1 ĐẶT VẤN ĐỀ Humam Papilloma Virus (HPV) loại vi rút gây u nhú người HPV bao gồm có khoảng gần 200 týp khác nhau, khơng phải tất gây triệu chứng lâm sàng bệnh liên quan đến HPV Những nghiên cứu gần cho thấy có khoảng 40 týp HPV lây nhiễm qua đường tình dục, có số týp HPV gây nên ung thư cổ tử cung, âm hộ, âm đạo, hậu môn nữ giới ung thư dương vật, hậu môn nam giới [1] Khả gây ung thư HPV chia làm 02 nhóm: nhóm nguy cao nhóm nguy thấp [2] Nhóm nguy cao nguyên nhân chủ yếu gây ung thư cổ tử cung Đây loại ung thư xếp hàng thứ hai số loại ung thư phổ biến phụ nữ toàn giới đứng thứ ba sau ung thư vú ung thư đại trực tràng Theo kết nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nhiễm HPV phụ nữ chiếm khoảng 10%, HPV nguyên nhân gây 99% trường hợp ung thư cổ tử cung (UTCTC) Hơn 90% trường hợp ung thư cổ tử cung có diện nhóm HPV có nguy cao 70% số người bị UTCTC nhiễm týp HPV 16 HPV – 18 [3] Hàng năm tồn giới, có khoảng 500.000 phụ nữ chẩn đoán UTCTC 250.000 người chết UTCTC, phần lớn số ca tử vong xảy Châu Á [4] Các nghiên cứu cho thấy từ nhiễm HPV tới UTCTC diễn biến kéo dài khoảng 10 năm giai đoạn tiền ung thư (CIN) kéo dài khoảng – năm Điều trị CIN cho phép khỏi bệnh hoàn toàn bảo tồn chức sinh sản Dựa vào nghiên cứu mà phác đồ đôi xét nghiệm HPV, PAP sàng lọc UTCTC kết hợp với điều trị sớm tiền UTCTC áp dụng Mỹ số nước giới Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc UTCTC mức cao có xu hướng gia tăng năm gần Năm 2008, nước có 5.174 trường hợp mắc 2.472 trường hợp tử vong UTCTC [5] Tỷ lệ mắc 13,6/100000 Một lý dẫn đến tình trạng phụ nữ chưa sàng lọc định kỳ sàng lọc khơng có hệ thống Tại tỉnh Bắc Kạn, có nghiên cứu nhiễm HPV UTCTC thực từ trước đến Ngoài ra, hoạt động khám sàng lọc UTCTC Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Kạn chưa tiến hành cách có hệ thống, khoa học Bên cạnh đó, tỉnh Bắc Kạn với 80% dân tộc thiểu số, địa hình miền núi phức tạp người dân khó tiếp cận kiến thức hiểu biết đầy đủ HPV, khả tiếp cận dịch vụ sàng lọc UTCTC, Chính vậy, phụ nữ thường khám sở y tế có triệu chứng bất thường có dấu hiệu lâm sàng rõ ràng, đặc biệt phụ nữ người dân tộc thiểu số sống vùng sâu xa tỉnh Bắc Kạn Việc không sàng lọc thường xuyên, khám muộn yếu tố làm trầm trọng tình trạng bệnh, bệnh thường phát giai đoạn muộn, mà UTCTC giai đoạn xâm lấn Vì vậy, đề tài nghiên cứu: “Nghiên cứu tình hình nhiễm vi rút gây u nhú người (HPV) nguy cao, tiền UTCTC yếu tố liên quan phụ nữ khám phụ khoa Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Kạn, 2017” thực với mục tiêu sau: Xác định tỷ lệ nhiễm HPV nguy cao mô tả số yếu tố liên quan phụ nữ khám phụ khoa Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Kạn, 2017 Xác định tỷ lệ mắc tiền ung thư cổ tử cung, đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng mô tả số yếu tố liên quan phụ nữ phát dương tính với HPV nguy cao Đề xuất hướng xử trí điều trị phụ nữ chẩn đoán tiền ung thư cổ tử cung ung thư cổ tử cung tuyến y tế sở CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Lịch sử khái niệm HPV 1.1.1 Lịch sử phát HPV Từ thời Hy Lạp cổ đại, bệnh hạt cơm thường da biết tới Tuy nhiên, cuối kỷ 19 quan niệm cho nụ sùi phận sinh dục hậu bệnh giang mai bệnh lậu Tác giả Cioffo (1907) từ sớm chứng minh chất vi rút, sau Crawford (1966) giải mã cấu trúc gen HPV [6] Haraldzur Hausen (1976) đưa giả thiết vai trò HPV nguyên nhân UTCTC Tuy nhiên đến năm 1983 – 1984, ông cộng chứng minh HPV - 16 HPV - 18 nguyên nhân gây UTCTC [7] Năm 1999, nhiều kết nghiên cứu sử dụng kỹ thuật PCR cho thấy DNA HPV có 99,7% mẫu UT CTC [8] 1.1.2 HPV gì? Human Papiloma virus (HPV) loại vi rút sinh u nhú người, có chứa vật liệu di truyền DNA, có tính mạnh với biểu mơ đặc biệt biểu mơ gai lát tầng da niêm mạc 1.1.2.1 Cấu trúc HPV HPV thuộc vi rút AND (vi