liệu bào chế HPTR LOR với chất mang PEG 6.000 phương pháp đun chảy Sau 180 phút, độ hòa tan HPTR với tỷ lệ 1:1, tăng gấp 1,6 lần so với dạng LOR nguyên liệu tăng gấp 2,3 lần tỷ lệ 1:10 Khi tăng tỷ lệ PEG 6.000, độ hòa tan LOR tăng lên, không nhiều tỷ lệ liền kề 30 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 Trong phương pháp đun chảy, HPTR với chất mang PEG 6.000 cải thiện độ hòa tan LOR tốt HPTR với chất mang PEG 4.000 Sau 180 phút, với tỷ lệ 1:10, HPTR với chất mang PEG 4.000, độ hòa tan LOR tăng gấp 1,9 lần so với dạng nguyên liệu, với chất mang PEG 6.000, độ hòa tan LOR tăng lên gấp 2,3 lần KẾT LUẬN - Đã nghiên cứu bào chế HPTR chứa LOR phương pháp tạo hỗn hợp vật lý với ure Ở tỷ lệ 1:10, độ hòa tan LOR tăng gấp 1,6 lần so với LOR nguyên liệu - Đã nghiên cứu bào chế HPTR chứa LOR phương pháp đun chảy với chất mang PEG 4.000 PEG 6.000 Với PEG 4.000, tỷ lệ 1:10, độ hòa tan LOR tăng 1,9 lần, với PEG 6.000 tỷ lệ 1:10, độ hòa tan tăng gấp 2,3 lần so với LOR nguyên liệu TÀI LIỆU THAM KHẢO Đào Văn Phan Dược lý học lâm sàng (tái lần thứ hai) NXB Y học 2012, tr.544549 Dixit AK, Singh RP, Singh S Solid dispersion A strategy for improving the solubility of poorly soluble drugs Int Res in Pharma and Bio Sciences 2012, (2), pp.960-966 Ilangovan Ponnilavarasani, Chebrolu.Sunil Narendra Kumar and P Asha Simultaneous estimation of ambroxol hydrochloride and LOR in tablet dosage form by using UV spectrophotometric method International Journal of Pharma and Bio Sciences 2011, (2), pp.338-344 KB Shalini, Nalini Kanta Sahoo, B Gopinadh, T Jyothi, P Vijay Kumar Development and validation of LOR in bulk and pharmaceutical dosage form by UV spectroscopic method International Journal of Pharmaceutical Research & Analysis 2014, (1), pp.39-43 Moffat AC, Osselton MD and Widdop B Clarke S Analysis of drug and poison Third edition Pharmaceutical Press, London 2004, pp.1186-1187 31 ... Đã nghiên cứu bào chế HPTR chứa LOR phương pháp tạo hỗn hợp vật lý với ure Ở tỷ lệ 1:10, độ hòa tan LOR tăng gấp 1,6 lần so với LOR nguyên liệu - Đã nghiên cứu bào chế HPTR chứa LOR phương pháp. .. làm tăng tính thấm tiểu phân LOR với mơi trường hòa tan - Kết bào chế hỗn hợp vật lý LOR với ure: Hỗn hợp vật lý LOR với ure có tỷ lệ 1:1; 1:3; 1:5; 1:10 bào chế phương pháp trộn bột kép theo... nhà bào chế giới nghiên cứu hệ HPTR dược chất tan nước nhằm làm tăng độ tan, sinh khả dụng hiệu lực tác dụng dược chất [2] Do đó, chúng tơi nghiên cứu bào chế HPTR chứa LOR phương pháp tạo hỗn hợp