BỘ Y TẾ BỆNH VIỆN K BÁO CÁO NGHIỆM THU ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP CƠ SỞ Tên đề tài: XÁC ĐỊNH SỰ BỘC LỘ CỦA PD-L1 TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN K Chủ nhiệm đề tài: ThS Trần Thị Tươi Nhóm nghiên cứu: ThS Trần Thị Tươi CN Lương Viết Hưng HÀ NỘI, 2018 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BN Bệnh nhân BP Bệnh phẩm BS Bác sĩ ĐT Điều trị GPB Giải phẫu bệnh HE Hematoxylin and Eosin HMMD Hóa mơ miễn dịch KN Kháng nguyên KQ Kết KT Kháng thể MBH Mô bệnh học MD Miễn dịch TB Tế bào TH Trường hợp UT Ung thư UTBM Ung thư biểu mô UTBMT Ung thư biểu mô tuyến UTBMTKNT Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết UTBMV Ung thư biểu mô vảy UTP Ung thư phổi UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ XN Xét nghiệm MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học 1.2 Các yếu tố nguy .4 1.3 Cơ chế bệnh sinh 1.4 Dấu ấn sinh học PD-L1 1.4.1 Miễn dịch học u 1.4.2 Điều trị miễn dịch UTP 1.4.3 Hóa mơ miễn dịch cho PD-L1 1.4.4 Tỷ lệ bộc lộ mẫu u đặc với PD-L1 10 1.4.5 Tỷ lệ bộc lộ UTPKTBN với PD-L1 10 1.4.6 Các thuốc điều trị miễn dịch .11 1.5 Phân loại u phổi theo WHO 2014 12 1.6 Các phương pháp điều trị loại ung thư UTPKTBN .14 1.7 Quy trình nhuộm dòng kháng thể .16 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Địa điểm thời gian nghiên cứu 25 2.2 Đối tượng nghiên cứu 25 2.3 Phương pháp nghiên cứu 25 2.4 Cỡ mẫu chọn mẫu nghiên cứu .26 2.5 Biến số số nghiên cứu .26 2.6 Xử lý phân tích số liệu 28 2.7 Khống chế sai số 29 2.8 Đạo đức nghiên cứu 29 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30 3.1 Kết chung đặc điểm BN, vị trí mẫu u làm XN típ MBH 30 3.1.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 30 3.1.2 Về típ mơ bệnh học UTPKTBN 32 3.1.3 Các vị trí sinh thiết mẫu làm xét nghiệm 33 3.2 Kết xét nghiệm PD-L1 34 3.2.1 Tỷ lệ kết PD-L1 UTPKTBN mức độ dương tính 34 3.2.2 Kết cường độ bắt mầu nhóm có kết dương tính 36 3.2.3 Về tỷ lệ cường độ bắt màu tế bào u với với tỷ lệ phần trăm tế bào u dương tính .36 3.3 Kết nhuộm PD-L1 với nhóm tuổi, giới, típ MBH 37 3.3.1 Kết nhuộm PD-L1 với đặc trưng cá nhân tuổi, giới .37 3.3.3 Kết nhuộm PD-L1 với típ MBH 38 Chương BÀN LUẬN .52 4.1 Kết chung đặc điểm bệnh nhân, vị trí mẫu u làm XN típ MBH .52 4.1.1 Về phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới 52 4.1.2 Về tỷ lệ típ MBH 52 4.1.3 Bàn luận vị trí sinh thiết mẫu làm xét nghiệm 54 4.2 Bàn luận kết xét nghiệm PD-L1 54 4.2.1 Bàn luận KQ PD-L1 mức độ dương tính 54 4.2.2 Bàn luận tỷ lệ cường độ bắt màu mạnh dần tế bào u nhóm dương tính 55 4.3 Bàn luận KQ nhuộm PD-L1 với nhóm tuổi, giới, típ MBH 56 4.3.1 Bàn luận tỷ lệ PD-L1 theo nhóm tuổi, giới 56 4.3.2 Bàn luận tỷ lệ PD-L1 típ 56 KẾT LUẬN 58 KHUYẾN NGHỊ 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các thuốc ức chế PD-1/PD-L1 có hoạt tính LS với nhiều loại UT .8 Bảng 1.2 Tỷ lệ bộc lộ mẫu u với PD-L1 10 Bảng 1.3 Phân loại UTPKTBN theo tổ chức y tế giới 12 Bảng 1.4 Tiêu chuẩn chấp nhận hình thái học XN SP263 .19 Bảng 1.5 Tiêu chuẩn chấp nhận XN SP263 19 Bảng 1.6 Tiêu chuẩn đánh giá