BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NGỌC LAN NGHIÊN CỨU ĐA HÌNH THÁI ĐƠN GEN MUC1 VÀ PSCA TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ DẠ DÀY Chuyên ngành : Hóa sinh Y học Mã số : 62720112 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Tạ Thành Văn PGS.TS Đặng Thị Ngọc Dung HÀ NỘI - 2019 LỜI CÁM ƠN Trong suốt trình thực đề tài nhận nhiều giúp đỡ Lãnh đạo quan, đơn vị, Thầy Cô, đồng nghiệp, bệnh nhân, bạn bè gia đình thân yêu Trước hết, tơi xin bày tỏ lòng tri ân sâu sắc tới GS TS Tạ Thành Văn PGS TS Đặng Thị Ngọc Dung, người thầy, người hướng dẫn khoa học, tận tình giúp đỡ, động viên tơi suốt q trình học tập, trực tiếp hướng dẫn tơi thực nghiên cứu, góp ý sửa chữa luận án Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến thầy cô, đồng nghiệp, người tạo điều kiện, giúp đỡ tơi q trình thực luận án: - Ban Giám Hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại Học - Trường Đại học Y Hà Nội - PGS TS Phạm Thiện Ngọc - Nguyên trưởng Bộ mơn Hóa - Trường Đại học Y Hà Nội - PGS TS Trần Huy Thịnh, Phó trưởng Bộ mơn Hóa sinh – Trường Đại học Y Hà Nội - Các em học viên bác sỹ nội trú Ngô Diệu Hoa, Nguyễn Văn Tân, Trần Văn Chức, Đặng Thị Nga, em học viên cao học Đinh Thị Thảo, Nguyễn Thị Phương Thảo em học viên Sau đại học khác giúp đỡ tơi suốt q trình nghiên cứu - Tập thể cán nhân viên Bộ mơn Hóa sinh Trung tâm Kiểm chuẩn Xét nghiệm Y học – Trường Đại học Y Hà Nội giúp đỡ tơi suốt q trình nghiên cứu Xin gửi lời cảm ơn đến bệnh nhân gia đình họ giúp tơi có số liệu luận án Xin cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp học trò thân yêu giúp đỡ tơi q trình học tập, nghiên cứu thực luận án Cuối cùng, xin ghi nhớ công ơn sinh thành, dưỡng dục bố mẹ tôi, bố mẹ chồng ủng hộ, động viên chồng, hai bên tôi, chỗ dựa vững để yên tâm học tập hoàn thành luận án Hà Nội, tháng 06 năm 2019 Nguyễn Thị Ngọc Lan LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Thị Ngọc Lan, nghiên cứu sinh khóa 34, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Hóa sinh Y học, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy GS.TS Tạ Thành Văn Cô PGS.TS Đặng Thị Ngọc Dung Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày tháng năm 20 Người viết cam đoan Nguyễn Thị Ngọc Lan DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT HP : Helicobacter Pylori PCR : Phản ứng khuếch đại chuỗi RFLP : Phản ứng enzym cắt giới hạn SNP : Đa hình thái đơn gen UTDD : Ung thư dày MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐÊ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Ung thư dày .3 1.2 Các yếu tố nguy mắc ung thư dày 1.2.1 Nhiễm Helicobacter Pylori 1.2.2 Hút thuốc 1.2.3 Tình trạng uống rượu 10 1.2.4 Chế độ ăn .12 1.3 Phân loại ung thư dày 12 1.3.1 Theo vị trí 12 1.3.2 Theo mô bệnh học .14 1.4 Đa hình thái đơn 15 1.4.1.Cơ sở đa hình thái đơn bệnh lý ung thư 16 1.4.2 Gen MUC1 19 1.4.3 Gen PSCA 24 1.5 Các kỹ thuật thực nghiên cứu 26 1.5.1 Kỹ thuật xác định đa hình gen bằng phương pháp PCR-RFLP 26 1.5.2 Các kỹ thuật khác xác định yếu tố nguy 29 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .31 2.1 Đối tượng nghiên cứu 31 2.1.1 Thiết kế nghiên cứu cỡ mẫu 31 2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nhóm chứng .31 2.2 Thời gian địa điểm nghiên cứu 32 2.3 Phương pháp thu thập mẫu 32 2.4 Các nội dung biến số nghiên cứu 33 2.5 Dụng cụ, trang thiết bị hóa chất nghiên