rút trần), hình cầu khơng có vỏ, đường kính 55 – 60 nm Bộ gen HPV chứa chuỗi đơi DNA hình tròn gồm 7.200 – 8.000 cặp base gắn kết với histon nằm capsid protein Capsid tạo thành từ hai protein cấu trúc L1 (55 kDa; chiếm 80% tổng protein vi rút) L2 (70 kDa), hai mã hóa gen vi rút Có thể sản xuất tiểu thể giống vi rút (virus-like particles-VLPs) cách tạo L1 đơn phối hợp với L2 Bộ gen tất type HPV chứa khung đọc mở (ORF) ORF chia thành vùng chức bao gồm vùng giải mã sớm (E) mã hóa protein E1-E7 cần cho nhân lên vi rút; vùng giải mã muộn (L) mã hóa protein cấu trúc (L1- L2) cần thiết cho tổ hợp hạt virion phần khơng mã hóa, gọi vùng kiểm soát dài (LCR), chứa yếu tố cần thiết cho nhân lên chuyển mã ADN vi rút Protein E1 E2 HPV có chức yếu tố nhận dạng nguồn gốc nhân lên E2 yếu tố điều hòa hoạt động chuyển mã gen E4 lại tham gia vào giai đoạn muộn chu trình đời vi rút E5 có vai trò hai giai đoạn sớm muộn Các protein E6 E7 tác động đến loạt yếu tố điều hòa âm tính chu trình tế bào, đặc biệt lên p105Rb p53 Trong chu kỳ đời vi rút, E6 E7 đảm bảo cho việc trì ổn định cấu trúc kích thích tế bào biệt hóa vào lại pha S Các protein L1 L2 tổ hợp để tạo thành capsid bao quanh gen giai đoạn hình thành hạt vi rút Hình 1.1 Cấu trúc vi rút HPV 1.1.2.2 Phân loại HPV Năm 1995, nhà khoa học hội thảo quốc tế Papiloma vi rút Quebec thống phân loại chẩn đoán HPV, phân nhóm HPV dựa mức độ tương đồng DNA chuỗi định gen vi rút [9] Cho đến có khoảng 100 týp HPV mơ tả hồn chỉnh cấu trúc gen [3] HPV phân thành genera – chi bao gồm alpha, beta, gamma, mui nu Trong týp có nguy gây ung thư sinh dục biểu mô niêm mạc HPV thuộc chi alpha Nhóm HPV niêm mạc gồm: 6, 11, 13, 44, 45, 55, 16, 31, 20, 35, 52, 58, 67, 18, 39, 45, 59, 68, 70, 26, 51, 69, 30, 53, 56, 66, 32, 42, 34, 64, 73, 54 Nhóm phân loại thành nhóm có nguy cao thấp tùy theo khả gây ung thư [10] 1.1.2.3 Dịch tễ học nhiễm HPV HPV có tính mạnh với biểu mơ nhiễm chọn lọc sang tế bào biểu mô da niêm mạc khơng gây tình trạng nhiễm vi rút phá hủy tế bào Hạt vi rút xâm nhập qua lớp biểu mô thông qua nhiều tổn thương nhỏ lây qua lớp tế bào đáy có khả phân chia tế bào Nhiễm HPV thường xảy qua tiếp xúc trực tiếp da niêm mạc Tổn thương HPV thường lành tự nhiên chế miễn dịch thể (thường miễn dịch thơng qua trung gian tế bào) [11] HPV tồn tế bào khoảng thời gian định có biểu bệnh khơng Sau nhiễm HPV hầu hết trường hợp tự nhiên lành bệnh, khoảng 90% hết nhiễm sau 02 năm Chỉ có khoảng -10 % phụ nữ nhiễm HPV bị mắc dai dẳng, dễ tiến triển thành tiền UTCTC, sau UTCTC [12] 1.1.2.4 HPV chế bệnh sinh gây UTCTC Có khoảng 40 týp HPV lây qua đường sinh dục phân làm 02 nhóm theo nguy gây UTCTC Theo tác giả Munoz cộng (2003) tổng hợp nghiên cứu quốc gia chứng minh týp gây nguy cao UTCTC là: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59; HPV 16, 18 gây 70% UTCTC Nhóm nguy thấp: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 45, 53, 54, 55, 66; HPV 6, 11 thường gây tổn thương nhú lành tính [10] Cơ chế bệnh sinh: Trong trường hợp nhiễm trùng tồn dai dẳng HPV nguy cao, gen HPV tích hợp vào gen vật chủ, dẫn đến cắt bỏ gen khơng cần thiết, có tác dụng điều hòa vi rút gen E2, E4, E5, L1 L2 Do E2 mã hóa protein ức chế chuyển mã E6 E7, E2 làm cho E6 E7 trở thành protein giải mã tế bào bị nhiễm Các protein E6 E7 làm bất hoạt gen ức chế khối u p53 retinoblastoma (Rb) phá vỡ điều hòa chu trình tế bào Từ tế bào bị nhiễm HPV nguy cao tạo ổn định gen, dẫn đến tiến triển thành ung thư [11] Phần lớn HPV nhiễm vào thể bị tiêu diệt sau thời gian vài tháng Chỉ lại số nhiễm tiềm ẩn có khả gây UTCTC Khi bị nhiễm, HPV bám vào bề mặt tế bào biểu mô vẩy biểu mô trụ lớp đáy, sau HPV nhân lên gây tổn thương da niêm mạc sau thời kỳ nung bệnh từ 4-8 tuần Các tổn thương qua khoảng 3-4 tháng không lây nhiễm lớp tế bào sâu HPV tồn lâu dài gây rối loạn sinh sản tế bào, gây tổn thương từ nhẹ đến trung bình nặng cuối dẫn đến UTCTC Khi tế bào bất thường chiếm toàn lớp biểu mô vảy, gọi loạn sản nặng, ung thư chỗ, có khả phát triển rộng khỏi màng đáy để công vào lớp sâu hơn, gây xâm lấn tạo nên UTCTC giai đoạn xâm lấn Khoảng thời gian cho tiến triển UTCTC tổn thương chỗ CTC vào khoảng 10-20 năm Đây khoảng thời gian thuận lợi cho sàng lọc UTCTC Nếu phát sớm giai đoạn điều trị khỏi hồn tồn (Hình 1.2) [10] Hình 1.2 Quá trình tiến triển tổn thương tế bào CTC HPV 1.1.2.5 Chẩn đoán nhiễm HPV - Lâm sàng: + Ra khí khơng + Có u nhú phận sinh dục - Cận lâm sàng: + Soi cổ tử cung: + Tổn thương hình khảm + Tổn thương nhú sùi mạch máu + Mơ bệnh học: Hình ảnh tổn thương mô bệnh học nhiễm HPV condylom Có loại condylom: + Condylom phẳng + Condylom nhọn đỉnh + Condylom đảo ngược hay u nhú đảo ngược + Tế bào học PAP’s mear: Nguyên lý dựa tính chất bong cách tự nhiên, liên tục tế bào âm đạo, CTC đặc biệt tế bào bất thường tính bong sớm dễ bong, phân tích cho thấy dấu hiệu tế bào nhiễm HPV bị biến đổi thành dạng tế bào đa nhân, tế bào đa nhân khổng lồ nhân teo lại, hay tìm thấy tế bào bóng, tế bào có vòng sáng quanh nhân Phương pháp có độ nhạy 44 – 78%, độ đặc hiệu cao 91 – 96%, nhiên phương pháp có tỷ lệ âm tính giả dao động từ 1,1 – 29,7% + Xét nghiệm DNA HPV Do nuôi cấy vi rút HPV theo kiểu kinh điển test huyết có độ nhạy thấp, chẩn đốn nhiễm HPV đòi hỏi phải phát gen mẫu bệnh phẩm tế bào từ cổ tử cung Bệnh phẩm cán y tế khách hàng/ bệnh nhân tự lấy Các kỹ thuật phân tử phát ADN HPV chia thành hai nhóm: có khuếch đại không khuếch đại Test dùng nghiên cứu lâm sàng thường test khuếch đại, chia thành nhóm nhỏ khuếch đại tín hiệu khuếch đại gen HPV Các test đại diện cho nhóm test khuếch đại Hybrid Capture II (HCII, Qiagen, USA), cobas HPV test (Roche, Thụy Sĩ) [9], [11] Test cobas HPV (Roche, Thụy Sĩ) test định tính, FDA cấp phép sử dụng từ tháng 4/2011 để kết hợp với tế bào cổ tử cung phụ nữ từ 30 tuổi trở lên nhằm sàng lọc nhiễm týp HPV nguy cao, sử dụng để theo dõi trường hợp có tế bào bất thường từ 21 tuổi trở lên [13] Nguyên lý test khuếch đại ADN đích phản ứng PCR lai acid nucleic để phát xác định hai type HPV 16 18, đồng thời xác định có nhiễm 12 type HPV nguy cao lại (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, and 68) lần chạy bệnh phẩm Test thực máy Cobas 4800, cho phép tự động hóa hồn tồn bước chuẩn bị acid nucleic, real-time PCR phát sản phẩm [15] 1.2 Tỷ lệ nhiễm HPV 1.2.1 Trên giới Trên toàn giới tỷ lệ nhiễm HPV dao động từ 50 – 80% số phụ nữ có quan hệ tình dục bị nhiễm lần đời [16] Theo báo cáo tổng hợp nghiên cứu Fxavier Bosch (1997), tỷ lệ nhiễm HPV 10,41% tỷ lệ tăng lên 20% phụ nữ mắc bệnh lây theo đường tình dục [17] Theo M Benevolo cộng (2008) Ý, tỷ lệ nhiễm HPV nữ 38,7% [18] Tại Mỹ, tỷ lệ nhiễm HPV phụ nữ từ 14-59 tuổi 26,8% [19] Trong đó, Châu Phi mà đặc biệt Đơng Phi có tỷ lệ mắc cao (31,6%), Châu Âu với 6,8% Châu Á, đặc biệt Đông Nam Á, có tỷ lệ thấp nhất, với 6,2% [20] 1.2.2 Tại Việt Nam Nghiên cứu Trần Thị Lợi cộng (2010), thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ HPV 10,84%, nguy cao 9,1% nguy thấp 1,74% Có 30 tuýp HPV khác tìm thấy Hà Nội Thành phố Hồ Chí Minh týp phổ biến 16, 58, 18, 56 [21] Theo nghiên cứu Vũ Thị Nhung (2007) bệnh viện Hùng Vương, Thành phố Hồ Chí Minh có 38/50 bệnh nhân nhiễm HPV chiếm 76% týp HPV phổ biến 11, 16 [22] Tác giả Trần Thị Hải Lý (2015) nghiên cứu tỷ lệ nhiễm HPV phụ nữ 80% [23] Theo nghiên cứu Vũ Thị Nhung (2007) Thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ nhiễm HPV cộng đồng 11, 86%, týp HPV phổ biến 18, 58, 16 [22] Tác giả Phạm Hùng Vân (2007) phát triển phương pháp giải trình tự trực tiếp sản phẩm PCR đặc hiệu gen L1 để nhờ xác