Đang tải... (xem toàn văn)
Bài giảng bộ môn Dược lý về chuyển hóa thuốc trình bày những nội dung chính như: Hậu quả của chuyển hóa thuốc, nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác, các pha chuyển hóa, ức chế enzym và cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc, ý nghĩa thực tiễn của chuyển hoá thuốc qua gan. Mời các bạn cùng tham khảo.
Bộ mơn Dược Lý Học viện Qn Y Chuyển Hóa Thuốc Người soạn: Nguyễn Bích Luyện 1.HẬU QUẢ CỦA CHUYỂN HĨA THUỐC + Tan trong Ít tan mì mỡ Dễ ion hố, khó hấp + t bị thu ion hoá + Gn vo Chuyển Khó gắn vào protein protein hố +Có hoạt tính Phức hợp có cực Khơng hoạt tính Dễ tan trong nước Giữ lại trong cơ thể Dễ thải trừ 2. Nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác + Niêm mạc ruột : protease, lipase, decarboxylase + Huyết thanh : esterase + Phổi : oxydase + Vi khuẩn ruột : reductase, decarboxylase + Hệ TKTƯ : MAO, decarboxylase + Gan : là nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển hóa thuốc 3. Các pha chuyển hóa Thơng thường các thuốc được chuyển hóa qua 2 pha 3.1. Pha I: bao gồm các phản ứng: oxy hố, oxy khử và phản ứng thuỷ phân 3.1.1. Phản ứng oxy hố: Là phản ứng phổ biến nhất, được xúc tác bởi các enzym oxy hố (mixed function oxydase enzym mfO) có nhiều trong microsom gan họ enzym cytochrom P450 (Cyt P450) Điều kiện: cần NADPH và oxy theo sơ đồ Cơchất Cơ chất oxy hố (RH) (R OH) O2 Cyt-P450 NADPH + H+ H2O NADP+ •Phản ứng được thực hiện theo nhiều bước: a. Cơ chất (thuốc, RH) phản ứng với dạng oxy hố của Cyt P450(Fe3+) tạo thành phức hợp RH P450 (Fe3+) b. Phức hợp RH P450 (Fe3+) nhận 1 electron từ NADPH, bị khử thành RH P450 (Fe2+) c. Sau đó, phức hợp RH P450 (Fe2+) phản ứng với 1 phân tử oxy và 1 electron thứ 2 từ NADPH để tạo thành phức hợp oxy hoạt hố d. Cuối cùng, 1 ngun tử oxy được giải phóng tạo H2O. Còn ngun tử oxy thứ 2 sẽ oxy hố cơ chất (thuốc): RH ROH, và Cyt P450 được tái tạo Phản ứng cho sự oxy hóa thuốc được tóm tắt như sau : CytP450 RH + 2e + 2H+ + O2 ROH + H2O* Những phản ứng oxy hố khác: MAO nằm ở ti nạp thể gan, thận, hệ thần kinh trung ương, xúc tác cho giáng hố catecholamin và serotonin ở hệ thần kinh, làm mất tác dụng của nhiều thuốc có chứa amin 3.1.2. Phản ứng khử: khử các dẫn xuất nitro, các aldehyd, bởi enzym nitro reductase, dehydrogenase RNO2 RNO RNHOH RNH2 (Nitrobenzen, Cloramphenicol, Clorazepam) chuyển hố tạo ra chất chuyển hố có tác dụng dược lý. Ví dụ : Cyclophosphamid Aldophosphamid + Với những thuốc thơng qua chuyển hố mới có tác dụng, khi phối hợp với các chất gây cảm ứng enzym sẽ làm tăng tác dụng của thuốc. Ngược lại dùng kèm với các chất ức chế sẽ làm giảm tác dụng 5.1.3. Qua chuyển hố vẫn giữ ngun tác dụng : Một số chất sau khi chuyển hố sinh ra chất chuyển hố có tác dụng như chất mẹ, thậm chí có chất ít tác dụng phụ hơn chất mẹ VD: Phenacetin Paracetamol 5.2. Qua chuyển hố tăng độc tính * Carbontetraclorid sau khi chuyển hố qua gan tạo thành gốc tự do CCl3. Chính gốc tự do triclomethyl gây độc với gan. Khi kết hợp các chất gây cảm ứng enzym oxy hố càng làm tăng độc tính của CCl4 * Parathion là chất diệt cơn trùng, bản thân nó khơng ức chế cholinesterase của cơn trùng, vật chủ, nhưng trong cơ thể cơn trùng và người parathion bị chuyển hố qua MFO tạo ra chất paraoxon có tác dụng ức chế cholinesterase của cơn trùng và người, gây độc cho người và cơn trùng * Primaquin là thuốc chống sốt rét khi vào cơ thể bị chuyển hố thành