cứu 34 2.5.1 Dụng cụ, trang thiết bị 34 2.5.2 Hóa chất .34 2.6 Quy trình kỹ thuật phân tích đa hình gen MUC1 PSCA .36 2.6.1 Tách chiết DNA từ máu toàn phần bằng Exgene™ Blood SV Kit 36 2.6.2 Kiểm tra nồng độ độ tinh DNA .36 2.6.3 Phân tích kiểu gen rs4072037 rs2070803 rs2294008 rs2976392 bằng phương pháp RFLP - PCR 36 2.6.4 Giải trình tự gen 42 2.7 Xử lý phân tích số liệu 43 2.8 Vấn đề đạo đức nghiên cứu .43 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44 3.1 Đặc điểm nhóm đối tượng nghiên cứu 44 3.1.1 Đặc điểm tuổi nhóm nghiên cứu 44 3.1.2 Đặc điểm giới nhóm nghiên cứu 45 3.1.3 Tình trạng hút thuốc nhóm nghiên cứu .45 3.1.4 Tình trạng uống rượu nhóm nghiên cứu .46 3.1.5 Tiền sử bệnh tật cá nhân gia đình 46 3.1.6 Đặc điểm nhiễm HP nhóm nghiên cứu 47 3.1.7 Đặc điểm chẩn đốn nhóm bệnh nhân ung thư dày 47 3.1.8 Đặc điểm nờng độ pepsinogen nhóm nghiên cứu 48 3.1.9 Đặc điểm mô bệnh học nhóm ung thư dày 49 3.2 Đặc điểm đa hình đa hình gen MUC1 PSCA 51 3.2.1 Đa hình gen rs4072037 .51 3.2.2 Đa hình gen rs2070803 .55 3.2.3 Đa hình gen rs2294008 .59 3.2.4 Đa hình gen rs2976392 .63 3.3 Mối liên quan đa hình gen với yếu tố liên quan nguy ung thư dày .67 3.3.1 Mối liên quan đa hình gen rs4072037 nguy mắc ung thư dày với số yếu tố liên quan .67 3.3.2 Mối liên quan đa hình kiểu gen rs2070803 nguy mắc ung thư dày .71 3.3.3 Đặc điểm đa hình kiểu gen rs2294008 số yếu tố liên quan 75 3.3.4 Đặc điểm đa hình kiểu gen rs2976392 nguy mắc ung thư dày 79 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 83 4.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 83 4.1.1 Đặc điểm tuổi 83 4.1.2 Đặc điểm giới 85 4.1.3 Tiền sử hút thuốc .86 4.1.4 Tiền sử uống rượu .86 4.1.5 Tiền sử bệnh tật cá nhân gia đình 87 4.1.6 Tiền sử nhiễm HP 88 4.1.7 Đặc điểm nồng độ PGI, PGII tỷ lệ PGI/II 89 4.1.8 Đặc điểm vị trí ung thư dày 91 4.1.9 Đặc điểm mô bệnh học 91 4.2 Đặc điểm phân bố SNP gen MUC1 PSCA .92 4.2.1 Kết phân tích gen vấn đề đảm bảo chất lượng phân tích 92 4.2.2 Đặc điểm rs4072037 gen MUC1 95 4.2.3 Đặc điểm rs2070803 gen MUC1 97 4.2.4 Đặc điểm rs2294008 gen PSCA 99 4.2.5 Đặc điểm rs2976392 gen PSCA 102 4.3 Mối liên quan SNP MUC1, PSCA với yếu tố nguy 104 KẾT LUẬN 115 HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 117 CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô dày 14 Bảng 1.2: Mối liên quan ung thư dày SNP MUC1 24 Bảng 2.1 Các nội dung nghiên cứu 33 Bảng 2.2: Trình tự mời phản ứng PCR 35 Bảng 2.3: Các enzym cắt giới hạn vị trí cắt chúng 36 Bảng 2.4 Thành phần phản ứng PCR .37 Bảng 2.5 Chu kỳ nhiệt phản ứng PCR 37 Bảng 3.1: Đặc điểm tuổi nhóm nghiên cứu .44 Bảng 3.2 Đặc điểm phân bố theo nhóm tuổi nhóm nghiên cứu .44 Bảng 3.3: Đặc điểm giới nhóm nghiên cứu .45 Bảng 3.4: Tình trạng hút thuốc nhóm nghiên cứu 45 Bảng 3.5: Tình trạng hút thuốc nhóm nghiên cứu 46 Bảng 3.6: Đặc điểm tiền sử bệnh tật cá nhân gia đình .46 Bảng 3.7: Đặc điểm tiền sử nhiễm HP 47 Bảng 3.8: Đặc điểm bệnh lý ung thư dày 47 Bảng 3.9: Đặc điểm nồng độ pepsinogen nhóm bệnh nhóm chứng 48 Bảng 3.10: Tình trạng viêm teo dày mạn tính dựa xét nghiệm 48 Bảng 3.11: Đặc điểm mô bệnh học vị trí tổn thương ung thư dày .49 Bảng 3.12: Nguy ung thư dày số yếu tố liên quan mơ hình hời quy đa biến logistics 49 Bảng 3.13: Tỷ lệ kiểu gen rs4072037 nhóm nghiên cứu .54 Bảng 3.14: Các kiểu gen rs4072037 nguy mắc ung thư dày 55 Bảng 3.15: Tỷ lệ kiểu gen