BS CKII LÊ MINH, CỐ VẤN CHUYÊN MÔN KHOA THẦN KINH, BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC HỘI NGHỊ KHOA HỌC KỸ THUẬT ĐẠI HỌC CẦN THƠ, 06-12-2019 ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH WILSON  Bệnh Wilson hay thối hóa gan nhân bèo (hepatolenticular degeneration) bệnh di truyền autosome lặn, bất thường gene gây thiếu sót chuyển vận nguyên tố đồng (Cu)  Bệnh Kinnier Wilson, bác sĩ thần kinh trẻ Queen Square National Hospital, mô tả năm 1912 (cách 107 năm)  Sự tích đọng đồng xảy đến tại/và gây tổn thương nhiều quan khác (bảng 1), hay gặp gồm có:  Gan  Não  Giác mạc Bảng Biểu lộ toàn thân bệnh Wilson (qua tổng hợp 19 tài liệu y văn) Não (teo, hoại tử, đệm hóa, myelin, hủy melin trung tâm cầu não) Gan (xơ gan, viêm gan cấp) Mắt (vòng Kayser-Fleischer giác mạc, đục thể thủy tinh kiểu hình ngơi sao) Tim (bệnh tim) Thận (sỏi thận, đái máu, tăng calci niệu, vơi hóa thận) Thiếu hồng cầu, thiếu máu (tán huyết cấp, thiếu tiểu cầu, thiếu máu với thể Heinz) Bệnh xương khớp (còi, viêm xương khớp, viêm khớp tái phát, xương bị phân mảnh, bệnh calci hóa sụn, lỗng xương, thối hóa cột sống, gẫy xương tự phát, đứt gân Achille tự phát) Suy cận giáp Bệnh nhiễm sắt Bệnh tuyến tụy (nội tiết ngoại tiết) Vỡ lách Hoại tử cấp Bệnh da (khơ da, sừng hóa chân lơng, u mạch hình chân nhện, mảng tổn thương tạo mủ, da tang sắc tố, tóc thưa, tăng sắc tố cục bộ) Rối loạn giấc ngủ (ngủ nhiều ban ngày, rối loạn hành vi giai đoạn ngủ động mắt nhanh-REM sleep disorders, bóng đè, cataplexy) Vơ sinh, xảy thai nhiều lần (P LeWitt, R Pfeiffer, H Herrema, 2015) Đột biến gene mã hóa protein chuyển vận đồng ATP7B bất thường gene bệnh Wilson  Đột biến gene ATP7B nhiễm sắc thể 13 (locus 13q14.3):  ATP7B ATPase kết gắn đồng với màng tế bào sử dụng trình phụ thuộc ATP  protein chuyển vận phân phối đồng tế bào gene ATP7B mã hóa  Khoảng 600 biến thể đột biến khác gene tìm thấy  Di truyền autosome lặn  Tỷ lệ mắt toàn (prevalence) 1/30 000 trẻ sinh sống (IJ Chang, SH Hahn, 2017; ML Schilsky, 2019) Tích đọng đồng mô gây hủy hoại quan bị ảnh hưởng  ATP7B protein chuyển vận đồng nội bào tế bào gan:  Giúp cho đồng kết gắn vào apoceruloplasmin (peptide ceruloplasmin khơng có đồng kết gắn) trở thành ceruloplasmin (holoceruloplasmin có chứa đồng)  Ceruloplasmin phóng thích sau vào máu  Đồng dư thừa tế bào gan phóng thích vào đường mật  Bất thường chuyển hóa đồng bật bệnh Wilson gồm có suy giảm kết gắn đồng vào apoceruloplasmin suy giảm chuyển vận đồng từ gan vào mật (P Lewitt, R Pfeiffer, H Herrema, 2015; ML Schilsky, 2019) nhóm triệu chứng bệnh Wilson  Triệu chứng GAN (18 – 84% bệnh nhân)  Triệu chứng THẦN KINH (18 – 73% bệnh nhân)  Triệu chứng TÂM THẦN (10 – 100% bệnh nhân) Tuổi khởi phát bệnh Wilson  Tuổi chẩn đốn bệnh: • tuổi đến 35 tuổi • Tuổi trung bình: 13 tuổi • 18 tháng tuổi, 70 năm tuổi ghi nhận  Trẻ thường khởi phát bệnh triệu chứng bệnh gan  Người lớn thường khởi phát bệnh triệu chứng thần kinh (P Lewitt, R Pfeiffer, H Herrema, 2015; ML Schilsky, 2019) BIỂU LỘ LÂM SÀNG CỦA BỆNH WILSON Triệu chứng gan Triệu chứng thần kinh Triệu chứng tâm thần Triệu chứng mắt Triệu chứng huyết học Triệu chứng quan khác Bệnh Cảnh Gan Bệnh Wilson Triệu Chứng Lâm Sàng Trong Bệnh Wilson Gan  Vòng Kayser-Fleischer (50% bn bệnh Wilson gan)  Khơng triệu chứng (gan nhiễm mỡ, viêm gan mạn, xơ gan bù)  Đau bụng (viêm gan cấp, suy gan cấp)  Vàng da (viêm gan cấp hay mạn, xơ gan)  Gan to (viêm gan cấp hay mạn, suy gan cấp) TIẾP CẬN CHẨN ĐỐN