1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) bệnh lý ác tính phổ biến, nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh ung thư giới, có xu hướng ngày tăng nhanh UTP trở thành mối lo ngại đe dọa sức khỏe, phát triển toàn cầu Năm 2008 theo thống kê giới có 1,6 triệu UTP mắc (chiếm 12,7%) 1,38 triệu trường hợp tử vong (chiếm 18%) tổng số ung thư mắc nam nữ Tỷ suất mắc cao khu vực Trung Đông Âu (56,5/100.000 dân) tử vong 50,5/100.000 Tỷ lệ mắc UTP cao gấp đôi nam so với nữ toàn giới (2,5:1) tỷ lệ khác nước [38] [42] Các nước phát triển tỷ lệ khơng tăng nam, nữ tỷ lệ ngày tăng chiếm tỷ lệ tử vong hàng đầu bệnh ung thư nữ phong trào hút thuốc nữ gia tăng Tại Việt Nam theo ghi nhận ung thư năm 2010, tỷ lệ mắc bệnh UTP nam 35,1/100.000 dân, số mắc 14652, nữ 13,9/100.000 dân, số ca mắc 5709 trường hợp Ngày việc chẩn đoán, đánh giá giai đoạn UTP có nhiều tiến nhờ phát triển xét nghiệm cận lâm sàng chụp cắt lớp vi tính ( CLVT), nội soi phế quản, mơ bệnh học, cộng hưởng từ (MRI) sọ não, xạ hình xương, kỹ thuật ghi hình xạ positron kết hợp với máy chụp cắt lớp vi tính (Positron Emission Tomography/ CT Scanner: PET/CT) cho phép phát sớm ung thư, chẩn đốn giai đoạn bệnh xác, đánh giá đáp ứng, phát sớm tổn thương tái phát, di sau điều trị Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTP KTBN) dạng thường gặp chiếm 80-85% UTP Đa số bệnh nhân đến bệnh viện giai đoạn III, IV cần điều trị đa mô thức, điều trị hóa chất phối hợp với xạ trị phương pháp thường lựa chọn Đã có nhiều thử nghiệm chứng minh hóa trị với phác đồ dựa Platinum cải thiện chất lượng sống bao gồm kéo dài thời gian sống thêm, giảm nhẹ triệu chứng Khi bệnh tiến triển hiệu phác đồ phối hợp nhóm Platinum bốn phác đồ Cisplatin/Paclitaxel, Cisplatin/Docetaxel, Cisplatin/gemcitabin, Carboplatin/Paclitaxel so sánh thử nghiệm ngẫu nhiên pha III.4-6 ECOG cho điều trị bước UTP KTBN, chứng minh hiệu tương tự tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống thêm trung bình thời gian sống năm [51] Trong phác đồ kết hợp Carboplatin/Paclitaxel (PC) lựa chọn phác đồ sử dụng phổ biến cho điều trị bước UTPKTBN giai đoạn tiến triển Hoa Kỳ độc tính thấp chấp nhận [36] Tuy nhiên có di não điều trị phẫu thuật, xạ trị toàn não xạ phẫu não cải thiện thời gian sống thêm , hóa trị gặp nhiều khó khăn phần lớn thuốc hố chất khơng qua hàng rào máu não [46] Vì chúng tơi tiến hành đề tài “Đánh giá hiệu phác đồ Paclitaxel phối hợp Carboplatin (PC) điều trị UTP tế bào biểu mô tuyến giai đoạn IV chưa di não bệnh viện Bạch Mai từ 01/2010-12/2012” với mục tiêu: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng UTP tế bào biểu mô tuyến giai đoạn IV chưa di não Đánh giá đáp ứng tác dụng phụ hóa trị phác đồ PC UTP tế bào biểu mô tuyến giai đoạn IV chưa di não Bệnh viện Bạch Mai từ 01/2010-12/2012 Chương TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học: Ung thư phổi bệnh ung thư phổ biến nhiều quốc gia nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh ung thư Ở Mỹ theo ước tính năm 2007 có 213.380 trường hợp UTP mắc (114.760 nam giới, 98.62 nữ giới) 160.390 trường hợp tử vong ( 89.510 nam, 70.880 nữ) Hơn 70% bệnh nhân chẩn đoán giai đoạn bệnh tiến triển khó khăn điều trị Tỷ lệ sống sau năm khoảng 15% [24], Anh năm 2009 có 41.428 ca mắc (23.041 nam, 18.387 nữ) chiếm 13% tất ung thư mắc năm Ung thư phổi Việt Nam theo ghi nhận Globocan 2008, tỷ lệ mắc 37.6/100.000 dân, tỷ lệ tử vong 31.6/100.000 đứng hàng thứ sau ung thư gan tính chung cho giới 1.2 Nguyên nhân: Có nhiều nguyên nhân gây UTP đại đa số ung thư phổi chất sinh ung thư yếu tố tạo u vào thể theo đường hô hấp - Hút thuốc lá, thuốc lào, xì gà: nguyên nhân hàng đầu gây UTP Có 90% UTP giới người hút thuốc lá, khoảng 87% UTP nghĩ hút thuốc phơi nhiễm khói thuốc thụ động [4] Những người hút thuốc có nguy mắc UTP cao gấp 20 -40 lần không hút thuốc Mức độ tăng nguy phụ thuộc vào tuổi bắt đầu hút thuốc (hút sớm nguy cao), số bao/ năm ( lớn nguy cao), thời gian hút ( dài, nguy lớn) Hút thuốc tăng nguy ung thư loại tế bào theo tỷ lệ khác nhau, ung thư bào vảy tế bào nhỏ tăng gấp 5-20 lần, dạng tuyến tế bào lớn tăng gấp 2-5 lần - Bức xạ ion hóa: Bức xạ ion hóa gây ung thư hầu hết quan có UTP Nguồn xạ từ xạ thiên nhiên, tia vũ trụ, trái đất, vật liệu xây dựng, người tạo chẩn đoán y học Radon sinh phân rã Radium 126 phát tia α nguyên nhân thứ gây ung thư phổi Mỹ khoảng 3000-36000 ca UTP hàng năm [24] - Ô nhiễm khơng khí: Các bụi amiante, khí đốt, dầu mỏ, động diezen bị hít vào phổi làm tăng khả mắc UTP, đặc biệt ung thư màng phổi Công nhân khai thác tiếp xúc thường xuyên với amiante có nguy UTP cao gấp lần người không tiếp xúc - Các bệnh phế quản phổi : Chấn thương xơ sẹo phổi phổi hợp với ung thư Trên sẹo nhồi máu cũ, đặc biệt viêm phế quản mãn tính có dị sản dạng biểu bì có số ghi nhận mối liên quan ung thư phổi với xơ phổi với xơ phổi kẽ lan tỏa, xơ cứng bì - Chế độ ăn: Chế độ ăn nhiều rau xanh hoa có chứa Caroten, Vitamin C, Vitamin E, Selen có vai trò quan trọng phản ứng chống lại chất nội sinh, ngoại sinh, chất sinh khói thuốc mơi trường 1.3 Về sinh bệnh học: UTP phát triển qua trình nhiều bước từ tế bào biểu mơ phế quản bình thường dẫn đến loạn sản đến ung thư biểu mô chỗ, cuối thành ung thư xâm nhập Ở mức độ tế bào phân tử cho thấy tế bào ung thư có nhiều thay đổi số lượng cấu trúc nhiễm sắc thể (NST) không hồi phục điểm quan trọng xuất UTP, alen nhánh ngắn NST số gặp nhiều chiếm khoảng 70% UTPKTBN (nhiều gen ức chế khối u nằm NST số 3) Cùng với bất thường NST bất thường gen Trong UTP bất thường gen thường gặp là: khuếch đại, hoạt hóa gen ung thư (Khuếch đại gen MYC, hoạt hóa gen RAS) đột biến dẫn đến bất hoạt gen kháng u Các bất thường gây kích thích UTP phát triển trốn thoát kiểm soát chết tế bào theo chương trình Các đột biến nghiên cứu nhiều gồm: - Gen P53 liên quan đến sửa chữa DNA, phân chia