1 Đặt vấn đề Hen phế quản (HPQ) bệnh phổ biến nớc ta nhiều nớc giới, có xu hớng gia tăng nhanh trở thành vấn đề thời sự, điều kiƯn « nhiƠm m«i trêng nh hiƯn [1], [59] HPQ gánh nặng cho xà hội, làm ảnh hởng nhiều đến sức khoẻ, chất lợng sống chi phí tốn Hiện tại, giới có khoảng 300 triƯu ngêi hen, tû lƯ m¾c bƯnh hen chiÕm 4% - 6% dân số nớc [36], Việt nam có khoảng triệu ngời mc Hen gặp lứa tuổi gây hậu nghiêm trọng, dẫn ®Õn tư vong [1] C¬ chÕ bƯnh sinh cđa HPQ phức tạp với ba đặc trng viêm, co thắt phế quản tăng phản ứng phế quản, việc điều trị gặp nhiều khó khăn [1] Hiện nay, việc nghiên cứu chế, bệnh sinh, nguyên nhân gây bệnh để từ tìm phơng pháp điều trị dự phòng hiệu đợc tiếp tục Trong số thuốc điều trị HPQ glucocorticoid, kích thích l thuốc đợc sử dụng nhiều lâm sàng, có hiệu chống viêm giÃn phế quản [31] Chung KF đa kết khả quan phối hợp điều trị glucocorticoid kích thích [27] Có nhiều tác giả cho có mối liên quan thuận thay đổi miễn dịch thuốc điều trị hen (nhất glucocorticoid) Các yếu tố miễn dịch cụ thể IgE, TCD 3, TCD4, TCD8 yếu tè dƠ nhËn biÕt sù biÕn ®ỉi cđa chóng díi tác động điều trị Đồng thời, ngời ta nhận thấy mối liên quan IgE toàn phần biểu lâm sàng HPQ [67] nớc ta, nghiên cứu sâu nghiên cứu đặc điểm ngời bệnh HPQ, nguyên nhân gây bệnh, chẩn đoán điều trị mà cha có công trình nghiên cứu có hệ thống thay i miễn dịch bệnh nhân HPQ tác động điều trị glucocorticoid kích thích Chính vậy, tiến hành nghiên cứu đề tài: "Nghiên cứu thay đổi IgE, TCD3, TCD4, TCD8 lâm sàng ngời hen phế quản sau điều trị glucocorticoid thuốc kích thích nhằm mục tiêu: Đánh giá thay đổi số miễn dịch IgE TCD3, TCD4, TCD8 ë ngêi bƯnh HPQ tríc sau điều trị glucocorticoid kích thích 2 Đánh giá mối liên quan thay ®ỉi cđa IgE TCD3, TCD4, TCD8 víi c¸c biĨu lâm sàng ngời bệnh HPQ sau điều glucocorticoid kích thích trị Chơng Tổng quan 1.1 đại cơng Bệnh Hen Phế Quản 1.1.1 Định nghĩa HPQ theo GINA 2006 [36] HPQ bệnh lý viêm mạn tính đờng hô hấp có vai trò nhiều loại tế bào thành phần tế bào tham gia Tình trạng viêm kết hợp với tăng tính phản ứng phế quản dẫn đến triệu chứng khò khè, khó thở ra, nng ngực ho, thờng xảy vào ban đêm lúc sáng sớm Các triệu chứng thờng kết hợp với gây nên rối loạn thông khí tắc nghẽn víi cêng ®é thay ®ỉi, cã thĨ håi phơc tù nhiên dới tác động điều trị 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh thay đổi miễn dịch HPQ Cơ chế bệnh sinh HPQ phức tạp nhiều yếu tố khác tác động Các dị nguyên (DN) bao gồm nhiều loại khác nh bụi nhà, phấn hoa, lông vũ, thức ăn, hóa chất, vi khuẩn, virus, nấm mốc v.v thành phần tham gia chế HPQ Tiếp vai trò kháng thể IgE (KT IgE), tế bào gây viêm [36] Sự kết hợp DN - KT IgE màng tế bào