BỆNH WILSON THẦN KINH (hình ) Biểu lộ lâm sàng gợi ý bệnh Wilson Test ceruloplasmin huyết Định lượng đồng nước tiểu 24 Soi mắt đèn khe (slit-lamp) tìm vòng KayserFleischer MRI não Khảo sát sinh học phân tử tìm đột biến gene ATPB7 Thăm dò cận lâm sàng gan: Men gan Siêu âm gan Sinh thiết gan (nếu cần thiết khả thi) Hình Tiếp cận chẩn đốn bệnh Wilson (ML Schilski, 2019) Hình Tầm sốt bệnh Wilson anh em ruột hay ruột bệnh nhân chẩn đoán bệnh Wilson (ML Schilsky, 2019) Thang điểm chẩn đoán Leipzig  Cho điểm dựa trên:  Biểu lộ lâm sàng bệnh Wilson (vòng Kayser-Fleischer, triệu chứng thần kinh)  Xét nghiệm sinh hóa (ceruloplasmin huyết thanh, đồng nước tiểu 24 giờ, dịnh lượng đồng mô gan)  Xét nghiệm sinh học phân tử tìm đột biến ATP7B  Kết thang điểm:  1-2: loại trừ chẩn đoán bệnh Wilson  3: cần thực thêm test khác để chẩn đoán  ≥ 4: chẩn đoán xác định bệnh Wilson (European Association for Study of Liver, 2012) ĐIỀU TRỊ BỆNH WILSON  Điều trị bệnh Wilson tiến hành dựa theo khuyến cáo năm 2008 American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), khuyến cáo năm 2012 European Association for the Study of Liver Disease (EASLD)  Điều trị bệnh Wilson điều trị suốt đời  Điều trị bệnh Wilson gồm có nhiều liệu pháp khác nhau: Thuốc loại bỏ đồng Chế độ dinh dưỡng đồng Ghép gan Bảng Thuốc loại bỏ đồng dùng bệnh Wilson Thuốc Liều dùng Chú thích D-penicillamine - Liều khởi đầu: 250 mg500 mg/ngày - Tăng liều dần 250 mg 4-7 ngày - Liều trì: 1000-1500 mg/ngày, chia làm 2-4 lần - Đối với trẻ em hay người < 45 Kg: liều khởi đầu khoảng 20 mg/Kg, liều trì tối đa 1000 mg/ngày (chia 2-3 lần) - Sau 4-6 tháng điều trị, dùng liều 750 mg1000 mg/ngày, chia lần - Uống trước hay sau ăn - Có thể phối hợp với kẽm, uống cách nhiều - phản ứng chéo với penicillin - Ngưng thuốc đổi sang trientine hay kẽm có phản ứng nhạy cảm sớm (sốt, ban da, sung hạch, bạch cầu, tiểu cầu, protein niệu) - Trở nặng triệu chứng thần kinh - Phản ứng muộn: hội chứng thận hư, viêm vi cầu thận; hội chứng Goodpasture, tiểu cầu, suy tủy xương, nhược cơ, viêm đa cơ, tiểu máu, viêm gan, tổn thương da - Có thể dùng thai kỳ, với liều giảm 25-50% so với liều thông thường Bảng Thuốc loại bỏ đồng dùng bệnh Wilson (tiếp theo) Thuốc Liều dùng Chú thích Trientine - Liều khởi đầu: 20 - Ít tác dụng phụ Dmg/kg (trẻ em 250 mg/ penicillamine ngày, người lớn ≤ 1500 - Tác dụng phụ gặp: mg/ngày) chia 2-3 giảm ba dòng tế bào máu, lần/ngày triệu chứng thần kinh trở - Liều trì: 15 nặng, viêm dày xuất mg/kg/ngày, chia 2-3 huyết lần - Không dùng kèm với sắt - Chưa xác định có gây độc cho thận tính an tồn trientine thai kỳ; theo AASLD, dung trientine thai kỳ cần giảm liều 500 mg-750 mg/ngày Bảng Thuốc loại bỏ đồng dùng bệnh Wilson (tiếp theo) Thuốc Liều dùng Chú thích Uống kẽm (Zinc) - Zinc acetate (hấp thu tốt nhất), Zinc gluconate, zinc sulfate - Liều Zinc acetate cho trẻ (dưới 50 kg cân nặng) 75 mg/ngày, chia lần; liều cho người lớn 150 mg/ngày, chia 2-3 lần - Thường dùng để điều trị giai đoạn sau sử dụng thuốc loại bỏ đồng - Có thể hữu hiệu dùng để điều trị từ lúc khởi đầu (nhất thể bệnh Wilson thần kinh) - Không ảnh hưởng thai kỳ Bảng Thuốc loại bỏ đồng dùng bệnh Wilson (tiếp theo) Thuốc Liều dùng Ammonium tetrathiomolybdate (P LeWitt, R Pfeiffer, H Herrema, 2015; ML Schilsky, 2019) Chú thích - Có hiệu lực triệu chứng thần kinh bệnh Wilson - Đang thử nghiệm lâm sàng phase - Chưa có thị trường Bảng Khuyên cáo AASLD điều trị bệnh Wilson (Hepatology 2008; 47: 2089) Điều trị