tế bào, chết theo chương trình điều hòa tăng trưởng tế bào Trong điều kiện bình thường, gen P53 sản xuất tăng có phá hủy DNA Tăng số lượng P53 ngăn cản tế bào không phân chia để có thời gian sửa chữa DNA không sửa chữa thúc đẩy tế bào chết theo chương trình Nếu tồn đột biến P53, khơng có sửa chữa DNA, tế bào bất thường phân chia liên tục khơng có tượng chết theo chương trình Đột biến gen P53 gặp 50% UTPKTBN - Họ gen Ras (K-ras, Hras, Nras) gen tiền ung thư quan trọng phát triển ung thư phổi Đột biến xảy protein gen mã hóa từ dạng bị khóa trở thành mở, gây dấu hiệu không phù hợp cho phân chia tế bào Trong UTP biểu mô tuyến đột biến gen K-ras chiếm khoảng 90% đột biến họ gen Ras - Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptor: EGFR) (HER1) loại nhóm protein dẫn truyền tín hiệu xuyên tế bào gồm loại: HER1 (EGFR), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3), HER4 (ErbB4) Khi receptor kết hợp với yếu tố tăng trưởng peptid gây hoạt hóa dấu hiệu truyền tin tế bào làm kích thích tế bào ung thư phát triển Khoảng 10% người châu âu 30% người châu có đột biến EGFR Đột biến EGFR thường gặp UTBM tuyến, UTBM tiểu phế quản phế nang, nữ giới, không hút thuốc Đột biến xảy exon từ 18 đến 21 Trong đột biến đoạn exon 19 L858R exon 21 chiếm 90% đột biến đáp ứng với thuốc điều trị đích Nhờ hiểu biết biến đổi sinh học phân tử mô ung thư như: đột biến gen p53, myc, họ gen ras, EGFR , có biểu tăng mức yếu tố phát triển biểu mô, yếu tố tăng sinh mạch máu Điều mở phương pháp điều trị UTP: liệu pháp nhắm trúng đích 1.4 Đường lan tràn: UTP lan tràn theo đường: đường kế cận, đường bạch huyết đường máu UTP biểu mô tuyến di hạch thường sớm so với di khác 1.5 Triệu chứng lâm sàng: Phổi quan sâu, triệu chứng thường muộn không đặc hiệu Ở giai đoạn sớm triệu chứng bệnh thường nghèo nàn, âm thầm, bệnh thường phát tình cờ Theo số tác giả, có 5-10% bệnh nhân khơng có triệu chứng lâm sàng, phát hiệu tình cờ nhờ chụp X-quang tim phổi Khi có triệu chứng rõ rệt bệnh thường giai đoạn muộn Các triệu chứng hội chứng thường gặp là: - Hội chứng hô hấp: + Ho dấu hiệu thường gặp kích thích Recepter nội phế quản u chèn ép viêm Bệnh nhân có biểu ho khan, ho có đờm, ho kéo dài, ho máu thường số lượng ít, lẫn đờm thành dạng dây máu màu đỏ đen khạc đơn máu Đây dấu hiệu báo động, phải soi phế quản làm thăm dò khác để tìm ngun nhân + Khó thở thường gặp với u trung tâm giai đoạn muộn khối u to, chèn ép gây bít tắc đường hơ hấp, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng ngồi tim bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính kèm theo - Các triệu chứng chèn ép, xâm lấn lồng ngực thành ngực: + Đau ngực xâm lấn màng phổi, lồng ngực, trung thất thường gặp u ngoại vi + Ngoài u xâm lấn đỉnh phổi, chèn ép đám rối thần kinh cánh tay gây đau vai cánh tay bên với dị cảm vùng da chi phối đốt sống cổ C7 ngực L1 ( hội chứng Pancoast) - Triệu chứng chèn ép thần kinh: + Chèn ép dây quặt