mô chứng thai XN VENTANA PD-L1 20 Bảng 1.7 Chấm điểm PD-L1 21 Bảng 1.8 Phiếu trả lời KQ nhuộm PD-L1 với KT 22C3 pharmDx Assay 23 Bảng 1.9 Phiếu trả lời KQ nhuộm PD-L1 với KT Ventana(SP263) Assay 24 Bảng 3.1 Phân bố bệnh theo tuổi 30 Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 31 Bảng 3.3 Tỷ lệ típ MBH UTPKTBN .32 Bảng 3.4 Tỷ lệ thứ típ UTBM tuyến 33 Bảng 3.5 Các vị trí mẫu u làm xét nghiệm PD-L1 .33 Bảng 3.6 Tỷ lệ mẫu xét nghiệm nguyên phát hay di .34 Bảng 3.7 Tỷ lệ kết PD-L1 âm tính hay dương tính .34 Bảng 3.8 Tỷ lệ kết PD-L1 típ tuyến 35 Bảng 3.9 Tỷ lệ kết PD-L1 típ vảy 35 Bảng 3.10 Tỷ lệ cường độ bắt màu mạnh dần TB u nhóm dương tính36 Bảng 3.11 Về cường độ bắt màu tế bào u với với phần trăm tế bào u dương tính 36 Bảng 3.12 Tỷ lệ bộc lộ nhóm tuổi .37 Bảng 3.13 Tỷ lệ dương tính âm tính nhóm giới tính 37 Bảng 3.14 Tỷ lệ dương tính với PD-L1 nhóm chẩn đốn 38 Bảng 3.15 Tỷ lệ dương tính với PD-L1 típ tuyến với típ lại 38 Bảng 3.16 Tỷ lệ dương tính với PD-L1 típ vảy với típ lại 39 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 31 Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới .32 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Điều hòa hoạt hóa TBT qua “điểm kiểm sốt” Hình 1.2 Trục PD-L1, chế ĐT MD qua điểm kiểm sốt PD-1/PD-L1 Hình 1.3 NSCLC, VENTANA PD-L1 Assay .18 Hình 1.4 Nhau thai- mẫu chứng dương XN VENTANA PD-L1 20 ĐẶT VẤN ĐỀ Phương thức mơ hình vũ đài điều trị ung thư phổi (UTP) từ lối kinh nghiệm đến cách thức điều trị hóa trị nghiên cứu điều trị đích ngày nhiều yếu tố tyrosin kinase Trong năm qua điều trị đích với đột biến EGFR thuốc kháng TKIs đạt đến đỉnh cao gefitinib, erlorinib (BN) có đột biến ALK nhưcrizotinib Những BN khơng có đột biến khơng có hội điều trị đích Sự hiểu biết miễn dịch (MD) điều trị (ĐT)MD đem lại hội sống kéo dài cho BN Kỷ nguyên thuốc dùng cho cá thể hóa xác với ĐTMD, áp lực ĐT chưa lớn Sự phức tạp phân phối dấu ấn sinh học PD-L1: thay đổi phát kháng thể (KT), ngưỡng dương tính khác nhau, chuẩn bị mẫu mơ, sinh thiết vị trí ngun phát hay di căn, gen ung thư (UT) biểu PD-L1, nhuộm u với tế bào miễn dịch (TBMD) Hội liên hiệp quốc tế nghiên cứu UTP bắt đầu đưa đến hài hòa chuẩn hóa xét nghiệm (XN) HMMD cho PD-L1 với thi hành dự án ‘‘Blueprint’’ xuất Atlas XN HMMD cho PD-L1 UTP, mục tiêu cải thiện xác khả tái sản xuất XN dấu ấn sinh học [1] PD-1(Programmed death protein 1, CD279) PD-L1 (Programmed death protein – Ligand 1, CD274) protein xuyên màng điều hòa giảm đáp ứng MD thơng qua gắn kết với hai thụ thể chết theo chương trình-1 (PD1) B7-1 (CD80)[2] PD-1 thụ thể ức chế biểu TB T sau q trình hoạt hóa trì trạng thái kích thích mạn tính nhiễmtrùng mạn tính hay UT[3] Sự gắn kết PD-L1 với PD-1 gây ức chế phát triển TB T, sựsản sinh cytokine, hoạt tính ly giải tế bào, dẫn đến bất hoạt chức kiệt quệ TB T Sự biểu PD-L1 quan sát thấy TBMD TB u [4],[5] Biểu khác thường PD-L1 TB u báo cáo cản trở khả MD chống u, dẫn đến lẩn tránh MD [3],[6] PD-L1 biểu loạt UT đặc: UTP, UTBM vảy đầu cổ, UT dày, u hắc tố, UT biểu mô niệu, UT buồng trứng đại trực tràng TBUT có biểu PD-L1 với mức độ khác tần suất biểu báo cáo từ 12% đến 100% tùy thuộc vào loại u, dòng kháng ngưỡng dương tính [7] Trong ung thư phổi khơng tế bào nhỏ tỷ lệ dương tính nghiên cứu 24-60% [8] Ý nghĩa việc biểu PD-L1 đề tài tập trung nghiên cứu Ở Việt Nam có đề tài nghiên cứu biểu PD-L1 Vậy nên, tiến hành đề tài: Xác định bộc lộ PD-L1 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ bệnh viện Kvới mục tiêu sau: Mô tả bộc lộ PD-L1 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ qua nhuộm hóa mơ miễn dịch với dòng kháng thể SP263 Ventana 22C3 Dako bệnh viện K Phân tích số yếu tố liên quan với bộc lộ PD-L1 Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1.Dịch tễ học UTP loại UT có tỷ lệ mắc tử vong cao nhấttrên giới nhiều thập kỷ qua.Trong năm 2012, ước tính khoảng 1,8 triệu trường hợp UTP mắc chẩn đoán, chiếm 12,9% loại UT, 58% xảy nước phát triển Đây bệnh UT phổ biến nam giới toàn cầu (1,2 triệu người, chiếm 16,7%số nam mắc UTP) Tỷ lệ mắc cao Trung Đông Âu (53,3/100.000 dân) Đông Á (50,4/100.000 dân) Tỷ lệ mắc thấp Trung Tây Phi (2,0 1,7/100.000 dân)[9] Ở phụ nữ, UTP đứng thứ ba sau UT vú UT đại trực tràng (0,58 triệu người chiếm 9,2% tổng số) Tỷ lệ mắc UTP phụ nữ nói chung thấp hơnnam giớivà có khác chút vùng địa lý, chủ yếu phản ánh lịch sử tiếp xúc với thuốc khác Do đó, tỷ lệ mắc cao Bắc Mỹ (33,8 100.000 dân) Bắc Âu (23,7/100.000 dân), tỷ lệ mắc tương đối cao khu vực Đông Á (19,2/ 100.000 dân) thấp Tây Trung Phi (1,1 0,8/100.000 dân).UTP nguyên nhân tử vong hàng đầu UT tồn giới, ước tính chiếm gần phần năm tổng số (1,59 triệu người chết, chiếm 19,4% tổng số)[10] Hầu hết BN bị UTP tuổi 40 với đỉnh cao xung quanh 60 tuổi, có khoảng 1-5% bệnh nhân UTP 40 tuổi, BN 30 tuổi chiếm tỷ lệ khoảng 1% Tỷ lệ nam /nữ nhóm người trẻ 3/1 thấp so với nhóm tuổi già 6/1 [9],[10] Tại Việt Nam, nhữngUT phổ biến UTP, dày, gan, đại trực tràng, vòm họng, vú, cổ tử cung Theo số liệu ghi nhận số vùng,UTP đứng hàng đầu chiếm 20% tổng số ca UT[12].Ghi nhận UT dự án quốc gia phòng chống ung thư năm 2008 – 2010, tỷ lệ mắc UTP chuẩn theo 55 hơn.Típ lepidic có tiên lượng tốt, típ xếp loại độ 1về MBH Tỷ lệ UTBM tuyến không xếp loại cao 81.7% điều mẫu bệnh phẩm đưa tới làm xét nghiệm chủ yếu mẫu sinh thiết Hơn đến làm xét nghiệm PD-L1 xét nghiệm phục vụ điều trị miễn dịch, tức đường điều trị lựa chọn sau Do số tế bào u mẫu sinh thiết vốn nhỏ so với bệnh phẩm mổ, nhỏ sau mẫu làm HMMD cắt nhiều lát để làm xét nghiệm gen phục vụ cho phương pháp điều trị đích 4.1.3 Bàn luận vị trí sinh thiết mẫu làm xét nghiệm Các mẫu sinh thiết phổi (u nguyên phát) chiếm tỷ cao 84.6%, vị trí mẫu sinh thiết vị trí di (u thứ phát) có tỷ lệ 15.5% Vị trí sinh thiết phụ thuộc vào thời điểm giai đoạn chẩn đoán Nếu giai đoạn sớm chắn u lấy từ vị trí phổi Giai đoạn muộn thường lấy vị trí di vị trí di dễ lấy Bởi phổi khác qua khác tổn thương di động, nên việc sinh thiết dễ dàng Do vị trí di đặt nhà lâm sàng sinh thiết, dễ lấy, tai biến đơi mẫu xét nghiệm dễ đủ tế bào u cho chẩn đoán (hạch, dịch màng phổi), đồng thời để khẳng định vị trí di có nguồn gốc từ phổi (di tới gan, não) giúp bác sĩ vừa chẩn đoán nguồn gốc, vừa chẩn đoán giai đoạn Mẫu xét nghiệm PD-L1 chấp nhận vị trí di dạng đặc tới hạch, não, gan… dạng dịch (màng phổi, màng tim…) 4.2 Bàn luận kết xét nghiệm PD-L1 4.2.1 Bàn luận KQ PD-L1 mức độ dương tính (dương tính, âm tính) Đối với bảng kết 3.7: Trong số 110 ca nghiên cứu có 45 ca kết âm tính chiếm tỷ lệ 40.9%, 40,0% số ca dương tính thấp (1-49%), dương tính cao(≥50%) chiếm 19,1% tồn nghiên cứu Như tỷ lệ % số ca 56 dương tính 59,1% Kết tương tự tác giả Đoàn Minh Khuy cs (2018) với 82 ca nghiên cứu tỷ lệ âm tính:dương tính thấp: dương tính cao 40,2%:34,2%:25,6% [39] Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ PD-L1 dương tính khoảng từ 24 đến 60% [56] Nghiên cứu tác giả Chen Y.B., Mu C.Y., Huang J.A (2012) tỷ lệPD-L1 dương tính 57,5% [36] Với 824 bệnh nhân nghiên cứu KEYNOTE 001 cho kết 23,2 % số ca dương tính >50%, 37.6% số ca dương tính từ 1-49%, 39,2% dương tính 0,05 Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Nhưng gộp số liệu, bảng 13 phân chia nhóm típ tuyến nhóm típ lại kết lại cho thấy Tỷ lệ PD-L1 típ tuyến 57,3% thấp hẳn tỷ lệ PD-L1 típ lại (75%) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p =0,0470,05) Nghiên cứu Minghui Zhang cs (2017)[56] rút kết luận biểu PD-L1 tăng UTBM vảy, độ mô học cao giai đoạn TNM muộn Như nghiên cứu chúng tơi hạn chế mặt số liệu Hy vọng tương lai tiếp tục nghiên cứu với số lượng lớn rút kết luận ý nghĩa 59 KẾT LUẬN Qua 110 trường hợp UTPKTBN chẩn đoán Trung tâm Giải phẫu bệnh –Sinh học phân tử bệnh viện K từ tháng 12/2017 đến tháng tháng 9/2018, rút nhận xét sau: Đặc diểm đặc trưng tuổi, giới, típ MBH UTPKTBN kết mức độ biểu cường độ biểu nhuộm với dấu ấn PD-L1 -Nhóm tuổi hay gặp UTPKTBN 61-70 tuổi, chiếm tỷ lệ 41,8% -Tỷ lệ mắc bệnh nam:nữ=3,78:1,00 - Trong UTPKTBN, típ UTBMT hay gặp chiếm 74,6% -Mẫu u làm XN PD-L1 u nguyên phát chiếm 84,6%; lại mẫu vị trí di - 59,1% số ca dương tính với PD-L1 với 40% số ca có TPS từ 1-49%; 19,1% số ca có TPS >=50% 40,9% số ca âm tính với XN - Tỷ lệ dương tính với XN có cường độ 1+, 2+, 3+ 38,5%; 35,4%; 26,1% - Trong típ tuyến, tỷ lệ âm tính: dương tính thấp: dương tính cao = 45,1%: 36,1%: 18,3% - Trong típ tuyến, tỷ lệ âm tính: dương tính thấp: dương tính cao = 16.6%: 41,7%: 41,7% Một số liên quan đặc trưng cá nhân, típ MBH với bộc lộ PD-L1 - Trong nhóm tuổi ≥70 có tỷ lệ dương tính với XN cao với 81,3% - Nam giới có 60,9% ca dương tính, nữ giới có 52,2% ca dương tính - Tỷ lệ dương tính với PD-L1 nhóm típ tuyến, nhóm típ vảy nhóm típ lại 53,7%; 83,3%; 68,8% Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê p>0,05 60 - Tỷ lệ dương tính với PD-L1 típ tuyến típ lại 57,3% 75% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p0,05 61 KHUYẾN NGHỊ Nên xét nghiệm PD-L1trên bệnh nhân UTPKTBN kết nhuộm PD-L1 cao, với kết xét nghiệm dương tính bệnh nhân có hội điều trị miễn dịch Đặc biệt bệnh nhân UTPKTBN giai doạn di căn, tiến xa mà đường điều trị truyền thống phẫu thuật, hóa trị, xạ trị điều trị đích thất bại Bệnh nhân UTPKTBN mà khơng phải típ tuyến (ví dụ típ vảy, típ tế bào lớn, típ dạng lympho biểu mơ…) bộc