rs2070803 nhóm nghiên cứu .58 Bảng 3.16: Các kiểu gen rs2070803 nguy mắc ung thư dày 58 Bảng 3.17: Tỷ lệ kiểu gen rs2294008 nhóm nghiên cứu .62 Bảng 3.18: Các kiểu gen rs2294008 nguy mắc ung thư dày 62 Bảng 3.19: Tỷ lệ kiểu gen rs2976392 nhóm nghiên cứu .66 Bảng 3.20: Các kiểu gen rs2976392 nguy mắc ung thư dày 66 Bảng 3.21: Đặc điểm kiểu gen rs4072037 số yếu tố liên quan 67 Bảng 3.22: Đặc điểm kiểu gen rs4072037 số yếu tố liên quan 68 Bảng 3.23: Đặc điểm kiểu gen rs4072037 số yếu tố liên quan 68 Bảng 3.24: Mối liên quan đa hình kiểu gen GG kết hợp với số yếu tố liên quan nguy mắc ung thư dày 69 Bảng 3.25: Mối liên quan đa hình kiểu gen AG kết hợp với số yếu tố liên quan nguy mắc ung thư dày 70 Bảng 3.26: Mối liên quan đa hình kiểu gen AA kết hợp với số yếu tố liên quan nguy mắc ung thư dày 70 Bảng 3.27: Đặc điểm kiểu gen rs2070803 số yếu tố liên quan 71 Bảng 3.28: Đặc điểm kiểu gen rs2070803 số yếu tố liên quan 72 Bảng 3.29: Đặc điểm kiểu gen rs2070803 số yếu tố liên quan 73 Bảng 3.30: Mối liên quan đa hình kiểu gen AA kết hợp với số yếu tố liên quan nguy mắc ung thư dày 73 Bảng 3.31: Mối liên quan đa hình kiểu gen AG kết hợp với số yếu tố liên quan nguy mắc ung thư dày 74 Bảng 3.32: Mối liên quan đa hình kiểu gen GG kết hợp với số yếu tố liên quan nguy mắc ung thư dày 74 Bảng 3.33: Đặc điểm kiểu gen rs2294008 số yếu tố liên quan 75 Bảng 3.34: Đặc điểm kiểu gen rs2294008 số yếu tố liên quan 76 Bảng 3.35: Đặc điểm kiểu gen rs2294008 số yếu tố liên quan 76 Bảng 3.36: Mối liên quan đa hình kiểu gen CC kết hợp với số yếu tố liên quan nguy mắc ung thư dày 77 Bảng 3.37: Mối liên quan đa hình kiểu gen AG kết hợp với số yếu tố liên quan nguy mắc ung thư dày 77 Bảng 3.38: Mối liên quan đa hình kiểu gen TT kết hợp với số yếu tố liên quan nguy mắc ung thư dày 78 Bảng 3.39: Đặc điểm kiểu gen rs2976392 số yếu tố liên quan 79 Bảng 3.40: Đặc điểm kiểu gen rs2976392 số yếu tố liên quan 80 Bảng 3.41: Đặc điểm kiểu gen rs2976392 số yếu tố liên quan 80 Bảng 3.42: Mối liên quan đa hình kiểu gen GG kết hợp với số yếu tố liên quan nguy mắc ung thư dày 81 Bảng 3.43: Mối liên quan đa hình kiểu gen AG kết hợp với số yếu tố liên quan nguy mắc ung thư dày 81 Bảng 3.44: Mối liên quan đa hình kiểu gen AA kết hợp với số yếu tố liên quan nguy mắc ung thư dày 82 Bảng 4.1 Nguy gây ung thư dày alen T vs alen C rs2294008 số quần thể 101 113 V D e a Mocellin S (2015) Genetic variation and gastric cancer risk: a feld synopsis and meta-analysis Gut 2015, 64: 1209-1219 [PMID: 25731870 DOI: 25731810.25731136/gutjnl-25732015-25309168 114 Q Y Xu, Y et al (2009) Risk of gastric cancer is associated with the MUC1 568 A/G polymorphism Int J Oncol, 35, 1313-1320 115 Y P Jia, C et al (2010) A comprehensive analysis of common genetic variation in MUC1, MUC5AC, MUC6 genes and risk of stomach cancer Cancer Causes Control, 21, 313-321 116 Y H Shi, Z et al (2011) A genome-wide association study identifies new susceptibility loci for non-cardia gastric cancer at 3q13.31 and 5rs40720373.1 Nat Genet, 43, 1215–1218 117 A J L Palmer, P et al (2013) Genetic variation in C20orf54, PLCE1 and MUC1 and the risk of upper gastrointestinal cancers in Caucasian populations Eur J Cancer Prev, 21, 541–544 118 H R K Song, H.N et al (2014) Common genetic variants at 1q22 and 10q23 and gastric cancer susceptibility in a Korean population Tumour Biol, 35, 3133–3137 119 M Digby, X.