1 ĐẶT VẤN ĐỀ Dị tật bẩm sinh (congenital malformation) phát triển bất thường bẩm sinh, có biểu q trình phát triển phơi thai, từ sinh biểu giai đoạn muộn có nguyên nhân từ trước sinh [1] Có nhiều loại tác nhân khác gây DTBS cho thai tác nhân tác động vào giai đoạn khác q trình phát triển phơi thai gây ảnh hưởng khác tùy thuộc giai đoạn chịu tác động DTBS làm thai nhi chết bụng mẹ, chết sau sinh mang dị tật suốt đời Bất thường nhiễm sắc thể thường gây biểu bất thường bẩm sinh nhiều quan Trong trình phát triển thai, ống tiêu hóa (OTH) hình thành từ sớm từ tuần thứ thời kỳ bào thai, tác nhân gây dị tật OTH gây dị tật nhiều quan khác Tắc tá tràng gặp 30% trường hợp bị down 30% liên quan với bất thường khác 50% tắc ruột non có liên quan với dị tật khác ruột xoay khơng hồn tồn, Down, xơ nang tụy, tắc ruột phân su với 10-15% liên quan bệnh xơ nang tụy 1/3 số ca mắc dị tật hậu mơn- trực tràng có liên quan bất thường khác, thường liên quan đến hội chứng bất sản đuôi: bất thường cột sống, CNS, bất thường sinh dục-tiết niệu [2] Những dị tật bẩm sinh đường tiêu hóa thường gây nhiều ảnh hưởng đến phát triển dinh dưỡng trẻ tìm hiểu nguyên nhân hay yếu tố liên quan đến DTBS OTH để đề phòng hạn chế bất thường xảy quan trọng Xuất phát từ vấn đề này, nghiên cứu chuyên đề: “Các yếu tố liên quan tới hình thành dị tật bẩm sinh ống tiêu hóa” thực với mong muốn làm giảm tỷ lệ bất thường OTH thai nhi, cải thiện chất lượng sống người, gia đình cho xã hội NỘI DUNG Định nghĩa thuật ngữ sử dụng chuyên đề [1] - Bẩm sinh (congenital) bất thường có từ sinh di truyền không - Di truyền (genetic): tượng chuyển đặc trưng sinh học từ cha mẹ đến cái, đồng nghĩa với di chuyển gen, gen thừa nhận mang thông tin sinh học (hay thông tin di truyền) - Bất thường (anomaly): thiếu hụt cấu trúc, có sai lệch so với bình thường - Di tật (malformation): thiếu hụt cấu trúc ngun thủy q trình hình thành mơ, gây phát triển bất thường hình dạng gây quái thai - Dị dạng (deformation): hậu từ tác động học bất thường, liên quan đến chèn ép tử cung, thường xảy giai đoạn muộn dị tật bẩm sinh chân, hình dáng đầu bất thường… - Gián đoạn (disruption): gián đoạn phát triển mơ hồn tồn bình thường, ví dụ: cắt cụt chi dây chằng màng ối, bịt kín mạch máu - Bất thường bẩm sinh (congenital disorder): bất thường mức độ thể, tế bào phân tử Chúng biểu sinh giai đoạn muộn có nguyên nhân từ trước sinh - Dị tật bẩm sinh (congenital malformation): trường hợp rối loạn phát triển, phát triển mức, ngừng không phát triển hay nhiều phận, phân hay quan khác phát triển bình thường; rối loạn phát triển khơng làm cho trẻ có hình dáng kỳ qi - Hệ tiêu hóa: hệ thống quan đảm nhiệm việc nhận, tiêu hóa thức ăn, hấp thu chất dinh dưỡng cần thiết cho thể thải chất cặn bã - Ống tiêu hóa: tạng rỗng hình ống miệng tới hậu môn cho thức ăn qua, hấp thu nước, điện giải chất dinh dưỡng đào thải chất cặn bã Tình hình dị tật bẩm sinh ống tiêu hóa Tại Ấn Độ, theo nghiên cứu Swan 3932 trẻ nhận thấy tỷ lệ trẻ bị dị tật đường tiêu hóa chiếm 10,4% [3] Nghiên cứu Golalipuor cộng Iran ghi nhận thấy có 17 trẻ bị dị tật đường tiêu hóa tổng số 10.000 trẻ sơ sinh [4] Trong nghiên cứu khác Thụy sĩ tỷ lệ loại dị tật nhóm dị tật đường tiêu hóa (2010) Enríquez cộng cho thấy tỷ lệ trẻ bị bệnh Hirschsprung’s chiếm 13,64%, túi thừa Meckel’s (13,14%), teo thực quản (12,13%), tắc tá tràng (5,56%), teo ruột (4,55%) [5] Theo nghiên cứu Trịnh Văn Bảo bệnh phình đại tràng bẩm sinh chiếm 1/4 tổng số trẻ bị tắc ruột Tỷ lệ trẻ bị hẹp môn vị 1/500-1/1000 trẻ sinh sống, teo thực quản gặp với tỷ lệ 1/3000 trẻ sinh sống tật hậu môn-trực tràng gặp với tỷ lệ khoảng 1/5000 trẻ sơ sinh [1] Hẹp phì đại môn vị người da trắng (3/1000); Teo ruột Hoa Kỳ (1/330), Đan mạch (1/4001/1500); Phình đại tràng bẩm sinh (1/5000) [6] Tại Bệnh Viện Nhi Trung ương, nghiên cứu mơ hình dị tật bẩm sinh trẻ em, Lương Thị Thu Hiền nhận thấy tỷ lệ trẻ bị dị tật đường tiêu hóa chiếm 33,09% số trẻ bị dị tật Trong dị tật đường tiêu hóa phình đại tràng chiếm nhiều (50,31%), không hậu môn (19,18%) [7] Trong nghiên cứu khác tình hình dị tật bẩm sinh điều trị bệnh viện Trẻ em Hải phòng Trần Văn Nam cộng cho thấy trẻ có dị tật đường tiêu hóa chiếm 12,77% tổng số trẻ bị dị tật Trong dị tật đường tiêu hóa phình đại tràng chiếm cao (42,4%), không hậu môn (9,1%) [8] Theo Trần Ngọc Bích cộng (2012), khoa sơ sinh bệnh viện Phụ sản Trung ương trẻ bị dị tật đường tiêu hóa chiếm 9,8% tổng số trẻ dị tật Trong dị tật đường tiêu hóa dị tật gặp với tỷ lệ cao tắc ruột cao (25%), viêm phúc mạc phân xu (21,54%) Các dị tật khác tắc tá tràng, teo thực quản phình đại tràng gặp với tỷ lệ thấp 15,28%, 13,19% (11,11%) [9] Q trình phát triển phơi thai 3.1 Q trình phát triển phôi: khoảng thời gian tuần đầu thai nghén Sau thụ tinh, trứng tiếp tục trải qua hàng loạt trình gián phân nối tiếp liên tục di chuyển vòi trứng Qua lần gián phân, phôi bào sinh nhỏ phơi bào sinh nhân bào tương, khối lượng nhân không thay đổi so với tế bào mẹ Bởi tỷ lệ khối lượng nhân bào tương ngày lớn dần đạt tỷ lệ bình thường tế sinh dưỡng nói chung Vào khoảng đầu ngày thứ tư sau thụ tinh, trứng thụ tinh gồm 12-16 phơi bào, mặt ngồi xù xì giống dâu nên gọi phôi dâu Bổ đôi phôi dâu, phần trung tâm cấu tạo phôi bào lớn gọi đại phôi bào, tạo phôi số phần phụ phôi màng ối, túi não hoang, niệu nang; phần ngoại vi cấu tạo hàng phôi bào nhỏ gọi tiểu phơi bào, tạo ni để góp phần tạo rau màng bọc thai Khoảng ngày thứ tư sau thụ tinh, trứng lọt vào khoang tử cung bị vùi chất dịch niêm mạc tử cung tiết Chất dịch thấm qua màng suốt, tạo thành khoang lúc đầu nhỏ, nằm chen lớp tiểu phôi bào khối đại phôi bào Về sau lớn dần tạo thành khoang phôi nang hay khoang mầm, đẩy dần đại phôi bào cực trứng lồi vào khoang mầm, gọi cúc phôi Lúc trứng thụ tinh gọi phơi nang có dạng túi hình cầu, có hai cực: cực phơi cực đối phôi Trên thiết đồ qua hai cực, phôi nang trông giống nhẫn có mặt đá mặt đá hướng vào cúc phơi Trong giai đoạn này, 16% trứng tiếp xúc với tinh trùng không phát triển tới giai đoạn phân chia trứng, thụ tinh gián phân không xảy ra; 15% trứng biến tuần thứ giai đoạn phân chia trứng hay giai đoạn phôi nang [10] Giai đoạn sớm phôi dâu Túi phôi (phôi nang) Giai đoạn phôi bào Giai đoạn phôi bào Sự thụ tinh Làm tổ Cúc phơi Hình Q trình di chuyển phát triển phôi tuần đầu [11] Trong tuần thứ hai thứ ba, xảy song song hai tượng chủ yếu q trình phát triển phơi người làm tổ trứng tạo đĩa phơi lưỡng bì Ngày thứ tám sau thụ tinh, cực phôi xuất khoang nhỏ lớn dần lên tạo thành khoang ối Những tế bào phủ trần khoang tiếp giáp với nuôi, tạo màng ối Ở sàn khoang ối, đại phôi bào cúc phơi biệt hóa thành hai lớp rõ rệt: lớp gồm tế bào hình trụ, cao, tạo thành phơi ngồi hay gọi ngoại bì; lớp gồm tế bào đa diện nhỏ, tạo nên ni hay gọi nội bì phơi Hai phơi tạo thành đĩa hình tròn dẹt gọi đĩa phơi lưỡng bì Trong đó, cực đối phôi, tế bào dẹt phát sinh từ nội bì, tạo màng mỏng, gọi màng Heuser, lót bên ni tiếp với bờ nội bì phơi Màng ấy, với nội bì phơi làm cho khoang phơi nang trở thành túi rỗng gọi túi nỗn hồng ngun phát Cuối tuần thứ hai, đĩa phôi cấu tạo hai phơi dán vào nhau: ngoại bì mặt lưng nội bì mặt bụng; ngoại bì tạo nên sàn khoang ối tiếp với ngoại bì màng ối bờ đĩa phơi; nội bì phơi tạo nên trần túi nỗn hồng thứ phát tiếp với nội bì túi bờ đĩa phơi Mặt lưng phơi, ngoại bì màng ối phủ trung bì màng ối; mặt bụng phơi, nội bì túi nỗn hồng phủ trung bì nỗn hồng Ở vùng đầu phơi, nội bì phơi có chỗ dày¸ tế bào cao lên thành hình trụ, tạo thành nội bì gọi trước dây sống; phía phơi có cuống trung bì gọi cuống phơi nối trung bì màng ối trung bì túi nỗn hồng với trung bì màng đệm Trong số phơi nang phát triển tới giai đoạn làm tổ, có 58% sống sót tới tuần thứ hai thời kỳ phôi số bị sảy tuần số phôi phát triển đời, số biểu lộ phát triển bất thường [10] Hình Phơi tuần thứ Ghi chú: uterine epithelium (biểu mô tử cung), endometrial stroma (màng đệm tử cung), syncytiotrophoblast (lá nuôi hợp bào), cytotrophoblast (lá nuôi tế bào), Epiblast (lá ngoại bì), hypoblast (lá nội bì), amniotic cavity (khoang