demethylprimaquin, 5 OH primaquin và 5 OH demethylprimaquin. Chính 3 chất chuyển hố này gây metHb hoặc thiếu máu tan máu •Isoniasid (Rimifon) nhờ phản ứng liên hợp với acid acetic tạo ra các acetylisoniasid. Acetylisoniasid bị thủy phân tiếp tục tạo ra acetylhydrazin và chất chuyển hóa này bị chuyển hóa qua MFO tạo ra chất chuyển hóa độc với tế bào gan. Trong điều trị lao, phối hợp INH với Rifampycin (một chất gây cảm ứng enzym ở microsom gam) sẽ làm tăng tổn thương gan Phân phối thuốc Gắn thuốc vào protein huyết tương Sau khi thuốc hấp thu, thuốc qua máu để chuyển đến nơi có tác dụng, tại máu, thuốc được chia làm 2 dạng : Dạng kết hợp với protein huyết tương Dạng tự do (uống, tiêm ) Thuốc Mơ Thuốc protein Tích lũy Protein + Thuốc Chất chuyển hóa Thải trừ Sự vận chuyển của thuốc trong cơ thể Nơi tác dụng Thuốc Hấp thu Huyết tương Thuốc receptor Chuyển hóa Thận Nơi khác M ậ t Chất chuyển hóa Hoạt tính * Khả năng gắn vào protein huyết tương tuỳ theo từng loại thuốc : Gắn mạnh 75 98% : Sulfamid chậm, Quinin, Rifampicin, Digoxin, Lincomycin, indomethaxin, Dicumarol. . Gắn yếu : 1 8% : Sulfaguanidin, Barbital •Một số ít chất khơng gắn được vào protein huyết tương, đó là những phân tử nhỏ, tan nhiều trong nước : Ure, ouabain, Glucocorticoid ý nghĩa : Một khi ở dạng kết hợp thì thuốc chưa thấm qua màng, chưa có hoạt tính chỉ dạng tự do mới có tác dụng và độc tính ( phức hợp thuốc protein ) Protein huyết tương là kho dự trữ thuốc phức hợp ( thuốc protein ) kéo dài sự có mặt của thuốc ở máu, khơng giáng hố, khơng khuyếch tán qua màng sinh vật, khơng thải. Phức hợp đó là nguồn cung cấp thường xun ở dạng tự do, kéo dài tác dụng của thuốc Do được gắn vào protein huyết tương tính hồ tan của thuốc trong nước cũng tăng theo ( Dicoumarol ít tan trong nước sẽ trở nên dễ tan trong huyết tương ) Nếu hai thuốc cùng có ái lực với những nơi giống nhau ở protein huyết tương, chúng sẽ đối kháng cạnh tranh, phần tự do của thuốc tăng, tác dụng và độc tính tăng theo, do đó cần lưu ý phối hợp thuốc trong điều trị : người bị bệnh dùng Tolbutamid và Phenlbutazon ( ở đây Tolbutamid bị đẩy, bệnh nhân dễ bị chống do giảm đường huyết đột ngột) Trẻ em : khả năng gắn thuốc kém, dễ nhạy cảm với thuốc * Trong q trình điều trị bệnh những liều đầu tiên của thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương bao giờ cũng phải đủ độ cao ( liều tấn cơng ) để bão hồ vị trí gắn, làm cho những liều tiếp tục ( liều duy trì ) có thể đạt hiệu lực * Nếu thuốc cùng gắn mạnh vào protein huyết tương và vào tổ chức khác ( tác dụng chọn lọc ) thì điều trên khơng còn đúng Ví dụ : Digital gắn vào protein, nhưng còn gắn mạnh vào tổ chức tim ( Gấp 5 lần protein huyết tương ) tác dụng rõ ở tim Chúc các bạn ln học giỏi ... + Hệ TKTƯ : MAO, decarboxylase + Gan : là nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển hóa thuốc 3. Các pha chuyển hóa Thơng thường các thuốc được chuyển hóa qua 2 pha 3.1. Pha I: bao gồm các phản ứng: oxy hố, oxy ... + Một số chất phải qua chuyển hóa mới có tác dụng : Levo dopa chuyển hóa thành Dopamin Aldomet chuyển hóa thành metyl noradrenalin + Một số ít chất qua chuyển hóa có tác dụng bằng hoặc mạnh hơn ... 4. ức chế enzym và cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc, hậu quả 4.1. ức chế enzym microsom Với thuốc nào mất tác dụng sau khi bị oxy hóa ở microsom gan, sau khi enzym chuyển hóa bị ức chế, thuốc sẽ tăng tác dụng, tăng độc tính. Một vài