-Y Zhang R I Richards (1989) Human prostate specific antigen (PSA) gene: structure and linkage to the kallikrein-like gene, hGK-1 Nucleic Acids Research, 17 (5), 2137 120 K Inoue, T Fujisawa K Haruma (2010) Assessment of degree of health of the stomach by concomitant measurement of serum pepsinogen and serum Helicobacter pylori antibodies Int J Biol Markers, 25 (4), 207-212 121 N Saeki, J Gu, T Yoshida cộng (2010) Prostate stem cell antigen (PSCA): a Jekyll and Hyde molecule? Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 16 (14), 3533-3538 122 R E Reiter, Z Gu, T Watabe cộng (1998) Prostate stem cell antigen: A cell surface marker overexpressed in prostate cancer Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 95 (4), 1735-1740 123 A B Raff, A Gray W M Kast (2009) Prostate Stem Cell Antigen: A Prospective Therapeutic and Diagnostic Target Cancer letters, 277 (2), 126-132 124 A Jain, A Lam, I Vivanco cộng (2002) Identification of an androgen-dependent enhancer within the prostate stem cell antigen gene Mol Endocrinol, 16 (10), 2323-2337 125 H Ohata, S Kitauchi, N Yoshimura cộng (2004) Progression of chronic atrophic gastritis associated with Helicobacter pylori infection increases risk of gastric cancer Int J Cancer, 109 (1), 138-143 126 C L Cooke, J Torres J V Solnick (2013) Biomarkers of Helicobacter pylori-associated gastric cancer Gut Microbes, (6), 532-540 127 X Gu, W Zhang, L Xu cộng (2014) Quantitative assessment of the influence of prostate stem cell antigen polymorphisms on gastric cancer risk Tumor Biology, 35 (3), 2167-2174 128 H Sakamoto, K Yoshimura, N Saeki cộng (2008) Genetic variation in PSCA is associated with susceptibility to diffuse-type gastric cancer Nat Genet, 40 (6), 730-740 129 E Marra, P Uva, V Viti cộng (2010) Growth delay of human bladder cancer cells by Prostate Stem Cell Antigen downregulation is associated with activation of immune signaling pathways BMC Cancer, 10, 129 130 T A Manolio (2010) Genomewide Association Studies and Assessment of the Risk of Disease New England Journal of Medicine, 363 (2), 166-176 131 Y Lu, J Chen, Y Ding cộng (2010) Genetic variation of PSCA gene is associated with the risk of both diffuse- and intestinal-type gastric cancer in a Chinese population International Journal of Cancer, 127 (9), 2183-2189 132 L Zuo, L F Zhang, X P Wu cộng (2014) Association of a common genetic variant in prostate stem cell antigen with cancer risk Archives of Medical Science : AMS, 10 (3), 425-433 133 P Lochhead, B Frank, G L Hold cộng (2011) An association between a variation in the PSCA gene and upper gastrointestinal cancer in Caucasians Gastroenterology, 140 (2), 435-441 134 Y Yamaoka, T Kodama, K Kashima cộng (1999) Antibody against Helicobacter pylori CagA and VacA and the risk for gastric cancer Journal of Clinical Pathology, 52 (3), 215-218 135 Đỗ Đức Vân (1993) Điều trị phẫu thuật ung thưdạ dày bệnh viện Việt Đức (1970-1992) Y học Việt Nam, 7, 45-50 136 Trịnh Hồng Sơn Đỗ Đức Vân (1997) Đặc điểm di hạch bạch huyết ung thư dày Y học thực hành, 11, 11-15 137 Phạm Minh Anh Lê Trung Thọ (2012) Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư dày điều trị bệnh viện Ung bướu Hà Nội 2010-2012 Y học thực hành (876), (112-115), 138 Lê Viết Nho (2014) Nghiên cứu biểu lộ EGFR, HER2 mối liên quan với lâm sàng, nội soi, mô bệnh học bệnh nhân ung thư biểu