ối), primitive yolk sac (túi nỗn hồng ngun phát), extraembryonic mesoderm (trung bì ngồi phơi), prechordal plate (tấm trước dây sống), endoderm (nội bì), ectoderm (ngoại bì), connecting stalk intraembryonic mesoderm (cuống nối trung bì phơi) [11] Tuần thứ ba, giai đoạn phôi vị, giai đoạn quan trọng q trình phát triển phơi, q trình xảy vận chuyển tế bào sinh từ phôi, kết mầm quan tạo từ phôi xếp đặt vào vị trí định, chúng tiếp tục phát triển Những mầm trải qua trình di chuyển, dời chỗ cách di cư, tăng sinh, tách ra, gấp lại, lồi lên, lõm xuống nhóm tế bào, dẫn tới tạo mầm nguyên phát Các mầm nguyên phát phân chia để sinh mầm thứ phát, mầm lớn lên mau chóng chịu q trình biệt hóa mơ, nhờ tế bào chúng thay đổi cấu tạo để đảm nhiệm chức đặc biệt [10] Sự kiện xảy đầu tuần thứ ba q trình phát triển phơi xuất đường ngun thủy mặt ngoại bì trơng vào khoang ối nút Hensen (ở đầu trước rãnh nguyên thủy) Ở hai bên bờ rãnh đường nguyên thủy, tế bào trương lên, tăng sinh thụt xuống phía dưới, chen vào ngồi bì nội bì phơi, lan sang hai bên phía đầu phơi tới bờ đĩa phơi để tiếp với trung bì ngồi phơi phủ màng ối túi nỗn hồng Lá phơi vùa tạo nằm chen ngoại bì nơi bì phơi trung bì Về phía đầu phơi, trung bì lan hai bên trước dây sống, vòng trước, sát nhập đường tạo thành diện tim Vì khơng có trung bì chen giữa, nội bì trước dây sống dán chặt vào ngoại bì nằm đó, tạo thành màng lưỡng bì gọi màng họng Ở phía phơi đầu sau đường nguyên thủy, có vùng trung bì khơng lan tới, nội ngoại bì dán vào tạo thành màng lưỡng bì gọi màng nhớp Vào khoảng ngày thứ 16, phía đuôi phôi, đồng thời với tạo mang nhớp, từ thành sau túi nỗn hồng, nội bì phát triển vào cuống phôi, tạo thành túi thừa gọi niệu nang [10] Trong tuần thứ ba, tạo phơi thứ ba tức trung bì, có tạo dây sống, hình thành ống thần kinh khúc ngun thủy [10],[11] Hình Phơi tuần tuần [11] Hình Giai đoạn phơi vị, ba đĩa phơi hình thành Ngoại bì (ectoderm: Ec), nội bì (endoderm: En), trung bì (mesoderm) Trung bì chia phần nhỏ: dây trung bì hình thành nên dây nguyên sống (N) ( bao gồm hình thành ống thần kinh NT) , trung bì cận trục (PM), trung bì trung gian (IM), trung bì bên bao gồm trung bì somatic (SoM), trung bì nội tạng (SpM) [12] Trong tuần thứ ba thứ tư q trình phát triển phơi, phơi lớn lên mau trải qua trình gấp lại, dẫn đến biến đổi từ đĩa dẹt có ba lớp phơi chồng lên thành thể hình ống với đặc điểm động vật có xương sống Phơi tiếp tục phát triển biệt hóa phân chia thành vùng khác nhau, phần đầu phần bên phôi vào ngày thứ 22, phần đuôi phôi vào ngày thứ 23 thời kỳ phơi thai [10],[13] Hình Phơi tuần [11] Đến tuần thứ tư, ngoại bì biệt hóa thành: tồn hệ thần kinh; biểu mơ cảm giác quan thính giác, khứu giác; võng mạc mắt, nhân mắt; biểu mô phủ đoạn trước khoang miệng, khoang mũi, xoang, tuyến phụ thuộc vào biểu mô ấy; men răng; biểu mô phủ đoạn tận ống tiêu hóa, hệ tiết niệu sinh dục; phần thần kinh tuyến yên tuyến tủy thượng thận; biểu bì da phận phụ da Trung bì biệt hóa thành: mơ chống đỡ; mô cơ; thận, tuyến sinh dục, đường xuất hệ tiết niệu sinh dục, trừ đoạn cuối đường ấy; tuyến vỏ thượng thận; quan tạo huyết huyết cầu Nội bì biệt hóa thành: biểu mơ phủ tai giữa, xoang mặt, ống họng-hòm nhĩ; biểu mơ tuyến tuyến giáp, cận giáp tuyến ức; biểu mô phủ biểu mô tuyến đường hô hấp từ họng đến tận phế nang; biểu mô phủ ống tiêu hóa, trừ biểu mơ miệng đoạn ngồi ống hậu môn; biểu mô tuyến phụ thuộc đoạn ống tiêu hóa phát sinh từ nội bì tuyến nằm thành ống tiêu hóa (các tuyến thực quản, tâm vị, đáy vị, môn vị, tuyến Lieberkuhn, Brunner), gan, tụy, tuyến nước bọt, trừ tuyến mang tai; biểu mô phủ bàng quang, phần âm đạo, toàn niệu đạo nữ, phần niệu đạo nam (trừ niệu dương vật tuyến phát sinh từ biểu mô ấy) Trong tuần thứ ba thứ tư q trình phát triển phơi, phơi lớn lên mau trải qua trình gấp lại dẫn đến biến đổi từ đĩa dẹt có ba lớp phôi chồng lên thành thể hình ống với đặc điểm động vật có xương sống Sự phát triển mạnh theo chiều dài ống thần kinh làm cho phôi cong lên thành hình chữ C vồng vào khoang màng