định kiểu gen HPV Tác giả Nguyễn Thị Tuyết Ngân (2008) nghiên cứu 472 phụ nữ độ tuổi sinh sản Huyện Cư Mgar, Tỉnh Đắk Lắk đưa kết tỷ lệ nhiễm HPV 7,6%, týp HPV phát 16, 18, 58, 81, 45 Theo nghiên cứu Vũ Hoàng Lan (2012) 4.500 phụ nữ lập gia đình Hà Nội, Thành phố Hồ Chí Minh, Thái Nguyên, Huế, Cần Thơ cho thấy tỷ lệ nhiễm HPV khu vực 6,13%, 8,27%, 9,2%, 8,6% 10,2% [24] Theo Lê Trung Thọ Lê Quang Vinh (2011) nghiên cứu 3005 phụ nữ tỉnh Thái Nguyên, Cần Thơ Huế tỷ lệ HPV 9,3% [25] 1.2.3 Tỉnh Bắc Kạn Bắc Kạn tỉnh miền núi nằm sâu nội địa vùng Đông Bắc, phía Nam giáp Thái Nguyên, phía Bắc giáp Cao Bằng, phía Đơng giáp Lạng Sơn, phía Tây giáp Tun Quang Diện tích tự nhiên tồn tỉnh 485.721 ha, gồm huyện, thành phố với 122 xã, phường, thị trấn, mật độ dân số trung bình 59,54 người/km² Bắc Kạn có 08 đơn vị hành gồm 07 huyện 01 thành phố loại III trực thuộc tỉnh (Hình 1.3) Hình 1.3 Bản đồ hành tỉnh Bắc Kạn Thành phố Bắc Kạn trung tâm văn hoá, trị, kinh tế tỉnh, cách thủ Hà Nội 170 km phía Nam theo quốc lộ Bắc Kạn tỉnh nghèo, sở vật chất kinh tế chưa phát triển, có 01 bệnh viện tuyến tỉnh Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Kạn với qui mô 450 gường bệnh Năm 2012, dân số tỉnh Bắc Kạn 300.000 người, gồm dân tộc anh em (Tày, Nùng, Kinh, Dao, Mơng, Hoa Sán Chay) sinh sống, dân tộc thiểu 10 số chiếm khoảng 85% Mỗi dân tộc có phong tục tập quán riêng, có hủ tục ảnh hưởng tới việc CSSK cho cộng đồng sức khỏe sinh sản Về tình hình nhiễm HPV, UTCTC bệnh truyền nhiễm theo đường tình dục Bắc Kạn Nghiên cứu Lý Quốc Toàn cộng (2014) 1384 phụ nữ từ 30 – 60 tuổi tỉnh Bắc Kạn cho thấy tỷ lệ viêm nhiễm âm đạo loại 74,2%, tế bào cổ tử cung bất thường 5%, tỷ lệ UTCTC 0,10% [40] Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu HPV Bắc Kạn Bên cạnh đó, hiểu biết HPV phần lớn phụ nữ hạn chế, đặc biệt đồng bào dân tộc thiểu số vùng sâu vùng xa Phần lớn người dân khám phụ khoa, đến phụ nữ có triệu chứng bất thường nặng khám, thường giai đoạn cuối, ung thư xâm lấn 1.2.4 Các yếu tố liên quan đến tình trạng nhiễm HPV Có nhiều yếu tố liên quan đến tình trạng nhiễm HPV phụ nữ, bao gồm tuổi quan hệ tình dục, tuổi quan hệ tình dục lần đầu sớm nhiễm tăng, số bạn tình, nhiễm HPV với người hút thuốc lá, số nghiên cứu cho kết phụ nữ hút thuốc có nguy nhiễm HPV cao gấp lần so với phụ nữ không hút thuốc Liên quan tỷ lệ nhiễm HPV với việc dùng bao cao su Những phụ nữ sử dụng bao cao su thường xuyên có khả bảo vệ khỏi nhiễm HPV khoảng lần so với người không sử dụng sử dụng không thường xuyên 1.3 Ung thư cổ tử cung UTCTC bệnh ung thư thường gặp UTCTC có tần suất đứng hàng thứ loại ung thư phụ nữ giới với khoảng 500.000 trường hợp mắc 270.000 trường hợp tử vong năm [26] 1.3.1 Những biểu tổn thương cổ tử cung Trên lâm sàng, tổn thương CTC bao gồm tổn thương sinh lý bệnh lý CTC mà đặc biệt thường xảy vùng ranh giới biểu mô vảy biểu mô trụ Nhiều tác giả chia tổn thương CTC làm loại: - Tổn thương lành tính CTC - Tổn thương nghi ngờ UTCTC - UTCTC [8] J M Walboomers, M V Jacobs, M M Manos, F X Bosch, J A Kummer, K V Shah, P J Snijders, J Peto, C J Meijer, and N Muñoz, “Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide.,” J Pathol., vol 189, no 1, pp 12–19, 1999 [9] “Comprehensive Cervical Cancer Control.” [10] N Muñoz, F X Bosch, S De Sanjosé, R Herrero, X Castellsagué, K V Shah, P J F Snijders, and C J L M Meijer, “Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer.,” N Engl J Med., vol 348, no 6, pp 518–527, 2003 [11] M Stanley, “Immunobiology of HPV and HPV vaccines,” Gynecol Oncol., vol 109, no SUPPL., 2008 [12] X Castellsagué, “Natural history and epidemiology of HPV infection and cervical cancer.,” Gynecol Oncol., vol 110, no Suppl 2, pp S4–S7, 2008 [13] M Cui, N Chan, M Liu, K Thai, J Malaczynska, I Singh, D