lộ với PD-L1 cao Khả điều trị miễn dịch đáp ứng tốt TÀI LIỆU THAM KHẢO Ming Sound Tsao, MD, FRCPC; Keith M.Kerr, MB CHB, FRCPATH, FRCPE; Sanja Dacic, MD, PhD; Yasushi Yatabe, MD, PhD; Fred R.Hirsch, MD, PhD (2017) IASLC Atlas of PD-L1 immunohistochemistry testing in lung cancer 13-109 Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, et al PD-1 and its ligands in tolerance and immunity Annu Rev Immunol 2008;26:677-704 Blank C, Mackensen A Contribution of the PD-L1/PD-1 pathway to Tcell exhaustion: an update on implications for chronic infections and tumor evasion Cancer Immunol Immunother 2007;56(5):739-745 Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al Programmed death-1 ligand interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T- cell responses Immunity 2007;27(1):111-122 Dong H, Zhu G, Tamada K, et al B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion Nat Med 1999;5(12):1365-1369 Massard C, Gordon MS, Sharma S, et al Safety and efficacy of durvalumab (MEDI4736), an anti-programmed cell death ligand-1 immune checkpoint inhibitor, in patients with advanced urothelial bladder cancer J Clin Oncol 2016;34(26):3119-3126 Patel SP, Kurzrock R PD-L1 expression as a predictive biomarker in cancer immunotherapy Mol Cancer Ther 2015;14(4) 847-856 Yu H., Boyle T.A et al (2016) PD-L1 expression in lung cancer Journal of Thoracic Oncology, 11(7), 964-75 Jemal A, R C T, T Murray et al (2004), " Cancer statistics ", CA Cancer J Clin, 54(1), - 29 10 Globocal (2012), Lung Cancer Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012, truy cập ngày, trang web http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx 11 Bộ môn giải phẫu bệnh trường Đại học y Hà Nội (2007), "Giải phẫu bệnh học", Nhà xuất y học Hà Nội 12 Hồng Anh Vũ, Ngơ Thị Tuyết Hạnh Hứa Thị Ngọc Hà (2013), " Bệnh học phân tử ung thư phổi không tế bào nhỏ", Y học thành phố Hồ Chí Minh, 17(3), 13 Nguyễn Bá Đức (2010), "Báo cáo sơ kết thực dự án quốc gia phòng chống ung thư giai đoạn 2008 - 2010", tạp chí ung thư học Việt Nam, 1/2010, 24-25 14 Nguyễn Bá Đức, Bùi Diệu Trần Văn Thuấn (2010), "Tình hình mắc ung thư Việt Nam qua số liệu vùng ghi nhận giai đoạn 2004 - 2008", tạp chí ung thư học Việt Nam, 1/2010, 75-77 15 Aviel-Ronen S, Blackhall FH, T Shepherd FA (2006), "K-ras mutations in non small cell lung carcinoma: a review", Clinical Lung Cancer, 8(1), - 30 16 Hecht S (2003), "Tobacco carcinogen, their biomarker and tobaccoinduced cancer", Nature Reviews Cancer, 3(10), 44-733 17 Sopori M (2002), "Effects of cigarette smoke on the immune system", Nature Reviews Immunology, 2(5), 372 - 18 Peto R, Lopez AD, Boreham J et al (2006), Mortality from smoking in developed countries 1950 - 2000: Indirect estimates from National Vital Statistics, Oxford University Press 19 Villeneuve PJ, Mao Y (1994), "Lifetime probability of developing lung cancer, by smoking status, Canada", Canadian Journal of Public Health, 85(6), 385 - 88 20 Boyle P, FerlayJ (2004), "Cancer incidence and moratality in Europe", Ann Oncol 2005, 16, 481-488 21 Carmona RH (2006), The Health