ối Đặc biệt vùng đầu phôi, túi não phát triển mạnh, bành trướng, làm cho đầu phơi gục phía bụng Sự cong vồng lên phôi vào khoang ối tạo nếp gấp đầu đuôi Đồng thời hai bên ống thần kinh khúc nguyên thủy phát triển mạnh, làm cho phôi gập lại hai bên sườn, phôi cong vồng vào khoang ối tạo nếp gấp bên ngày tiến sâu phía bụng với nếp đầu đuôi tập trung vào bụng đĩa phôi, làm cho vùng trở thành vùng rốn phôi Do lớn lên, ngày cong, vồng lên phôi vào khoang ối theo hướng đầu đuôi hai bên sườn tạo nếp gấp đầu, đuôi hai bên, xảy tượng sau: khoang ối bành trướng đựng tồn phơi; túi nỗn hồng dài bị thắt lại, nối với phôi đoạn thắt hẹp gọi cuống nỗn hồng, đoạn có hình ống gọi 10 ống nỗn hồng Do phơi gấp lại hai bên sườn, nội bì phơi cuộn lại thành ống gọi ruột nguyên thủy, ống dài bị bịt kín hai đầu, tạo thành đoạn ruột trước ruột sau Đầu phôi ruột trước bị bịt đầu trước màng họng, phơi ruột sau có đoạn phình lên thành ổ nhớp bị bịt màng nhớp, đoạn ruột nguyên thủy gọi ruột thơng với cuống nỗn hồng Ở phía trước cuống nỗn hồng, tim phát triển tạng trung bì phơi Giữa thành tạng trung bì phơi khoang màng ngồi tim, đầu phơi gục phía bụng, hai dán vào nhau, bịt kín khoang màng ngồi tim với khoang ngồi phơi Ở hai bên sườn phôi, hai thành tạng trung bì bên đến dán vào bịt lối thơng khoang thể khoang ngồi phơi Ở phía phơi, cuống phơi chứa niệu nang mạch niệu nang đưa từ phía phía bụng phơi, tiến đến gần cuống nỗn hồng Nếp niệu nang ngày nhọn trở thành cựu niệu nang, tiến vào phơi mang theo phần khoang ngồi phôi sau trở thành phần khoang màng bụng Cựu niệu nang tạo vách gọi vách niệu-trực tràng, tiến đến màng ổ nhớp, ngăn ổ nhớp thành hai phòng: phòng trước gọi xoang niệu -sinh dục, phòng trực tràng hay gọi ống hậu mơn- trực tràng Lúc màng nhớp bị chia làm hai đoạn: màng niệu sinh dục bịt xoang niệu-sinh dục, màng hậu môn bịt ống hậu môn-trực tràng Khi cuống phôi đến dán vào cuống nỗn hồng, lối thơng khoang màng bụng với khoang ngồi phơi phía sau cuống nỗn hồng bị bịt kín Trung bì cuống phơi sát nhập với trung bì cuống nỗn hồng bao quanh cuống nỗn hồng Cuống phơi cuống nỗn hồng tạo thành dây rốn nối phơi với rau phủ ngồi màng ối, nơi dây rốn dính vào phơi gọi rốn phôi [10] Tới cuối tháng thứ nhất, lối thông khoang thể với khoang ngồi phơi bị bịt kín, phơi khép ranh giới phơi xác định Phơi có dạng ống cong, hoàn toàn nằm lơ lửng khoang ối, tắm nước ối nối với màng đệm dây rốn Trong trường 58 * Yếu tố gia đình di truyền Yếu tố gia đình tắc tá tràng bẩm sinh không thường gặp Trường hợp tắc tá tràng anh chị em ruột Paquet cộng thông báo năm 1959 Từ đến có nhiều báo cáo xuất teo tá tràng anh chị em ruột (hai, ba, chí bốn anh chị em ruột), sinh đôi dị hợp tử, cha trai Theo nghiên cứu Cragan cộng 22 năm tỷ lệ tắc TTBS 1,4/10.000 trẻ sinh, tỷ lệ tắc TTBS anh chị em sinh đơi 2,4/10.000 Tính chất gia đình cao góp phần ủng hộ giả thuyết bất thường quy định yếu tố gen Tuy nhiên sở khoa học gen định dị tật chưa biết rõ [71],[72],[73] Một nghiên cứu khác có liên quan bốn gia phả, bao gồm hệ ba gia đình người Hà Lan với 11 thành viên bị ảnh hưởng với Hội chứng Feingold Đây rối loạn trội NST thường, gặp với triệu chứng: đầu nhỏ, vết nứt mạc mi ngắn, khuyết tật học tập nhẹ, hẹp thực quản /tá tràng Những kết thiếu hụt đơn bội (haploinsufficiency) gen nhiều gen 2p23-p24 [74] KẾT LUẬN 59 OTH quan hình thành sớm, từ tuần thứ thai kỳ với phần nguyên thủy tiền tràng, trung tràng hậu tràng phát triển theo trục trước -sau, lưng-bụng, trái-phải, hướng tâm Quá trình hình thành tạo hình quan OTH nhiều gen qui định bao gồm gen mã hóa cho phát triển theo trục: gen mã hóa (gen Hox, Shh, Cdx1 Cdx2, Pdx1, Vent2, Foxa2, Cdx, MIXER, SOX17 α SOX17β, …), gen mã hóa cho enzym protein vận chuyển yếu tố điều hòa (FGF, BMP4…) Do OTH phát triển từ giai đoạn sớm phôi thai, nhiều vị trí nên yếu tố tác động đến thai giai đoạn yếu tố di truyền, môi trường, di truyền đa nhân tố trình phơi thai có khả gây dị tật OTH bẩm sinh Cho đến có nhiều giả thuyết chế hình thành DTBS ống tiêu hóa vách khí -thực quản lệch hướng; khơng lòng hóa ống; tắc mạch mạc treo; khơng di cư tế bào mào thần kinh… Nhờ phát triển khoa học kỹ thuật công nghệ sinh học, di truyền phân tử, giải trình tự gen mà số đột biến gen xác định nguyên nhân gây dị tật OTH bẩm sinh số dị tật kết hợp: hẹp thực quản rối loạn gen 16q24.1; đột biến Fgf10 -/- (kiểu hình lặn nhiễm sắc thể thường) gây kiểu hình hẹp tá tràng; đột biến Fgf10 (- / -) FGFR2b (- / -) gây hẹp ống tiêu hóa; ruột xoay bất thường đột biến số gen NST 4, 13,16 nhiều hội chứng có liên quan đến di truyền (gen trội, gen lặn NST thường liên kết với giới tính) có yếu tố gia đình; xóa bỏ cánh dài NST 13 biểu bệnh Hirschsprung dị tật đường tiêu hóa khác; 10 gen vị trí đột biến gây bệnh Hirschsprung ….Tuy nhiên nhiều trường hợp dị tật OTH chưa biết nguyên nhân TÀI LIỆU THAM KHẢO Trần Văn Bảo (2004), “Dị dạng bẩm sinh”, Nhà xuất Y học Hà nội, tr 11-21, 182-219 Daniel Bernstein,Steven P Shelov (2012), “Pediatrics for Medical Students”, Lippincott William & wikins, pp389-393 S.Swain, A.Agrawal, B.D.Bhatia (1994), “Congenital malformations at birth”, Indian pediatrics, Volume 31, October, pp1887-1191 M.J.Golalipour, M.Ahmadpour-Kacho and M.A.Vakili (2005), “ Congenital malformations at referral hospital in Gorgan, Islamic Republic of Iran”, Eastern Mediterranean Health Journal, Vol 11, No 4, pp 707-714 Enríquez Zarabozo E (2010), “Digestive malformation and their associations to syndrome condition and genetic defects”, Cir Pediatr, Jan, 23(1), pp46-42 Bộ môn Ngoại, Trường đại học Y dược thành phố Hồ chí Minh (2002), “Bệnh học điều trị học ngoại khoa, Ngoại Nhi”, Nhà xuất Y học, tr 7-90, 113-130, 165-178, 187-241 Lương Thị Thu Hiền, Nguyễn Thị Phượng (2002), “Mơ hình dị tật bẩm sinh (DTBS), bước đầu tìm hiểu số yếu tố nguy gây DTBS viện Nhi từ tháng 1/1998-12/1999”, Tạp chí Nhi khoa, Nhà xuất Y học Hà Nội, tập 10, Số đặc biệt, Tr 52-61 Trần Văn Nam, Dương Văn Đồn, Trần Văn Ngọ (2002), “Tình hình dị tật bẩm sinh điều trị bệnh viện Trẻ em Hải phòng năm 2001”, Tạp chí Nhi khoa, Nhà xuất Y học Hà Nội, tập 10, Số đặc biệt, Tr 62-72 Trần Ngọc Bích, Vũ Thị Vân Yến, Đinh Phương Anh, Nguyễn Viết Tiến (2012), “Nghiên cứu tình hình dị tật bẩm sinh khoa sơ sinh bệnh viện Phụ sản trung ương”, Y học thực hành, Bộ Y tế, số (814), tr 130-133 10 Đỗ Kính (2001), “Phơi thai học người”, Nhà xuất Y học, tr35-93, 146-197, 480-504, 521-538 11 Larry R Cochard (2012), “Netter’s Atlas of Human Embryology”, Saunders Elsevier, pp 1-3, 131-156 12 Robert Wyllie, Jeffrey S Hyams, Marsha Kay (2011), “Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease”, Elsevier Health Sciences, 5th Edition, chapter 1, pp1-9 13 Amy Noffsinger, Cecilia M fenoglio-Preiser, Dipen Maru, Norman Gilinsky (2007), “Gastrointestinal diseases”, Atlas of nontumor pathology 14 Robert M Kliegman, Bonita F Stanton, Joseph W St Geme III, Nina F Schor, Richard E Behrman (2011), “Part XVIII-The digestive system”, Nelson text book of pediatricts, 19th Edition, pp 1240-1418 15 Moore K.L (1988), “The digestive system”, The developing Human, pp 217-245 16 Joshua Copel, D’ Alton, Grataco’s, Platt et all (2012), “Obstetric Imaging’, Elsevier Saunders, Chapter 22, chapter 26, pp98-100, 120-136 17 Robert S Holzman, Thomas J Mancuso, David M Polaner (2008), “A Practical Approach to Pediatric Anesthesia”, Lippincott Williams & Wilkins., pp 375-409 18 Vicki Martin, Charles Shaw-Smith (2010), “Review of genetic factors in intestinal malrotation”, Pediatr Surg Int, 26:769-781 19 Josef Neu, Nan Li (2003), “The Neonatal Gastrointestinal Tract: Developmental Anatomy, Physiology, and Clinical Implications”, NeoReviews, Vol.4, No.1 January pp e7-e13 20 Kleinman, Goulet, Mieli-Vergani, Sanderson-Sherman, Shneider (2008), “Walker’s pediatric gastrointestinal disease : physiology, diagnosis, management, BC Decker Inc Hamilton, Volume 1, pp45-58,117-125,207-215 21 Boaz E Aronson, Kelly A Stapleton, and Stephen D Krasinski (2014), “ Role of GATA factors in development, differentiation, and