Đang tải... (xem toàn văn)
Luận án được nghiên cứu với mục tiêu nhằm Bào chế được viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ở ruột đáp ứng tiêu chuẩn của Dược điển Mỹ về độ hòa tan ở quy mô phòng thí nghiệm. Đề xuất được tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ở ruột. Đánh giá được sinh khả dụng của viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ở ruột so với viên đối chiếu trên động vật thực nghiệm.
1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y LƯƠNG QUANG ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA PELLET LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y LƯƠNG QUANG ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA PELLET LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT Chun ngành : Cơng nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc Mã số : 9720202 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến 2. PGS.TS. Nguyễn Đăng Hịa HÀ NỘI 2019 ĐẶT VẤN ĐỀ Loét dạ dày tá tràng là một bệnh lý phổ biến trên thế giới và Việt Nam với tỷ lệ bệnh nhân mắc tương đối cao (từ 5 10 % dân số). Theo những thống kê gần đây, khoảng 5,6 % dân số miền Bắc Việt Nam có triệu chứng của bệnh. Bệnh thường gặp ở tuổi thanh niên và trung niên [1]. Các ngun nhân chính gây bệnh là yếu tố tâm lý, rối loạn vận động cơ quan tiêu hố, sử dụng một số thuốc cũng như thuốc lá, rượu bia và vi khuẩn Helicobacter pylori. Nhóm thuốc ức chế bơm proton được sử dụng phổ biến để điều trị loét dạ dày tá tràng, trong đó lansoprazol thường được kết hợp với các thuốc khác trong phác đồ điều trị lt dạ dày tá tràng mang lại hiệu quả cao. Thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học, lansoprazol là dược chất ít tan nên khi dùng theo đường uống thì sinh khả dụng bị ảnh hưởng tốc độ độ hoà tan dược chất từ dạng thuốc Hơn nữa, lansoprazol rất nhạy cảm với nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, dễ bị phân hủy trong mơi trường acid dịch vị và kém bền nhất trong nhóm thuốc ức chế bơm proton nên gặp rất nhiều khó khăn trong q trình bào chế cũng như đảm bảo độ ổn định của chế phẩm [2]. Các nghiên cứu trên thế giới vẫn đang được tiến hành để tiếp tục nâng cao độ ổn định, độ hịa tan của lansoprazol trong các dạng bào chế bằng nhiều phương pháp khác nhau, đồng thời ứng dụng đa dạng các loại tá dược nhằm tối ưu mục tiêu trên. Để nâng cao sinh khả dụng của thuốc thì các biệt dược lansoprazol chủ yếu được bào chế dưới dạng nang cứng chứa pellet bao tan ở ruột với nhiều ưu điểm. Sau khi uống, nang cứng sẽ hồ tan vỏ và giải phóng ra các pellet ở dạ dày. Pellet là những hạt nhỏ hình cầu nên chúng dễ dàng đi qua mơn vị để xuống ruột non khá đều đặn, tại đó pellet bao tan ruột giải phóng dược chất để phát huy tác dụng điều trị. Do pellet có diện tích tiếp xúc với bề mặt hấp thu lớn nên đảm bảo cho thuốc có sinh khả dụng cao và ổn định. Tuy nhiên, các doanh nghiệp trong nước vẫn chưa sản xuất được và phải nhập khẩu pellet lansoprazol đã bao tan ở ruột để đóng nang cứng. Điều này cho thấy việc sản xuất chế phẩm này phụ thuộc hồn tồn vào nhà sản xuất pellet lansoprazol nước ngồi. Ở Việt Nam, cho đến nay vẫn chưa có cơng trình nào nghiên cứu tồn diện về bào chế và đánh giá sinh khả dụng của viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ở ruột được cơng bố. Hiện nay, Dược điển Mỹ đã có chun luận về viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ở ruột. Trong khi đó, u cầu chủ động về cơng nghệ bào chế và sản xuất được chế phẩm này nước ta là cần thiết để góp phần phát triển nền cơng nghiệp dược trong nước. Vì vậy đề tài: “Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ở ruột” được tiến hành với các mục