Zhang, and F Ye, “Clinical performance of roche Cobas 4800 HPV test,” J Clin Microbiol., vol 52, no 6, pp 2210–2211, 2014 [14] E Y Ki, H E Kim, Y J Choi, J S Park, C S Kang, and A Lee, “Comparison of the Cobas 4800 HPV test and the Seeplex HPV4A ACE with the hybrid capture test,” Int J Med Sci., vol 10, no 2, pp 119–123, 2012 [15] D A M Heideman, A T Hesselink, J Berkhof, F Van Kemenade, W J G Melchers, N F Daalmeijer, M Verkuijten, C J L M Meijer, and P J F Snijders, “Clinical validation of the cobas 4800 HPV test for cervical screening purposes,” J Clin Microbiol., vol 49, no 11, pp 3983–3985, 2011 [16] S de Sanjosé, M Diaz, X Castellsagué, G Clifford, L Bruni, N Muñoz, and F X Bosch, “Worldwide prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavirus DNA in women with normal cytology: a metaanalysis.,” Lancet Infect Dis., vol 7, no 7, pp 453–9, Jul 2007 [17] F X Boschi, N Mufioz, and S De Sanjosc, “‘ Virus and Cancer ’ Human papillomavirus and other risk factors for cervical cancer,” Methods, 1997 [18] M Benevolo, M Mottolese, F Marandino, M Carosi, M G Diodoro, S Sentinelli, P Visca, F Rollo, L Mariani, G Vocaturo, R Sindico, I Terrenato, R P Donnorso, and A Vocaturo, “HPV prevalence among healthy Italian male sexual partners of women with cervical HPV infection.,” J Med Virol., vol 80, no 7, pp 1275–1281, 2008 [19] E F Dunne, E R Unger, M Sternberg, G McQuillan, D C Swan, S S Patel, and L E Markowitz, “Prevalence of HPV infection among females in the United States.,” JAMA, vol 297, no 8, pp 813–9, Feb 2007 [20] A F Rositch, J Koshiol, M G Hudgens, H Razzaghi, D M Backes, J M Pimenta, E L Franco, C Poole, and J S Smith, “Patterns of persistent genital human papillomavirus infection among women worldwide: A literature review and meta-analysis.,” Int J Cancer, pp 1–15, Sep 2012 [21] T T Loi, “Prevalence and related factors of human papillomavirus infection of sexually active women in Hochiminh city,” Y hoc Tp Ho Chi Minh, vol 1, pp 311–320, 2010 [22] V T Nhung, “Relation between hpv and precancerous lesions and cancer of the cervix at Hung Vuong hospital,” Y hoc Tp Ho Chi Minh, vol 11, no 2, pp 93–98, 2007 [23] L T.-H Tran, L T Tran, T C Bui, D T.-K Le, A G Nyitray, C M Markham, M D Swartz, C B Vu-Tran, and L.-Y Hwang, “Risk factors for high-risk and multi-type Human Papillomavirus infections among women in Ho Chi Minh City, Vietnam: a cross-sectional study.,” BMC Womens Health, vol 15, p 16, 2015 [24] L T H Vu and D Bui, “Prevalence of Cervical Human Papilloma Virus Infection Among Married Women in Vietnam, 2011,” Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, vol 13, no pp 37–40, 2012 [25] L Q Vinh and L T Tho, “Determining rates of HPV types in female of Thai Nguyen, Hue and Can Tho,” J Obstet Genecology, vol 10, no 2, pp 130– 136, 2012 [26] L Q Thanh, “Sự phân bố tuýp Human Papillomavirus (HPV) ung thư cổ tử cung xâm lấn sang thương tiền ung thư mức độ cao,” Phu Khoa, vol Tài liệu H, 2011 [27] R Nayar, D C Wilbur, and D Solomon, “The Bethesda System for Reporting Cervical Cytology,” in Comprehensive Cytopathology, Elsevier Inc., 2008, pp 77–90 [28] S E Waggoner, “Cervical cancer,” in Lancet, 2003, vol 361, no 9376, pp 2217–2225 [29] M Schiffman, P E Castle, J Jeronimo, A C Rodriguez, and S Wacholder, “Human papillomavirus and cervical cancer,” Lancet, vol 370, no 9590 pp 890–907, 2007 [30] P Paul, D S Lamontagne, and N T Le, “Knowledge of Cervical Cancer and HPV Vaccine Post- Vaccination among Mothers and Daughters in Vietnam.,” Asian Pac J Cancer Prev., vol 13, no 6, pp 2587–92, 2012 [31] L T H Vu and H T T Le, “Cervical Human Papilloma Virus Infection among the General Female Population in Vietnam : A Situation Analysis,” vol 12, pp 561–566, 2011 [32] A Jemal, F Bray, M M