mast, basophil xảy phản ứng dị ứng, hậu hàng loạt chất trung gian hóa học (TGHH) đợc giải phóng nh histamin, serotonin v.v gây nên tình trạng viêm phế quản, tăng xuất tiết, phù nề co thắt phế quản, làm xuất triệu chứng hen Nh vậy, áp ứng miễn dịch HPQ, giống nh hệ thống đáp ứng miễn dịch bệnh dị ứng nói chung, bao gồm nhiều loại tế bào yếu tè (chÊt tiÕt cđa tÕ bµo) tham gia Cã trình chủ yếu chế bệnh sinh HPQ: viêm nhiễm, co thắt tăng tính phản ứng phế quản, viêm đóng vai trò [1] a, Phế quản bình thường b, Phế quản người bị HPQ Cơ trơn phế quản Co thắt trơn phế quản Tiểu phế quản Niêm mạc phế quản bình thường Phế nang Phế nang bị phồng lên ứ khí Niêm mạc phế quản bị viêm H×nh 1: Cơ chế bệnh sinh HPQ [49] hình a, phế quản ngời bình thờng với độ thông thoáng phế quản; hình b, lòng phế quản ngời hen phế quản bị hẹp lại co thắt trơn phế quản, tăng tiết niêm dịch, viêm niêm mạc phế quản dẫn đến biểu khó thở lâm sàng 1.1.2.1 Quá trình viêm HPQ Quan sát bệnh nhân HPQ tử vong, người ta thấy lịng phế quản chít hẹp gần bị tắc lớp niêm mạc sưng phù, sung huyết tróc mảng; dịch phế quản quánh đặc, chứa nhiều fibrine, albumine, nhiều tế bào bạch cầu lympho, bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu toan, bạch cầu kiềm, mastocytes, bạch cầu mono đại thực bào (§TB) Các tế bào viêm khơng có niêm mạc lòng phế quản mà xuyên qua màng đáy vào lớp trơn, tổ chức kẽ phế nang quanh phế quản Tình trạng viêm nặng gây phì đại tuyến niêm mạc tế bào lớp trơn, màng đáy bị viêm dày bị phá hủy, tổ chức kẽ bị phù, xung huyết, phế nang giảm khả trao đổi khí máu, nhu mơ phổi giãn nở [52] Viªm trình chủ yếu chế bệnh sinh HPQ đóng vai trò định tắc nghẽn đờng thở, tăng tính phản ứng phế quản, gây nên triệu chứng hen [1], [36] Quá trình viờm HPQ đợc bắt IgE Tiếp xúc DN đầu từ DNbào xâm nhập vào Mastocyt thể, Dỡng lần sau e trình dây truyền tóm tắt nh sau: Tế bào B IgE - DN IL-4, IL-6, IL-13 Lympho T Histamine Leucotrienes Prostaglandin Cytokines ĐTB Tiếp xúc DN Hen phế quản Tế bào Mast thoát bọng Hình 2: Quá trình viêm hen phế quản [41] Phản ứng viêm cấp tính xảy sau tiÕp xóc víi DN (H×nh 2) Khi DN vào thể bị §TB bắt giữ, tiêu đi, thành mảnh peptid trình lên bề mặt tế bào thơng qua MHC (Major histocompability complex) Khi có đầy đủ tín hiệu (CD4 TCR (T Cell Receptor) Th tiếp xúc với MHCII m¶nh KN ĐTB ĐTB tiết IL-1 tác động lên Th) giúp Th hoạt hóa, tiết IL-2, IL-4, IL-5, IL-6 tác động lên Th vµ Lympho B Việc sản xuất IL-4 (hay BCGF: B cell growth factor: yếu tố sinh trưởng tế bào B) tràn lan từ tế bào Th2 gây lên chuyển dạng tế bào lympho B sản xuất IgM (Bµ) thành lympho bào sản xuất IgE (Bε) [3], [41] Các IgE sau đợc tạo thành gn lờn cỏc receptor ca tế bo Mast