Consequences of involuntary Exposure to Tobacco Smoke: A report of the Surgeon general, U.S Department of Health and Human Services, Secondhand smoke exposure causes disease and premature death in children and adults who not smoke 22 WHO International Agency for Research on Cancer (2002), Tobacco smoke and involuntary smoking (PDF) , IARC monographs on the Evaluation of carcinogenic risk to Humans 23 Warren W.H, Memoli VA, Gould VE et al (1985), "Neuroendocrine neoplasms of the spectrum carcinoid to small cell carcinoma and intervening variants", J Thorac cardiovacs Surg, 89-879 24 Bùi Cơng Tồn Trần Văn Thuấn (2007), "Ung thư phổi", Chẩn đoán điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất y học, Hà Nội, 176-187 25 Catelinosis O, Rogel A, Laurier D et al (2006), "Lung Cancer Attributable to indoor Radon Exposure in France: Impact of the Risk Models and Uncertainty Analysis", Environ Health Perspect, 114(9), 1361 - 26 Kim CF, Jackson EL, Woolfenden AE et al (2005), " Identification of bron-chioalveolar stem cells in normal lung and lung cancer ", Cell 2005, 211, 823-835 27 Tanaka H, Yanagisawa K, Shinjo K et al (2007), "Lineage-specific dependency of lung adenocarcinomas on the lung development regulator TTF-1", Cancer Res, 67, 6007-6011 28 Travis WD, Brambilla E, Noguchi M et al (2011), "The New IASLC/ATS/ERS international multidisciplinary lung adenocarcinoma classification", J Thorac Oncol, 6(2), 244–285 29 Colby TV, Leslie KO Yousem SA (2007), Histol-ogy for Pathologists 3rd ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 473-504 30 Soh J, Toyooka S, Ichihara S et al (2008), "Sequential molecular changes during multistage pathogenesis of small peripheral adenocarcinomas of the lung", J Thorac Oncol, 3, 340-347 31 Tang ZQ, Han LY, Lin HH et al (2007), "Derivation of stable microarray cancer-differentiating signatures using consensus scoring of multiple random sampling and gene-ranking consistency evaluation", Cancer Res, 67, 9996-10003 32 Dutt A, Ramos AH, Hammerman PS et al (2011), "Inhibitorsensitive FGFR1 amplification in human non-small cell lung cancer ", PLoS One, 6(6) 33 Hammerman PS, Sos ML, Ramos AH et al (2011), "Mutations in the DDR2 kinase gene identify a novel therapeutic target in squamous cell lung cancer", Cancer Discov, 1(1), 78-89 34 Pardoll DM The blockade of immune checkpoint in cancer immunotherapy (2012)Nat Rev Cancer, 12(4):252-264 35 35 Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients Nature 2014;515(7528):563-567 36 Garon EB et al (2015) Pembrolizumab for the treatment of non small cell lung cancer N Engl J Med 372(21): 2018-28 37 Martin Reck et al (2016)Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer New England Journal of Medicine 375 (19):1823-1833 38 Trần Thị Tuấn Anh cs (2018) Xác định tỷ lệ bộc lộ PD-L1 đối chiếu với số đặc điểm ung thư biểu mơ tuyến phổi Tạp chí y học Việt Nam, tập 471, 209-215 39 Đoàn Minh Khuy cs (2018) “Đánh giá bộc lộ PD-L1 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ” Tạp chí y học Việt Nam, tập 471, 152-157 40 Agarwal A, et al