mô dày, Luận án tiến sỹ y học, Trường đại học Y dược-Huế 139 Trần Văn Hợp (2006) Nghiên cứu giải phẫu bệnh ung thư dày sau phẫu thuật Tạp chí Khoa học Tiêu hóa Việt Nam, 1(3), 55-61 140 Trần Thị Phương Thảo (2005) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, nội soi tỷ lệ CagA bệnh nhân ung thư dày, Luận văn Thạc sỹ Y học, Đại học Huế 141 Lâm thị Vinh (2005) Nghiên cứu tỷ lệ nhiễm Helicobacter Pylori số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học bệnh nhân ung thư dày, Luận án chuyên khoa cấp II, Đại học Huế 142 Kim J.S., Kim M.A., Kim T.M cộng (2009) Biomarker analysis in stage III-IV (M0) gastric cancer patients who received curative surgery followed by adjuvant fluorouracil and cisplatin chemotherapy: Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) associated with favourable survival British Journal of Cancer, 100, 732-738 143 Wanebo H.J., Kennedy B.J., Chmiel J cộng (1993) Cancer of the stomach: a patient care study by the American College of Surgeons Annals of Surgery, 218, 583-592 144 H Brenner, D Rothenbacher, G Bode cộng (1999) Inverse graded relation between alcohol consumption and active infection with Helicobacter pylori Am J Epidemiol, 149 (6), 571-576 145 Nguyễn Lam Hòa (2008) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh kết phẫu thuật ung thư dày hóa trị bổ trợ Bệnh viện Việt Tiệp Hải Phòng, Luận án Tiến sĩ Y học, Học viện Quân y 146 Nguyễn Ngọc Hùng, Nguyễn Văn Tuyên Nguyễn Văn Binh (2007) Phân loại mô bệnh học ung thư dày Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 11 (Phụ số 3), 57-60 147 Nguyễn Thị Thanh Thủy (2001) Nghiên cứu yếu tố nguy - lâm sàng - nội soi, nội soi kết hợp với sinh thiết 160 bệnh nhân ung thư dày phẫu thuật, Luận vănThạc sỹ y học, Học viện Quân y 148 Sachiyo Nomura Michio Kaminishi (2007) Surgical treatment of early gastric cancer Dig Surg, 24, 96-100 149 Miwa H., Ghoshal U.C., Gonlachanvit S cộng (2012) Asian consensus report on functional dyspepsia Journal of Neurogastroenterology and Motility, 18(2), 150-168 150 Z Z Chen FG, Wu XQ, Chen B, Chen MH (2010) Association of prostate stem cell antigen gene rs2294008 polymorphism with gastric cancer in Chinese Han Chin J Gastroenterol, 15 (1), 17 - 20 151 K Matsuo, K Tajima, T Suzuki cộng (2009) Association of prostate stem cell antigen gene polymorphisms with the risk of stomach cancer in Japanese Int J Cancer, 125 (8), 1961-1964 152 C Tanikawa, Y Urabe, K Matsuo cộng (2012) A genome-wide association study identifies two susceptibility loci for duodenal ulcer in the Japanese population Nat Genet, 44 (4), 430-434, S431-432 153 P Lochhead, B Frank, G L Hold cộng (2011) Genetic variation in the prostate stem cell antigen gene and upper gastrointestinal cancer in white individuals Gastroenterology, 140 (2), 435-441 154 Y Lu, J Chen, Y Ding cộng (2010) Genetic variation of PSCA gene is associated with the risk of both diffuse- and intestinal-type gastric cancer in a Chinese population Int J Cancer, 127 (9), 2183-2189 155 Freedman N.D., Chow W.H., Gao Y.T cộng (2007) Menstrual and reproductive factors and gastric cancer risk in a large prospective study of women Gut, 56, 1671-1677 156 R E Reiter, Z Gu, T Watabe cộng (1998) Prostate stem cell antigen: a cell surface marker overexpressed in prostate cancer Proc Natl Acad Sci U S A, 95 (4), 1735-1740 157 N Saeki, J Gu, T Yoshida cộng (2010) Prostate stem cell antigen: a Jekyll and Hyde molecule? Clin Cancer Res, 16 (14), 3533-3538 158 S V Siegmund M V Singer (2005) [Effects of alcohol on the upper gastrointestinal tract and the pancreas an up-to-date overview] Z Gastroenterol, 43 (8), 723-736 159 I Tramacere, E Negri, C Pelucchi cộng (2012) A meta-analysis on alcohol drinking and gastric cancer risk Ann Oncol, 23 (1), 28-36 160 V Bagnardi, M Rota, E Botteri cộng (2015) Alcohol consumption and site-specific cancer risk: a comprehensive doseresponse meta-analysis Br J Cancer, 112 (3), 580-593 161 Y Lu, J Chen, Y Ding cộng (2010) Genetic variation of PSCA gene is associated with the risk of both diffuse‐and intestinal‐type gastric cancer in a Chinese population International journal of cancer, 127 (9), 2183-2189 162 H T Phượng (2009) Thực trạng, yếu tố ảnh hưởng tác hại việc lạm dụng rượu bia số vùng sinh thái Việt Nam Luận án tiến sĩ y học, 163 K Ma, Z Baloch, T.-T He cộng (2017) Alcohol consumption and gastric cancer risk: A meta-analysis Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research, 23, 238 164 M Rota, C Pelucchi, P Bertuccio cộng (2017) Alcohol consumption and gastric cancer risk—A pooled analysis within the StoP project consortium International journal of cancer, 141 (10), 1950-1962 165 M R Knoll, C B Kolbel, S Teyssen cộng (1998) Action of pure ethanol and some alcoholic beverages on the gastric mucosa in healthy humans: a descriptive endoscopic study Endoscopy, 30 (3), 293-301 166 K Shinmura, T Kohno, M Takahashi cộng (1999) Familial gastric cancer: clinicopathological characteristics, RER phenotype and germline p53 and E-cadherin mutations Carcinogenesis, 20 (6), 1127-1131 167 M S Wu, C J Chen J T Lin (2005) Host-environment interactions: their impact on progression from gastric inflammation to carcinogenesis and on development of new approaches to prevent and treat gastric cancer Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 14 (8), 1878-1882 168 E M El-Omar, M Carrington, W H Chow cộng (2000) Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer Nature, 404 (6776), 398-402 169 E M El-Omar, C S Rabkin, M D Gammon cộng (2003) Increased risk of noncardia gastric cancer associated with proinflammatory cytokine gene polymorphisms Gastroenterology, 124 (5), 1193-1201 170 M Li, L Huang, H Qiu cộng (2013) Helicobacter pylori infection synergizes with three inflammation-related genetic variants in the GWASs to increase risk of gastric cancer in a Chinese population PloS one, (9), e74976-e74976 171 T Uotani, M Sugimoto, H Ichikawa cộng (2016) Prostate stem cell antigen gene TT genotype and development of intestinal metaplasia in Helicobacter pylori infection Journal of digestive diseases, 17 (1), 20-27 172 N Saeki, A Saito, I J Choi cộng (2011) A functional single nucleotide polymorphism in mucin 1, at chromosome 1q22, determines susceptibility to diffuse-type gastric cancer Gastroenterology, 140 (3), 892-902 173 H Watabe, T Mitsushima, Y Yamaji cộng (2005) Predicting the development of gastric cancer from combining <em>Helicobacter pylori</em> antibodies and serum pepsinogen status: a prospective endoscopic cohort study Gut, 54 (6), 764 174 K Yanaoka, M Oka, C Mukoubayashi cộng (2008) Cancer High-Risk Subjects Identified by Serum Pepsinogen Tests: Outcomes after 10-Year Follow-up in Asymptomatic Middle-Aged Males Cancer Epidemiology Biomarkers &amp; Prevention, 17 (4), 838 175 Y Oishi, Y Kiyohara, M Kubo cộng (2006) The Serum Pepsinogen Test as a Predictor of Gastric Cancer: The Hisayama Study American Journal of Epidemiology, 163 (7), 629-637 176 X.