hay basophil Khi gặp DN đặc hiệu, KT IgE sÏ kÕt hỵp víi DN dẫn đến bọng, giải phóng chất TGHH Các chất TGHH ny làm tăng phản ứng phế quản, tăng tiết nhầy, co thắt trơn phế quản, phù nề, tăng tính thấm thành mạch, tập trung tế bào viêm gõy nên tình trạng viêm trực tiếp phế quản làm xuất triệu chứng HPQ [41] Ph¶n øng mạn tính có vai trò bạch cầu toan, bạch cầu trung tính, ĐTB, tế bào Mast, lymphp T, lympho B với chất tiết chúng mediater (histamin, serotonin, bradykinin, prostaglandin, leucotrien), cytokin (IL4, IL5, IL6 ), chemokin gây viêm làm co thắt, phù nề phế quản, xung huyết [60] Có nhiều trường hợp thấy HPQ có liên quan với đáp ứng miễn dịch có xâm nhập DN đường hít phấn hoa, lơng súc vật, bụi [38] 1.1.2.2 Tắc nghẽn HPQ ngời bị HPQ, dới tác động mediator gây viêm nh leucotrien, interleukin tác động số hệ thần kinh phế quản xuất tình trạng co thắt làm hẹp đờng thở hen với biểu đáng ý sau [36]: - Phù nề niêm mạc phÕ qu¶n, xung huyết, tăng sinh mạch máu tăng thoát mạch tác dụng chất TGHH - Phân huỷ biểu mô phế quản màng dÇy lên lắng đọng collagen proteoglycans màng ỏy - C trơn phế quản phì đại (tng kớch thước tế bào cơ) tăng sản (tăng số lượng tế bào) làm dày thành đường thở, co th¾t dẫn đến làm hẹp đờng thở - Tng tit cht nhy, tạo nút niêm dịch tiểu phế quản: tăng tiết nhày tăng số lượng tế bào đài niêm mạc đường thở tăng kích thước tuyn di niờm mc Kết lm chớt hp hay tắc nghẽn đường thở, gây nên tình trạng khó thở thở đồng thời kèm theo rale phế quản, làm giảm thơng khí, tăng cơng hơ hấp, thay đổi chức hơ hấp tính đàn hi ca phi 1.1.2.3 Cơ chế tăng tính phản ứng phế quản HPQ Tăng tính phản ứng phế quản sở để giải thích xuất HPQ tiếp xúc với kích thích như: g¾ng sức, khói loại (khói thuốc lá, khói bếp than, khói xăng), không khí lạnh, mùi hơng phẩm v.v [50] Sự co thắt mức với phù nề, dày thành phế quản, tăng tiết chất nhày làm tắc nghẽn phế quản có biểu khó thở, cã tiÕng cß cư, nghe cã rale rÝt ë phỉi lâm sàng [36] Tăng tính phản ứng phế quản trạng thái bệnh lý không đặc hiệu riêng cho HPQ ë mét sè bƯnh kh¸c cịng cã héi chứng co thắt có tình trạng tăng tính phản ứng phế quản đờng hô hấp nh: viêm phế quản mạn tính, viêm mũi dị ứng, nhiễm nấm phổi (aspergillose), bệnh nhầy nhớt (mucoviscidose) [40] 1.2 Một vài đặc điểm vỊ IgE 1.2.1 CÊu tróc cđa IgE Immunoglobulin E (IgE) lần đợc miêu tả Ishizaka vào năm 1967 [17], Globulin miễn dịch khởi đầu 10 cho phản ứng dị ứng typ I, có hen phÕ qu¶n IgE sản xuất từ tương bào đường tiêu hóa, hơ hấp mơ lympho IgE sản xuất làm mẫn cảm tế bào Mast khu vực, sau IgE tràn vào máu, gắn thụ thể tế bào có mang receptor có lực với Ở HPQ, IgE sản xuất chủ yếu đường hô hấp tiếp xúc với dị nguyên, chủ yếu DN đường