Center, J Ferlay, E Ward, and D Forman, “Global cancer statistics.,” CA a cancer J Clin., vol 61, no 2, pp 69–90, 2011 [33] J G Vanslyke, J Baum, V Plaza, M Otero, C Wheeler, and D L Helitzer, “HPV and cervical cancer testing and prevention: knowledge, beliefs, and attitudes among Hispanic women.,” Qual Health Res., vol 18, no 5, pp 584–596, 2008 [34] P V Thanh, “HPV infection among women with abnormal Pap’s smear result,” Tap chi Y hoc Thuc hanh, vol 10, no 680, pp 27–30, 2009 [35] N Munoz, S K Kjaer, K Sigurdsson, O E Iversen, M Hernandez-Avila, C M Wheeler, G Perez, D R Brown, L A Koutsky, E H Tay, P J Garcia, K A Ault, S M Garland, S Leodolter, S E Olsson, G W K Tang, D G Ferris, J Paavonen, M Steben, F X Bosch, J Dillner, W K Huh, E A Joura, R J Kurman, S Majewski, E R Myers, L L Villa, F J Taddeo, C Roberts, A Tadesse, J T Bryan, L C Lupinacci, K E D Giacoletti, H L Sings, M K James, T M Hesley, E Barr, and R M Haupt, “Impact of Human Papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 Vaccine on All HPV-Associated Genital Diseases in Young Women,” J Natl Cancer Inst., vol 102, no 5, pp 325–339, 2010 [36] L A Koutsky and D M Harper, “Chapter 13: Current findings from prophylactic HPV vaccine trials,” Vaccine, vol 24, no SUPPL 3, 2006 [37] C T T Thủy, “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, soi cổ tử cung bệnh nhân có tế bào âm đạo cổ tử cung bất thường nhiễm human apillomavirus,” Luận văn thạc sỹ y học, 2011 [38] P V Thanh, “Điều trị tổn thương tân sinh biểu mô cổ tử cung độ II III phương pháp khoét chóp sử dụng vòng cắt đốt điện,” HN Phòng chống Ung thư phụ khoa lần 04, năm 2009, 2009 [39] M H Stoler, T C Wright, A Sharma, R Apple, K Gutekunst, and T L Wright, “High-risk human papillomavirus testing in women with ASC-US cytology: Results from the athena HPV study,” Am J Clin Pathol., vol 135, no 3, pp 468–475, 2011 [40] L Q Toan, "Thực trạng tổn thương ung thư cổ tử cung phụ nữ 30 - 60 tuổi tỉnh Bắc Kạn", Đề tài nghiên cứu cấp tỉnh Bắc Kạn năm 2013, tr 50 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ HỒNG XN SƠN NGHIÊN CỨU TÌNH HÌNH NHIỄM VI RÚT GÂY U NHÚ Ở NGƯỜI (HPV) NGUY CƠ CAO, TIỀN UTCTC VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở PHỤ NỮ KHÁM PHỤ KHOA TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH BẮC KẠN, 2017 ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH HÀ NỘI - 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ HOÀNG XUÂN SƠN NGHIÊN CỨU TÌNH HÌNH NHIỄM VI RÚT GÂY U NHÚ Ở NGƯỜI (HPV) NGUY CƠ CAO, TIỀN UTCTC VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở PHỤ NỮ KHÁM PHỤ KHOA TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH BẮC KẠN, 2017 Chuyên ngành : Sản phụ khoa Mã số : 62720131 ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH Người dự kiến hướng dẫn khoa học: PGS.TS Vũ Bá Quyết TS Thẩm Chí Dũng HÀ NỘI - 2016 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Lịch sử khái niệm HPV 1.1.1 Lịch sử phát HPV 1.1.2 HPV gì? .3 1.2 Tỷ lệ nhiễm HPV 1.2.1 Trên giới 1.2.2 Tại Việt Nam 1.2.3 Tỉnh Bắc Kạn 1.2.4 Các yếu tố liên quan đến tình trạng nhiễm HPV 10 1.3 Ung thư cổ tử cung 10 1.3.1 Những biểu tổn thương cổ tử cung .10 1.3.2 Tổn thương lành tính .11 1.3.3 Các khối u lành tính CTC 11 1.3.4 Các tổn thương nghi ngờ cổ tử cung .11 1.3.5 Ung thư cổ tử cung: 12 1.3.6 Tỷ lệ mắc ung thư cổ tử cung .14 1.3.7 Chẩn đoán tiền ung thư ung thư cổ tử cung 14 1.3.8 Các yếu liên quan tới tiền ung thư cổ tử cung ung thư cổ tử cung 18 1.4 Hướng xử trí, điều trị tiền ung thư cổ tử cung ung thư cổ tử cung 20 1.4.1 Nguyên tắc 20 1.4.2 Chỉ định 20 1.4.3 Các phương pháp điều trị 20 1.4.4 Một số nghiên cứu điều trị tổn thương tiền ung thư cổ tử cung theo dõi sau điều trị 21 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 