Pharmgenomics Pers Med 2015;8:99 41 Schadendorf D, et al J Clin Oncol 2015;33:1889-1894 42 US Food and Drug Administration Hematology/Oncology (Cancer) Approval & Safety Notifications http://www.fda.gov/drugs/informationnondrug/approveddrugs/ucm27 9174.htm Accessed on October 2017 43 US Food and Drug Administration Premarket Approval (PMA) https://wwwaccessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMA/pma.cfm? id=P150013 Accessed on 28 September 2017 44 US Food and Drug Administration FDA Expands Approved Use of Opdivo in Advanced Lung Cancer: Opdivo Demonstrates Survival Benefit in Squamous and non squamous non small cell lung cancer http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/uc m466413.htm Accessed on 28 September 2017 45 Agilent FDA Expands Indication for Dako PD-L1 “Complementary” Diagnostic http://www.genomeweb.com/molecular-diagnostic/fda- expands-indication-dakos-pd-l1complementary-diagnostic Accessed on October 2017 46 Hoos A Nat Rev Drug Discov 2016; 15:235-247 47 Scheerens H, et al Clin Transl Sci 2017; 10:84-92 48 Roche Roche Ventana PD-L1 (SP263) assay Gains CE Label Expansion to inform treatment Decisions in Lung cancer patients being considered for Keytruda (Pembrolizumab) Immunotherapy http//www.ventana.com Accessed on 25 September 2017 49 TravisW.D., Brambilla E., Burke A.P., at el (2014), WHO classification of tumours of the lung, pleura, thymus, and heart, fourth edition,WHO press, Lion 50 Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Thị Tuyết Mai, (2010), Điều trị nội khoa bệnh ung thư: Ung thư phổi, trang 65 – 80 51 NCCN guidlines in oncology, (2015), "Non small cell lung cancer", http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf 52 Dako An Agilent Technologies Company (2017), PD-L1 IHC 22C3 pharmDxInterpretation Manual; 5-59 53 VENTANA PD-L1 (SP263) Assay Staining of Non-Small Cell Lung Cancer, Interpretation Guide, 2017; 1-40 54 Phạm Nguyên Cường (2014) “Nghiên cứu phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô phổi theo WHO 2004 IALSC/ATS/ERS 2011 có sử dụng dấu ấn hóa mơ miễn dịch” 55 Halide Nur Urer, Celalettin Ibrahim Kocaturk, Mehmet Zeki Gunluoglu, Naciye Arda cs (2013), “Relationship between Lung Adenocarcinoma Histological Subtype and Patient Prognosis”, Ann Thorac Cardiovasc Surg 56 Chen Y.B., Mu C.Y., Huang J.A (2012) Clinical significance of programmed death -1 ligand-1 expression in patients with non-small cell lung cancer: A 5- year-follow-up study Tumori Journal, 98 (6), 751-5 57 Minghui Zhang et al (2017) PD-L1 expression in lung cancer and its correlation with driver mutations: a meta-analysis Scientific Reports, volume 7, Article number: 10255 BIỂU MẪU THU THẬP THÔNG TIN Họ tên bệnh nhân Tuổi Giới Ngày làm xét nghiệm PD-L1 Loại kháng thể sử dụng Kết nhuộm PD-L1 Tùy loại kháng thể ta điền kết theo phiếu mẫu sau: Phiếu trả lời KQ nhuộm PD-L1 với KT 22C3 SP263 Các thông tin chung bắt buộc     Kết chứng dương (đạt/ không đạt) Kết chứng âm (đạt/ không đạt) Đủ số lượng tế bào (≥ 100 tế bào u) (đủ/ không đủ) Tỷ lệ u Sự biểu PD-L1  Không biểu (