hơ hấp [41] IgE lµ mét năm loại phân tử Ig (IgA, IgD, IgE, IgG, IgM) tế bào lympho B sản xuất thể tiếp xúc với DN Trọng lợng phân tử 190.000 - 200.000 kilodalton, IgE cã nång ®é rÊt thÊp máu đợc định lợng với phơng pháp đánh dấu (enzyme phóng xạ), chiếm khoảng 0,001% tổng lợng Ig huyết thanh, tồn dới dạng monomer Phân tử có chuỗi polypeptid tiếp xúc phân thành chuỗi nặng chuỗi nhẹ Những chuỗi gắn với cầu disulfua (-S-S-) [3], [41] Đơn giản hoá phân tử đợc biểu diễn nh hình chữ Y theo sơ đồ sau: Chui nng Chuỗi nhẹ Cầu nối disulphid Vị trí gắn recepter FcεRI, II Hình 3: Cấu trúc IgE [71] 67 Đo SpO2 qua máy oxy mạch (Pulse oxymetry) biện pháp khách quan, đơn giản, thuận tiện, không xâm nhập, sử dụng dễ dàng, nhanh chóng, kết đáng tin cậy đợc dùng để đánh giá, theo dõi, tiên lợng bệnh nhân HPQ [6] Sau đợt điều trị SpO trung bình bệnh nhân tăng, nhiên với p > 0,05 nên ý nghĩa thống kê 4.2 Bàn luận thay đổi IgE toàn phần tế bào TCD3, TCD4, TCD8 4.2.1 Bàn luận thay đổi nồng độ IgE toàn phần IgE đóng vai trò quan trọng hen phế quản bệnh nhân hen, đợt cấp, nồng độ IgE thờng tăng cao nhiều lần so với bình thờng [41] Trong nghiên cứu (Bảng 3.10, 3.11) có kết tơng tự nh Nồng độ IgE toàn phần trớc sau điều trị cao so với bình thờng (IgE trớc điều trị 438,59 318,14 UI/ml, sau điều trị 419,9 330,85 UI/ml p320 UI/ml có độ đặc hiệu cao chẩn đoán hen phế quản [58] Có tác giả cho nồng độ IgE toàn phần máu có giá trị theo dõi tiên lợng tiến triển hen phế quản dùng để chẩn đoán [43] Trong kết nghiên cứu chúng tôi, 62,93% (100% - 36,67%) có nồng độ IgE toàn phần >300UI/ml Nếu lấy mốc 100UI/ml 84,38% (22/32) có nồng độ IgE >100UI/ml Kết phù hợp với kết số tác giả nh Tạ Bá Thắng (2001), Ownby D.R (1996), Clark T (1996), hầu nh bệnh nhân hen phế quản có IgE toàn phần tăng [10], [28], [58] - Nồng độ IgE giới Trong nghiên cứu (Bảng 3.12), nồng độ IgE toàn phần nhập viện bệnh nhân nam (562,70 337,66 UI/ml) cao so với bệnh nhân nữ (329,99 264,43 UI/ml) Kết phù hợp với nghiên cứu tác giả Omenaas cộng (1994) 1270 bệnh nhân từ 18-73 tuổi [56], Merrett T.G vµ céng sù (1997) cịng thÊy IgE ë nam cao nữ [48] Có thể lí giải nam giới tỷ lệ hút thuốc cao nữ giới nên mức IgE toàn 70 phần thờng cao nữ giới, nghiên cứu Omenaas thấy rõ điều [56] - IgE TS dị ứng (Bảng 3.13) Trong nghiên cứu chúng tôi, bệnh nhân có tiền sử dị ứng (các bệnh khác hen) có nồng độ IgE cao so với bình thờng cao so với nhóm tiền sử dị ứng - IgE tiền triệu hen (Bảng 3.14) Trong nghiên cứu chúng tôi, bệnh nhân có tiền triệu (ngứa mũi, hắt hơi, nặng ngực ) trớc lên hen có nồng độ IgE cao (507,47 335,23 UI/ml) so với trờng hợp tiỊn triƯu (386,77 ± 276,89 UI/ml) 4.2.2 Bµn ln vỊ thay đổi tế bào