homeostasis of the small intestinal epithelium”, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol Mar 15; 306(6): G474-G490 22 Drucilla J Roberts (2000), “Molecular Mechanisms of Development of the Gastrointestinal Tract”, Developmental Dynamics, 219:109-120 23 Zaret K (1999) “Developmental competence of the gut endoderm: genetic potentiation by GATA and HNF3/Fork head proteins” Dev Biol, 209:1-10 24 F Beck (2002), “Homeobox genes in gut development”, Gut;51:450-454 25 Alex Gregorieff, Rudolf Grosschedl and Hans Clevers (2004), “Hindgut defects and transformation of the gastrointestinal tract in Tcf4//Tcf1/ embryos”, The EMBO Journal, 23, 1825-1833 26 Charles Shaw-Smith (2010), “Genetic factors in esophageal atresia, tracheo-esophageal fistula and the VACTERL association: Roles for FOXF1 and the 16q24.1 FOX transcription factor gene cluster, and review of the literature”, European Journal of Medical Genetics, 53, 6-13 27 Blair B Madison, Lindsay B McKenna, Diane Dolson, (2009), “FoxF1 and FoxL1 Link Hedgehog Signaling and the Control of Epithelial Proliferation in the Developing Stomach and Intestine”, J Biol Chem, Feb 27; 284(9): 5936-5944 28 Bộ môn Mô học phôi thai học, Trường đai học Y Hà nội (2003), “Phôi thai học, Những kiện chủ yếu liên hệ lâm sàng”, tập 1, NXB Y học, tr 7-118 29 Kathleen A Williamson , Ann M Hever, Joe Rainger et all (2006), “Mutations in SOX2 cause anophthalmiaesophageal-genital (AEG) syndrome”, Human Molecular Genetics, Vol 15, No 1413-1422 30 Bailey P.V., Tracy T.F et al (1993), “Congential duodenal obstruction: a 32-year review”, J Pediatr Surg, 28 (1), 92-95 31 Prem Puri , Michael Höllwarth (2009), “Pediatric Surgery Diagnosis and Management” , Frido Steinen-Broo, e-Studio Calamar, Spain, pp 329536 32 Staufer U.G., S M (1998), “Duodenal atresia and stenosis- annular pancreas”, Pediatric surgery, Vol II, 1113-1143 33 Irving I.M., & P.P, R (1978), “Duodenal atresia and stenosis; annular pancreas”, Neonatal surgery, 355 - 370 34 Filston H.C., & Kirks D.R (1981), “Malrotation - The ubiquitous anomaly”, J Pediatr Surg, 16(4), 614-620 35 Timothy J Fairbanks, Robert Kanard, Pierre M Del Moral et all (2004), “Fibroblast Growth Factor Receptor IIIb Invalidation—A Potential Cause of Familial Duodenal Atresia”, Journal of Pediatric Surgery, Vol 39, No (June), pp 872-874 36 Kanard RC, Fairbanks TJ, De Langhe SP et all (2005), “Fibroblast growth factor-10 serves a regulatory role in duodenal development”, J Pediatr Surg Feb;40(2):313-6 37 Reemtsma K (1960), “Embryology and congenital anomalies of pacreas”, Surgical dieases of the pancreas, 21-32 38 Sweed, Y (2006), “Duodenal obstruction” (Vol Pediatric Surgery): Springer 39 Okasora T, Bywater RA et al (1986), “Projections of enteric motor neurons in the mouse distal colon”, Gastroenterology ,90, pp1964-1971 40 Bill, A H (1979), “Malrotation of the intestine”, Pediatric surgery, 2, 912-923 41 Essher T (1980), “Preduodenal portal vein - a cause intestinal obstruction ? “, J Pediatr Surg, 15(5), 609-61 42 Akin J.T., G S W., Skandalakis J.E (1976), “Vascular compression of the duodenum: presentation of ten case and review of the literature”, Surgery, 79(5), 515-520 43 Ravitch M.M (1979), “Duplication of the alimentary canal”, Pediatric surgery, 2, 223-232 44 Bộ môn Ngoại, Trường đại học Y Hà Nội (2005), “Cấp cứu ngoại khoa Nhi khoa”, Nhà xuất Y học, tr 7-24, 39-74, 84-104, 134-138, 190195, 200-251 45 Thomas V, Santulli, William A, Blanc (1961), “Congenital Atresia of the Intestine: Pathogenesis and Treatment”, Annals of Surgery December, Volume 154 Number 6, pp 936-948 46 Louw J.H., Barnar C.N.