ngược trung thất: Khàn tiếng, tiếng giọng đôi + Chèn ép thần kinh giao cảm cổ: đồng tử co lại, khe mắt nhỏ, mắt lõm sâu làm mi mắt sụp xuống, gò má đỏ bên tổn thương (hội chứng ClaudeBernard-Horner) + Chèn ép dây thần kinh phế vị: gây hồi hộp trống ngực, tim đập nhanh + Chèn ép thần kinh giao cảm lưng gây tăng tiết mồ hôi bên + Chèn dây thần kinh hồnh nấc, khó thở liệt hồnh - Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: Phù cổ mặt phù áo khoác, tĩnh mạch cổ u chèn ép tĩnh mạch chủ bên phải thân tĩnh mạch cánh tay đầu bên trái gây phù thượng đòn trái - Triệu chứng chèn ép thực quản: Khó nuốt, nuốt đau khối u hạch chèn ép thực quản - Các triệu chứng, hội chứng di căn: Tuỳ thuộc vị trí, kích thước ổ di + Di hạch thượng đòn: sờ thấy hạch + Di xương: đau xương, gẫy xương bệnh lý + Di não: Hội chứng tăng áp lực nội sọ, hội chứng thần kinh khu trú - Các hội chứng cận ung thư: gồm biểu toàn thân không di xuất bệnh ác tính Hội chứng tập hợp triệu chứng gây chất sinh sản khối u: Hội chứng cận u mô liên kết (hội chứng Pierre-Marie) to đầu chi, đau nhức xương khớp Hội chứng cận u nội tiết gặp chủ yếu UTPQPTBN đái tháo nhạt - Hội chứng toàn thân: Biểu gầy sút cân, chán ăn, sốt, thiếu máu biểu thường thấy UTP Sốt u tiết chất gây sốt nội sinh, u hoại tử viêm kết hợp với viêm phổi u làm hẹp, bít tắc phế quản 1.6 Triệu chứng cận lâm sàng: 1.6.1 Chụp X quang phổi: Chụp X-quang phổi thẳng nghiêng phương pháp đơn giản xác định tổn thương phổi có giá trị với khối u kích thước lớn cm Tuy nhiên, phương pháp cho giá trị chẩn đoán thấp so với CLVT Ngồi ra, có giá trị sàng lọc phát bệnh cộng đồng 1.6.2 Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) - Đánh giá u nguyên phát: Cho biết vị trí, kích thước khối u mức độ xâm lấn tổ chức xung quanh: Thành ngực, màng phổi, trung thất Từ đó, dự đốn khả cắt bỏ khối u phẫu thuật Các hình ảnh tổn thương phim CLVT bệnh nhân UTP gặp: + Hình nốt mờ đám mờ: Chụp CLVT cho phép phát nốt mờ >1cm Khối hình tua gai, có dấu hiệu xâm lấn thường gợi ý tổn thương ác tính Những khối u phổi thường có tỷ trọng tổ chức khoảng 20-40 HU + Xâm lấn màng phổi: Dấu hiệu điển hình hình ảnh nốt mờ dạng tổ chức bề mặt màng phổi dày màng phổi thường phối hợp TDMP + Xâm lấn thành ngực: Các dấu hiệu gợi ý xâm lấn thành ngực gồm: phá hủy xương sườn, lan vào thành ngực, dày màng phổi, lớp mỡ ngăn cách màng phổi thành thành ngực Khối u tiếp xúc với thành ngực >3cm, góc khối u thành ngực góc tù CLVT đánh giá độ nhạy 38-87% độ đặc hiệu 40-89% [9] + Xâm lấn trung thất: Cần dựa phim CLVT lồng ngực có tiêm thuốc cản quang Độ nhạy độ đặc hiệu đánh giá xâm lấn trung thất 40-84% 57-94% [9] - Đánh giá hạch rốn phổi trung thất: Tiêu chuẩn xác định hạch di bao gồm hạch có đường kính >1cm, với độ nhạy từ 40-84%, độ chyên 5280 %, giá trị tiên đốn âm tính 85% Các hạch 1-2cm có 50% di căn, hạch >2cm, 90% có di hạch, xấp xỉ 8-15% số bệnh nhân CLVT đánh giá âm tính với hạch di