TCD3, TCD4, TCD8 Hen phế quản đợc đặc trng tợng viêm đờng hô hấp, tế bào lympho T đóng vai trò quan trọng chế đáp ứng miễn dịch, đặc biệt TCD4 (Th2) TCD8 (Ts) Trong nghiên cứu (Bảng 3.15), số lợng tế bào TCD4 tăng nhẹ so với bình thờng (615,16 358,00 TB/àl) giảm không nhiều sau đợt điều trị (610,35 397,5 TB/àl) với p 1.000 UI/ml, ®ã bƯnh nhân thuộc nhóm hen nặng thuộc nhóm hen có mức độ trung bình Kết bảng 3.17 cho thấy, hen mức độ nặng nồng độ IgE cµng cao (hen nhĐ 329,22 ± 320,54 UI/ml, hen trung bình 417,37 265,86 UI/ml, hen nặng 582,21 469,76 UI/ml) Sau điều trị, nồng độ IgE toàn phần nhóm giảm xuống nhng cao so với mức bình thờng với p0,05 Trong nghiên cứu Tạ Bá Thắng thấy TCD4 có mối tơng quan nghịch với FEV1 (r=0,31, p0,05 [10] Theo t¸c gi¶ Fraenkel D.J (1996), Barnes P.J (1995) [20], [35], tÕ bào TCD8 máu dao động lớn đợt cấp hen phế quản, FEV1 biến đổi tơng ứng với mức độ lâm sàng nên chóng Ýt cã mèi liªn quan kÕt ln Qua nghiên cứu điều trị 32 ngời bệnh hen phế quản cấp điều trị nội trú khoa Dị ứng MDLS Bệnh viện Bạch mai, rút kÕt luËn sau: 80 5.1 KÕt luËn vÒ sù thay đổi IgE toàn phần tế bào TCD3, TCD4, TCD8 5.1.1 KÕt ln vỊ sù thay ®ỉi IgE ton phn - Nồng độ IgE toàn phần trớc sau điều trị cao so với bình thờng (trớc điều trị 438,59 318,14 UI/ml, sau điều trị 419,9 330,85 UI/ml) Sau điều trị nồng độ IgE giảm so với trớc điều trị nhng cao so với ngời bình thờng (p < 0,001) - Cả trớc sau điều trị (trớc 56,68%, sau 46,875%), bệnh nhân nghiên cứu chủ yếucó nồng độ IgE toàn phần từ 300-900UI/ml - Nồng độ tăng bệnh nhân có TS dị ứng (469,83 384,01 UI/ml) so với tiền sử dị ứng (407,35 245,17 UI/ml) 5.1.2 KÕt ln vỊ sù thay ®ỉi cđa tế bào TCD3, TCD4, TCD8 - TCD3: sau điều trị, số lợng tế bào TCD3 tăng ý nghÜa thèng kª víi p>0,05 (tríc 1790,26 ± 684,84 TB/àl sau 2193,32 916,66 TB/àl) - TCD4: Số lợng TCD4 trớc sau điều trị không thay đổi nhiều víi p 0,05 - TCD4: hen mức độ vừa giảm so với trớc điều trị (650,95 382,85 TB/àl 589,57 407,42 TB/àl) với p < 0,05 - TCD8: Có tăng số lợng mức độ hen trớc sau điều trị, nhóm hen phế quản mức ... động điều trị glucocorticoid kích thích Chính vậy, tiến hành nghiên cứu đề tài: "Nghiên cứu thay đổi IgE, TCD3, TCD4, TCD8 lâm sàng ngời hen phế quản sau điều trị glucocorticoid thuốc kích thích. .. bệnh nhân vào lần thứ hai trở lên 2. 2 Phơng pháp nghiên cứu 2. 2.1 Nghiên cứu lâm sàng 35 - Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu mô tả cắt ngang, tiến cứu lâm sàng - Thiết lập mẫu bệnh án nghiên cứu (phụ... Đánh giá thay đổi số miễn dịch IgE v TCD3, TCD4, TCD8 ë ngêi bƯnh HPQ tríc vµ sau điều trị glucocorticoid kích thích 2 Đánh giá mối liên quan thay đổi IgE v TCD3, TCD4, TCD8 với biểu lâm sàng ngời