(1955), “Congenital intestinal atresia: observations on its origin”, The Lance, 19,pp1065-1072 47 Timothy J Fairbanks, Frederic G Sala, Robert Kanard et all (2006), “The fibroblast growth factor pathway serves a regulatory role in proliferation and apoptosis in the pathogenesis of intestinal atresia”, Journal of Pediatric Surgery , 41, 132-136 48 Fairbanks TJ, Kanard RC, DeLanghe SP, et al (2005) “Colonic atresia without mesenteric vascular occlusion, the role of the fibroblast growth factor 10 signaling pathway” J Pediatr Surg; 40(2):390-7 49 W K SIEBER, M.D (1956), “Alimentary Tract Duplications”, AMA Arch Surg 1956;73(3):383-392 50 Roderick I Macpherson, MD (1993), Gastrointestinal Tract Duplications: Clinical, Pathologic, Etiologic, and Radiologic, Considerations, RadioGraphics, 13:1063-1080 51 Renee Ingoe, Patricia Lange (2007), “The Ladd’s Procedure for Correction of Intestinal Malrotation With Volvulus in Children”, Aorn Journal, February, Vol 85, No 2, pp 300-308 52 Brisset S, Joly G, Ozilou C, Lapierre JM, Gosset P, LeLorc’h M, Raoul O, Turleau C, Vekemans M, Romana SP (2002), “Molecular characterization of partial trisomy 16q24.1-qter: clinical report and review of the literature” Am J Med Genet, 4:339-345 53 Balci S, Engiz O, Aktas D, Vargel I, Beksac MS, Mrasek K, Vermeesch J, Liehr T (2006), “Ring chromosome and WolfHirschhorn syndrome (WHS) in a child with multiple anomalies” Am J Med Genet A, 6:628-632 54 Prem Puri (2011), “Newborn Surgery”, Vital Soure E book, Hodder Arnold, 3th, pp 385-620 55 Florian Obermayr, Ryo Hotta, Hideki Enomoto & Heather M Young (2013) , “Development and developmental disorders of the enteric nervous system”, Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology, January, 10, 43-57 56 Jeanne Amiel, Stanislas, Lyonnet (2001), “Hirschsprung disease, associated syndromes, and genetics: a review”, J Med Genet; 38:729-739 57 Sieber WK (1986), “Hirschprung ’s disease”, Pediatric Surgery, Year medical-publisher, Chicago, pp 995-1016 58 Giuseppe Buonocore, Rodolfo Bracci, Michael Weindling (2012), “Neonatology: A Practical Approach to Neonatal Diseases”, SpringerVerlag Italia, pp 664-734 59 Prem Puri and Toko Shinkai Dublin (2004), “Pathogenesis of Hirschsprung’s Disease and its Variants: Recent Progress”, Pediatric Surgery, Vol 13, No (February), pp 18-24 60 Pierre Russio, Eduardo D.Ruchelli, David A Piccoli (2014), “Pathology of pediatric gastrointestival and liver disease”, Springer, second edition, pp1-51 61 J Amiel, E Sproat-Emison, M Garcia-Barcelo (2008), “Hirschsprung disease, associated syndromes and genetics: a review”, J Med Genet, 45:1-14 62 Nguyễn Việt Hùng (2006), “Xác định giá trị số phương pháp phát dị tật bẩm sinh thai nhi tuổi thai 13-26 tuần”, Luận án tiến sỹ Y Học, Trường đại học Y Hà nội 63 S A Al-Awadi, T I Farag, K Naguib, A Cuschieri (1981), “Familial jejunal atresia with 'apple-peel' variant”, Journal of the Royal Society of Medicine, Volume 74 July, pp 499-501 64 Christof Schaefer, Paul W.J Peters,Richard K Miller (2015), “Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment”, Elsevier, th, 65 Robert L Brent (2004), “Environmental Causes of Human Congenital Malformations: The Pediatrician’s Role in Dealing With These Complex Clinical Problems Caused by a Multiplicity of Environmental and Genetic Factors”, Pediatrics;113;957-968 66 Ross L (1995), “Congenital anomalies in two infants born after gestational gamma-globulin prophylaxis”, Acta Paediatr, 84(12), 14361437 67 S-E Chia, L-M Shi (2002), “Review of recent epidemiological studies on paternal occupations and birth defects”, Occup Environ Med; 59:149-155 68 Aberg A, Westbom L, Kallen B (2001), “Congenital malformations among infants whose mothers had gestational diabetes or pre-existing diabetes” Early Hum Dev, 61:85-95 69 Victoria M Allen, B Anthony Armson (2007), “Teratogenicity Associated With Pre-Existing and Gestational Diabetes”, J Obstet Gynaecol Can; 29(11):927-934 70 Leela Anthony, Nagarajah Lee , Stephen Ambu , Lokman Hakim S (2013), “A trend analysis of major congenital anomalies in Penang, Malaysia”, IeJSME, 7(2): 33-40 71 Gahukamble D.B., Khamage A.S., & Shaheen A.Q (1994), “Duodenal atresia : It occurrence in siblings”, J Pediatr Surg, 29(12), 1599-1600 72 Lemire E.G., Evans J.A., & Giddins N.G., e a (1996), “A familial disorder with duodenal atresia