Đối tượng nghiên cứu 22 2.2 Thời gian nghiên cứu 23 2.3 Địa điểm nghiên cứu 23 2.4 Thiết kế nghiên cứu .23 2.5 Cỡ mẫu nghiên cứu .23 2.6 Chọn mẫu nghiên cứu 24 2.7 Biến số nghiên cứu 25 2.7.1 Các biến số nghiên cứu .25 2.7.2 Các biến số khác nghiên cứu .25 2.8 Dụng cụ, phương tiện nghiên cứu 30 2.8.1 Dụng cụ, phương tiện nghiên cứu 30 2.8.2 Quy trình thu thập số liệu 31 2.9 Quy trình nghiên cứu 36 2.10 Phương pháp thu thập số liệu 38 2.11 Quản lý phân tích số liệu 38 2.12 Sai số phương pháp hạn chế sai số .38 2.12.1 Sai số 39 2.12.2 Biện pháp khắc phục sai số 39 2.13 Vấn đề đạo đức nghiên cứu y sinh học .40 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 41 3.1.1 Phân bố theo nhóm tuổi 41 3.1.2 Phân bố theo địa dư .41 3.1.3 Phân bố theo nghề nghiệp .41 3.1.4 Phân bố theo trình độ học vấn .42 3.1.5 Phân bố theo tình trạng nhân 42 3.1.6 Số lượng bạn tình 42 3.1.7 Thói quen dùng bao cao su 42 3.1.8 Dùng thuốc tránh thai 43 3.1.9 Số lần mang thai 43 3.1.10 Thói quen hút thuốc 43 3.1.11 Tiền sử bị STIs 44 3.1.12 Tuổi quan hệ tình dục lần đầu .44 3.2 Tỉ lệ nhiễm HPV nguy cao .44 3.2.1 Tỉ lệ nhiễm HPV nguy cao chung 44 3.2.2 Tỷ lệ nhiễm HPV týp nguy cao 45 3.2.3 Một số yếu tố liên quan đến tỷ lệ nhiễm HPV 45 3.3 Tỷ lệ mắc tiền ung thư cổ tử cungvà ung thư cổ tử cung .46 3.3.1 Kết xét nghiệm PAP .46 3.3.2 Kết soi CTC 46 3.3.3 Tỷ lệ mắc tiền UTCTC, UTCTC 47 3.4 Mối liên quan với tiền UTCTC phụ nữ HPV (+) 47 3.5 Cách xử trí kết điều trị trường hợp tiền UTCTC 48 3.5.1 Phương pháp can thiệp điều trị .48 3.5.2 Kết điều trị .49 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 50 4.1 Tỷ lệ nhiễm HPV nguy cao số yếu tố liên quan phụ nữ khám phụ khoa Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Kạn, 2017 50 4.1.1 Bàn luận tỷ lệ nhiễm HPV nguy cao 50 4.1.2 Bàn luận yếu tố liên quan phụ nữ khám phụ khoa 50 4.2 Tỷ lệ mắc tiền ung thư cổ tử cung, đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng số yếu tố liên quan phụ nữ phát dương tính với HPV nguy cao 50 4.2.1 Bàn luận tỷ lệ mắc tiền ung thư cổ tử cung 50 4.2.2 Bàn luận đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 50 4.2.3 Bàn luận yếu tố liên quan phụ nữ phát dương tính với HPV nguy cao 50 4.3 Hướng xử trí điều trị phụ nữ chẩn đốn tiền ung thư cổ tử cung ung thư cổ tử cung 50 4.3.1 Bàn luận Hướng xử trí phụ nữ chẩn đoán tiền ung thư cổ tử cung ung thư cổ tử cung 50 4.3.2 Bàn luận điều trị phụ nữ chẩn đoán tiền ung thư cổ tử cung ung thư cổ tử cung 50 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AGUS : Atypical GlandularCell of Undetermined Significance : Tế bào tuyến bất điển hình có ý nghĩa khơng xác đ ịnh Atypical Squamous Cells-cannot exclude HSIL : Tế bào lát khơng điển hình khơng loại trừ HSIL Atypical SquamousCell of Undetermined Significance BV : Tế bào lát khơng điển hình có ý nghĩa khơng xác đ ịnh Bệnh viện CIN : Cervical Intraepithelial Neoplasia : Tân sinh biểu mô cổ tử cung Carcinoma in situ : : : : : Ung thư biểu mô Cổ tử cung Deoxyribonucleic acid Phương pháp Digene Hybrid capture II Human papillomavirus High grade squamous intraepithelial lesion : : Tổn thương biểu mô lát mức độ cao Herpes simplex virus type International Agency for Research on Cancer LSIL : Hiệp hội Quốc tế nghiên cứu Ung thư Low grade squamous intraepithelial lesion OR : Tổn thương biểu mô lát mức độ thấp Odds ratios PCR STIS TCYTTG UTCTC : : : : Tỷ suất chênh Polymerase chain reaction Sexually trausmitted infections Tổ chức y tế giới Ung thư cổ tử cung ASC-H ASCUS CIS CTC DNA HC-II HPV HSIL HSV-2 IARC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Phân bố theo nhóm tuổi 41 Phân bố theo địa dư 41 Phân bố theo nghề nghiệp 41 Phân bố theo trình độ học vấn 42 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Phân bố theo tình