tiêu như sau: 1. Bào chế được viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ruột đáp ứng tiêu chuẩn của Dược điển Mỹ về độ hịa tan ở quy mơ phịng thí nghiệm 2. Đề xuất được tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ở ruột Đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ở ruột so với viên đối chiếu trên động vật thực nghiệm CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. VÀI NÉT VỀ LANSOPRAZOL 1.1.1. Cơng thức và tính chất Lansoprazol (LPZ) là một thuốc điều trị lt dạ dày tá tràng thuộc nhóm ức chế bơm proton, về bản chất là dẫn xuất benzimidazol có tên khoa học: 2[[[3methyl4(2,2,2trifluoroethoxy)2pyridyl]methyl]sulfinyl] 1Hbenzimidazol. Cơng thức phân tử là C16H14F3N3O2S, khối lượng 369,36 [3]. Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của LPZ * Nguồn: theo Jain K.S. (2007) [4] LPZ dạng bột kết tinh trắng đến trắng hơi nâu, khơng mùi. Thực tế khơng tan nước, khó tan nhexan, ether, ethyl acetat, acetonitril, dicloromethan, dễ tan dimethylformamid, tan methanol, hơi tan trong ethanol. Độ tan của LPZ trong một số dung môi hữu cơ như aceton, isopropyl alcol, npropanol, isobutyl acetat, nbutanol tăng lên khi nhiệt độ tăng [5]. Nhiệt độ nóng chảy từ 178 182ºC [6]. LPZ là một chất lưỡng tính với pKa= 4,15 (do ngun tố N của nhân pyridin), 8,84 và 1,33 (do nhóm NH của nhân benzimidazol) [7] Bảng 1.1. Độ tan của LPZ trong nước và trong đệm phosphat pH 6,8 (n=3) Mơi trường Nước (250C ) Độ tan (μg/ml) (%) ± SD 34,478 ± 0,413 (18 giờ) 33,571 ± 5,46 (24 giờ) pH 6,8 (370C) 44,162 ± 8,259 (24 giờ) 43,892 ± 1,46 (32 giờ) * Nguồn: theo Pasic M. (2008) [8] Theo Kristi A Vrecer F độ tan LPZ tăng pH môi trường tăng. LPZ bị phân ly pH 9,0 và không bị phân ly các pH trung tính dưới 9,0 [9]. Thử nghiệm của Wu C. và cộng sự cũng cho kết luận tương tự về độ tan của LPZ liên quan đến pH mơi trường, độ tan của LPZ cao nhất ở pH 9,0 là 1291,5 µg/ml, thấp nhất ở pH 3,0 và tăng dần khi thử ở pH 5,0; 7,0; 9,0. Tuy nhiên, pH 11,0 thì độ tan LPZ lại giảm đi chỉ cịn 33,5 µg/ml [10] 1.1.2. Độ ổn định của lansoprazol Các thuốc ức chế bơm proton (bao gồm LPZ) có cấu trúc benzimidazol vừa có tính acid (do hiệu ứng của nhóm sulfonyl), vừa có tính base (do nitơ trong nhân pyridin). Cấu trúc phân tử có chứa nhân pyridin và nhóm sulfoxyd làm cho các thuốc trong nhóm dễ bị oxy hóa, đặc biệt khi ở pH thấp như môi trường acid dạ dày và cũng chịu ảnh hưởng dưới tác động của ánh sáng, nhiệt độ và độ ẩm cao LPZ rất không bền dưới tác động của độ ẩm, nhiệt độ và ánh sáng. Vì vậy Dược điển My 35 quy đ ̃ ịnh bảo quản LPZ trong bao bì kín, tránh ánh sáng và nhiệt độ cao. Đồng thời cho phép hàm ẩm đối với ngun liệu rất thấp, dưới 0,1 % và quy định tổng tỷ lệ các tạp chất so với dược chất khơng q 0,6 % [11]. Do đặc tính khơng ổn định với nhiệt và ẩm đây là hai yếu tố thường xun tác động trong q trình bào chế các dạng thuốc rắn nên việc bào chế pellet LPZ rất khó đảm bảo độ ổn định của dược chất ngay trong q trình bào chế Trong nhóm thuốc ức chế bơm proton, LPZ là chất có tính ổn định rất thấp [2]. Dạng hỗn dịch 220C, OPZ ổn định trong 14 ngày trong khi LPZ chỉ ổn định được 8 giờ. Ở nhiệt độ 40C thì LPZ cũng ổn định được trong 14 ngày trong khi của OPZ là 45 ngày [12]. Trong mơi trường nước ở 370C thì OPZ mặc dù có thời gian bán hủy ở pH dưới 4,0 rất thấp (10 phút) nhưng ở pH 6,0 8,0 thì thời gian bán hủy tăng lên là 18 giờ, ở pH 11,0 thời gian bán hủy lên tới 300 ngày [13]. Thời gian bán hủy của PPZ là 2,8 giờ ở pH 5,0 và 220 giờ ở pH 7,8. Khảo sát độ ổn định của OPZ, LPZ, PPZ trong các dung dịch muối ở pH 4,0, 5,0 và 6,0 nhận thấy độ ổn định chất xếp theo thứ tự: đệm phosphat