and tetralogy of fallot”, Am J Med Genet, 66(1), 39-44 73 Mitchell, C E., Marshall, D G., & Reid, W D (1993) “Preampullary congenital duodenal obstruction in a father and son” J Pediatr Surg, 28(12), 1582-1583 74 Jacopo Celli,1 Ellen van Beusekom,1 Raoul C M Hennekam et all (2000), “Familial Syndromic Esophageal Atresia Maps to 2p23-p24”, Am J Hum Genet 66:436-444 75 Cynthia L Anderson, and Charles E L Brown (2009), “Fetal Chromosomal Abnormalities: Antenatal Screening and Diagnosis”, Am Fam Physician, 79(2):117-123 76 H Okti Poki , A J A Holland, J Pitkin (2005), “Double bubble, double trouble”, Pediatr Surg Int, 21: 428-431 77 Moore SW, de Jongh G, Bouic P, Brown RA, Kirsten G (1996), “Immune deficiency in familial duodenal atresia” J Pediatr Surg 31:1733-1735 78 Warot X, Fromental-Ramain C, Fraulob V, Chambon P, Dolle P (1997), “Gene dosage-dependent effects of the Hoxa-13 and Hoxd-13 mutations on morphogenesis of the terminal parts of the digestive and urogenital tracts” Development, 124:4781-4791 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DA Tắc tá tràng DTBS Dị tật bẩm sinh DTHM-TT Dị tật hậu môn-trực tràng FGFR2b Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 2b MTTT Mạc treo tràng OTH Ống tiêu hóa HSCR Phình đại tràng bẩm sinh VPMPS Viêm phúc mạc phân su MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ NỘI DUNG .2 Định nghĩa thuật ngữ sử dụng chuyên đề .2 Tình hình dị tật bẩm sinh ống tiêu hóa 3 Quá trình phát triển phôi thai 3.1 Q trình phát triển phơi: 3.2 Quá trình phát triển thai 12 3.3 Sự phát triển hệ tiêu hóa 12 3.3.1 Sự phát triển đoạn sau ruột trước 13 3.3.2 Phát triển ruột 16 3.3.3 Phát triển ruột sau .17 3.4 Tạo mô 19 Sơ lược phôi thai học phân tử cảm ứng phôi 20 Cơ chế phân tử phát triển ống tiêu hóa .21 5.1 Trục trước -sau .24 5.2 Trục lưng-bụng 26 5.3 Trục trái-phải 27 5.4 Trục hướng tâm .28 5.5 Sự tương tác nội bì -trung bì phát triển OTH .30 5.6 Cơ chế trình quay ruột .31 Cơ chế phát sinh dị tật bẩm sinh 32 6.1 Tác động tác nhân gây đột biến, quái thai 32 6.2 Cơ chế cảm ứng phôi .32 6.3 Cơ chế phân tử .33 Thời điểm có khả gây phát triển bất thường phơi thai 33 7.1 Giai đoạn tạo giao tử: 33 7.2 Giai đoạn tiền phôi: .34 7.3 Giai đoạn phôi: 34 7.4 Giai đoạn thai: .34 Cơ chế hình thành dị tật ống tiêu hóa 35 8.1 Teo thực quản 35 8.2 Tắc tá tràng 39 8.3 Tắc teo ruột .44 8.4 Ống tiêu hóa đơi: 45 8.5 Ruột xoay bất thường 46 8.6 Tắc ruột phân su: 50 8.7 Phình đại tràng bẩm sinh .50 Nguyên nhân gây dị tật bẩm sinh 52 9.1 Yếu tố di truyền .52 9.2 Yếu tố môi trường 53 9.2.1 Các tác nhân vật lý 54 9.2.2 Các chất hóa học .54 9.2.3 Các tác nhân sinh vật học 55 9.2.4 Các nguyên nhân khác cha mẹ .56 9.3 Nguyên nhân di truyền đa nhân tố 57 KẾT LUẬN 59 TÀI LIỆU THAM KHẢO BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI VŨ THỊ VÂN YẾN CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN TỚI SỰ HÌNH THÀNH DỊ TẬT BẨM SINH ỐNG TIÊU HÓA CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ VŨ THỊ VÂN YẾN CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN TỚI SỰ HÌNH THÀNH DỊ TẬT BẨM SINH ỐNG TIÊU HÓA Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Ngọc Bích Cho đề tài: Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng, chẩn đoán trước sau sinh dị tật bẩm sinh ống tiêu hóa Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: 62720135 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2015 ... khác tình hình dị tật bẩm sinh điều trị bệnh viện Trẻ em Hải phòng Trần Văn Nam cộng cho thấy trẻ có dị tật đường tiêu hóa chiếm 12,77% tổng số trẻ bị dị tật Trong dị tật đường tiêu hóa phình đại... ương, nghiên cứu mơ hình dị tật bẩm sinh trẻ em, Lương Thị Thu Hiền nhận thấy tỷ lệ trẻ bị dị tật đường tiêu hóa chiếm 33,09% số trẻ bị dị tật Trong dị tật đường tiêu hóa phình đại tràng chiếm nhiều... chất cặn bã - Ống tiêu hóa: tạng rỗng hình ống miệng tới hậu môn cho thức ăn qua, hấp thu nước, điện giải chất dinh dưỡng đào thải chất cặn bã 3 Tình hình dị tật bẩm sinh ống tiêu hóa Tại Ấn Độ,