trạng nhân .42 Số lượng bạn tình .42 Thói quen dùng bao cao su .42 Dùng thuốc tránh thai .43 Số lần mang thai 43 Thói quen hút thuốc 43 Tiền sử STIs .44 Tuổi quan hệ tình dục lần đầu 44 Một số yếu tố liên quan đến tình trạng nhiễm HPV(+) theo phân tích đa biến 45 Bảng 3.14 Một số yếu tố liên quan đến tình trạng nhiễm HPV(+) theo phân tích đa biến 45 Bảng 3.15 Phân bố kết PAP 46 Bảng 3.16 Phân bố kết soi CTC 46 Bảng 3.17 Tỷ lệ mắc tiền UTCTC, UTCTC 47 Bảng 3.18 Một số yếu tố liên quan với tiền UTCTC phụ nữ HPV (+) theo phân tích đơn biến 47 Bảng 19 Một số yếu tố liên quan với tiền UTCTC phụ nữ HPV (+) theo phân tích đa biến .48 Bảng 3.20 Phương pháp can thiệp điều trị 48 Bảng 21 Kết điều trị 49 Bảng 22 Kết điều trị theo phương pháp 49 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Tỉ lệ nhiễm HPV nguy cao chung 44 Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ nhiễm HPV theo týp nguy cao .45 DANH MỤC HÌNH Hình 2.1 Hệ thống máy Cobas 4800 hãng Roche 31 Hình 2 Quy trình nghiên cứu 36 Hình Phương pháp tầm soát theo phác đồ Hoa Kỳ 37 KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU - Đề tài tiến hành từ tháng năm 2016 đến tháng 09 năm 2019 - Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Kạn Bệnh viện Phụ sản Trung ương TT Nội dung cơng việc Viết hồn thành nộp đề cương Bảo vệ đề cương thông qua đạo đức nghiên cứu Tập huấn HPV cho cán bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Kạn Lấy mẫu xét nghiệm Thời gian Nơi thực 5-7/2016 Bộ môn Sản Đại học Y Hà Nội 8-9/2016 Đại học Y Hà Nội 1012/2016 Kạn Bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc HPV, PAP Bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Kạn Chẩn đoán HPV, PAP, 1/2017- soi cổ tử cung, điều trị 12/2017 Bệnh viện phụ sản Trung ương tiền ung thư cổ tử cung ung thư cổ tử cung Phân tích kết quả, viết chuyên đề Viết bảo vệ luận án 2018 ĐHYHN 2019 ĐHYHN DỰ KIẾN ĐỀ TÀI CẤP TỈNH Tên đề tài: “Nghiên cứu tình hình nhiễm vi rút gây u nhú người (HPV) nguy cao, tiền UTCTC yếu tố liên quan phụ nữ khám phụ khoa Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Kạn, 2017” Chủ nhiệm đề tài: Họ tên: Trịnh Thị Lượng Giới: Nữ Năm sinh: 1963 Học vị: Bác sĩ CK II Đơn vị công tác: Bệnh viện đa khoa Tỉnh Bắc Kạn Chức vụ: Giám đốc Điện thoại: 0983.325.379 Cơ quan quản lý: Sở khoa học Công nghệ Bắc Kạn Cơ quan thực đề tài: Tên tổ chức chủ trì đề tài: Bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Kạn Địa chỉ: Tổ 10 Nguyễn Thị Minh Khai, TP Bắc Kạn tỉnh Bắc Kạn Điện thoại: 0281.3870.324 Fax: 0281.3878.154 Thời gian thực đề tài: năm (2017-2018) Địa điểm thực đề tài: Bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Kạn Kinh phí: 300.000.000đ (Ba trăm triệu đồng) Cơ quan phối hợp thực đề tài: Bệnh viện Phụ sản Trung ương Danh sách cán tham gia đề tài: Thời gian Chức STT Họ tên Đơn vị công tác tham gia danh Bệnh viện đa khoa Chủ Bs.CKII Trịnh Thị Lượng năm Tỉnh Bắc Kạn nhiệm Ths Hoàng Xuân Sơn Khoa sản năm Thư ký CN Nguyễn Thị Hòa Phòng TCKT năm Kế toán Khoa Ung bướu Thành Ths Hà Thị Thương năm giải phẫu bệnh viên Thành Bs Nguyễn Thị Nga Khoa sản năm viên Khoa Ung bướu Thành KTV Lăng Thúy Hường năm giải phẫu bệnh viên 572.800đ ... (HPV) nguy cao, tiền UTCTC y u tố liên quan phụ nữ khám phụ khoa Bệnh vi n Đa khoa tỉnh Bắc Kạn, 2017 thực với mục ti u sau: Xác định tỷ lệ nhiễm HPV nguy cao mô tả số y u tố liên quan phụ nữ. .. 2.3 Địa điểm nghiên c u Nghiên c u thực 02 địa điểm: - Khoa sản, Bệnh vi n Đa khoa tỉnh Bắc Kạn - Bệnh vi n Phụ sản Trung ương (Khoa Khám bệnh, Khoa GPB, Khoa Phụ ung thư): Những phụ nữ sàng lọc... Các u tạo huyết dạng lympho - Các u thứ phát 1.3.8 Các y u liên quan tới tiền ung thư cổ tử cung ung thư cổ tử cung 1.3.8.1 Nhiễm HPV nguy cao Nhiễm HPV nguy cao nguy n nhân chủ y u gây UTCTC Có