khởi đầu nên thuốc thải đồng (D-penicillamine hay trientine) Trientine dễ dung nạp Bệnh nhân cần tránh ăn uống thực phẩm nước uống có hàm lượng đồng cao, năm đầu điều trị Đối với bệnh nhân giai đoạn tiền lâm sàng hay bệnh nhân điều trị trì, dùng thuốc thải đồng hay thuốc kẽm Trientine thuốc dễ dung nạp Bệnh nhân có suy gan cấp bệnh Wilson cần điều trị ghép gan tức Cần xem xét sớm việc ghép gan cho bệnh nhân Wilson bị xơ gan bù mà không đáp ứng thuốc thải đồng Bnag3 Khuyên cáo AASLD điều trị bệnh Wilson (Hepatology 2008, 47: 2089) – Tiếp theo Cần tiếp tục điều trị bệnh Wilson thai kỳ giảm liều Dpenicillamine trientine Điều trị kéo dài suốt đời, không gián đoạn, bệnh nhân ghép gan Việc theo dõi thường qui bao gồm thực năm, nhât, hai lần xét nghiệm kiểm tra đồng ceruloplasmin huyết thanh, xét nghiêm sinh hóa gan INR, cơng thức máu tổng phân tích nước tiểu (nhất bệnh nhân điều trị thuốc thải đồng), khám lâm sàng Xét nghiệm đặn công thức máu tổng phân tích nước tiểu cần thiết, bệnh nhân điều trị lâu hay điều trị Bảng Khuyên cáo AASLD điều trị bệnh Wilson (Hepatology 2008, 47: 2089) – Tiếp theo Cần định lượng đồng thải nước tiểu 24h năm lần hay nhiều bệnh nhân điều trị thuốc mà lại xem xét lại việc tuân thủ chế độ thuốc hay việc cần điều chỉnh thuốc Lượng đồng không kết gắn ceruloplasmin huyết tăng cao trường hợp khơng có kết gắn giảm thấp trường hợp điều trị mức Tài liệu tham khảo  AM Aisen, W Martel, TO Gabrielsen, et al (1985) Wilson disease of       the brain: MR imaging Radiology 157 (1): 137 GJ Brewer (2001) Wilson’s disease: A clinician’s guide to recognition, diagnosis, and management Kluwer Academic Publishers IJ Chang, SH Hahn (2017) The genetics of Wilson disease Handb Clin Neurol 142: 19 TR Dening, GE Berrios (1989) Psychiatric symptoms in 195 cases Arch Gen Psychiatry 46: 1126 TR Dening, GE Berrios (1990) Wilson’s disease: A longitudinal study of psychiatric symptoms Biol Psychiatry 28: 255 European Association for Study of Liver (2012) EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease J Hepatol 56: 671 AD King, JM Walshe, BE Kendall, et al (1996) Cranial MR imaging in Wilson's disease AJR Am J Roentgenol 167 (6): 1579 AJR Am J Roentgenol (abstract) - Pubmed citation  P LeWitt, R Pfeiffer, H Herrema (2015) Neurologic aspects of Wilson’s disease: Clinical manifestations and treatment considerations In Joseph Jankovic and Eduardo Tolosa editors Parkinson’s Disease & Movement Disorders, th Edition, Wolters Kluwer, p239  MT Lorincz (2010) Neurologic Wilson’s disease Ann N Y Acad Sci,1184: 173  DA Jacobs, CE Markowitz, DS Liebeskind, et al (2003) The "double panda sign" in Wilson's disease Neurology 61 (7): 969  ML Schilsky (2019) Wilson disease: Epidemiology and pathogenesis UpToDate Sep 2019  ML Schilsky (2019) Wilson disease: Clinical manifestations, diagnosis, and natural history UpToDate Sep 2019  ML Schilsky (2019) Wilson disease: Diagnostic tests UpToDate Sep 2019  ML Schilsky (2019) Wilson disease: treatment and prognosis UpToDate Sep 2019  J Sloan (2017) Copper Medscape, updated Feb 16 ... máu (trong xơ gan lách to)  Rối loạn đông máu (xơ gan suy gan cấp)  Thiếu máu tán huyết với Coombs âm tính (trong suy gan cấp) Bất Thường Hình ảnh Học Trong Bệnh Wilson Gan Bất thường hình ảnh... Aisen, W Martel, TO Gabrielsen, et al, 1985; AD King, JM Walshe, BE Kendall, et al, 1966; DA Jacobs, CE Markowitz, DS Liebeskind, et al, 2003) Bất thường hình ảnh học bệnh Wilson thần kinh (tiếp