-m Zhang, J.-x Li, G.-y Zhang cộng (2014) The value of serum pepsinogen levels for the diagnosis of gastric diseases in Chinese Han people in midsouth China BMC Gastroenterology, 14, 3-3 177 X.-Y Cao, Z.-F Jia, M.-S Jin cộng (2012) Serum pepsinogen II is a better diagnostic marker in gastric cancer World Journal of Gastroenterology : WJG, 18 (48), 7357-7361 178 H W Chung, J W Kim, J H Lee cộng (2009) Comparison of the validity of three biomarkers for gastric cancer screening: carcinoembryonic antigen, pepsinogens, and high sensitive C-reactive protein J Clin Gastroenterol, 43 (1), 19-26 179 K Shikata, T Ninomiya, K Yonemoto cộng (2012) Optimal cutoff value of the serum pepsinogen level for prediction of gastric cancer incidence: the Hisayama Study Scand J Gastroenterol, 47 (6), 669-675 180 J.-S Ren, F Kamangar, Y.-L Qiao cộng (2009) Serum pepsinogens and risk of gastric and esophageal cancers in the General Population Nutrition Intervention Trial cohort Gut, 58 (5), 636-642 181 J M Kang, N Kim, J Y Yoo cộng (2008) The role of serum pepsinogen and gastrin test for the detection of gastric cancer in Korea Helicobacter, 13 (2), 146-156 182 T H Sơn (2001) Nghiên cứu nạo vét hạch điều trị phẫu thuật ung thư dày Luận án tiến sĩ y học, 183 L M Sơn (2008) Nghiên cứu chẩn đoán điều trị ung thư dày sớm Luận án tiến sĩ y học, 184 McColl K.E.L (2006) Cancer of the gastric cardia Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 20(4), pp 687-696 185 D Dobru, O Pascu, M Tantau cộng (2004) An epidemiological study of gastric cancer in the adult population referred to gastroenterology medical services in Romania a multicentric study Rom J Gastroenterol, 13 (4), 275-279 186 Đ T Tiến (2012) Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư biểu mô dày mối liên quan với tổn thương niêm mạc vùng ung thư Luận văn tiến sĩ y học, 187 Song H.R., Kim H.N., Kweon S.S cộng (2014) Common genetic variants at 1q22 and 10q23 and gastric cancer susceptibility in a Korean population Tumour Biology, 35 (4), 3133–3137 188 Zhang H Jin G (2011) Genetic variants at 1q22 and 10q23 reproducibly associated with gastric cancer susceptibility in a Chinese population Carcinogenesis 2011, 32: 848-852 189 Jia Y., Persson C., Hou L cộng (2010) A comprehensive analysis of common genetic variation in MUC1, MUC5AC, MUC6 genes and risk of stomach cancer Cancer Causes Control, 21 (2), 313-321 190 M Li, L Huang, H Qiu cộng (2013) Helicobacter pylori infection synergizes with three inflammation-related genetic variants in the GWASs to increase risk of gastric cancer in a Chinese population PLoS One, (9), e74976 191 Norihisa Saeki Hiromi Sakamoto (2014) Mucin Gene (MUC1) and Gastric-Cancer Susceptibility Int J Mol Sci, 15(5), 7958–7973 192 Saeki N (2011) A functional single nucleotide polymorphism in mucin 1, at chromosome 1q22, determines susceptibility to diffuse-type gastric cancer Gastroenterology, 140 (3), 892-902 193 Fang Li, Mei-Zuo Zhong, Jian-Huang Li cộng (2012) Case-control study of single nucleotide polymorphisms of PSCA and MUC1 genes with gastric cancer in a Chinese Asian Pac J Cancer Prev 2012, 13 (6) 194 S Nath P Mukherjee (2014) MUC1: a multifaceted oncoprotein with a key role in cancer progression Trends in molecular medicine, 20 (6), 332-342 195 F Silva, F Carvalho, A Peixoto cộng (2001) MUC1 gene polymorphism in the gastric carcinogenesis pathway European Journal of Human Genetics, (7), 548-552 196 S Mocellin, D Verdi, K A Pooley cộng (2015) Genetic variation and gastric cancer risk: a field synopsis and meta-analysis Gut, 64 (8), 1209-1219 197 M Cai, S Dai, W Chen cộng (2017) Environmental factors, seven GWAS‐identified susceptibility loci, and risk of gastric cancer and its precursors in a Chinese population Cancer medicine, (3), 708-720 198 H R Song, H N Kim, J M Piao cộng (2011) Association of a common genetic variant in prostate stem‐cell antigen with gastric cancer susceptibility in a carcinogenesis, 50 (11), 871-875 Korean population Molecular 199 H Sakamoto, K Yoshimura, N Saeki cộng (2008) Genetic variation in PSCA is associated with susceptibility to diffuse-type gastric cancer Nature genetics, 40 (6), 730 200 N Sala, X Muñoz, N Travier cộng (2012) Prostate stem‐cell antigen gene is associated with diffuse and intestinal gastric cancer in Caucasians: results from the EPIC‐EURGAST study International journal of cancer, 130 (10), 2417-2427 201 L.-X Qiu, L Cheng, J He cộng (2016) PSCA polymorphisms and gastric cancer susceptibility in an eastern Chinese population Oncotarget, (8), 9420 202 K Matsuo, K Tajima, T Suzuki cộng (2009) Association of prostate stem cell antigen gene polymorphisms with the risk of stomach cancer in Japanese International journal of cancer, 125 (8), 1961-1964 203 M Wang, X.-J Wang, Y.-F Ma cộng (2015) PSCA rs2294008 C > T polymorphism contributes to gastric and bladder cancer risk Therapeutics and clinical risk management, 11, 237-245 204 C Wu, G Wang, M Yang cộng (2009) Two genetic variants in prostate stem cell antigen and gastric cancer susceptibility in a Chinese population Molecular Carcinogenesis: Published in cooperation with the University of Texas MD Anderson Cancer Center, 48 (12), 1131-1138 205 Z Wang, J Dai, N Hu cộng (2015) Identification of new susceptibility loci for gastric non-cardia adenocarcinoma: pooled results from two Chinese genome-wide association studies Gut, gutjnl2015-310612 206 J Ou, K Li, H Ren cộng (2010) Association and haplotype analysis of prostate stem cell antigen with gastric cancer in Tibetans DNA and cell biology, 29 (6), 319-323 207 M Skierucha, A N Milne, G J Offerhaus cộng (2016) Molecular alterations in gastric cancer with special reference to the early-onset subtype World J Gastroenterol, 22 (8), 2460-2474 208 D Forman V J Burley (2006) Gastric cancer: global pattern of the disease and an overview of environmental risk factors Best Pract Res Clin Gastroenterol, 20 (4), 633-649 209 W F Anderson, M C Camargo, J F Fraumeni cộng (2010) Age-Specific Trends in Incidence of Noncardia Gastric Cancer in US Adults JAMA, 303 (17), 1723-1728 210 T T Binh, V P Tuan, H D Q Dung cộng (2017) Advanced non-cardia gastric cancer and Helicobacter pylori infection in Vietnam Gut pathogens, 9, 46-46 211 G X Tong, H Liang, J Chai cộng (2014) Association of risk of gastric cancer and consumption of tobacco, alcohol and tea in the Chinese population Asian Pac J Cancer Prev, 15 (20), 8765-8774 212 S Boccia, F A Sayed-Tabatabaei, R Persiani cộng (2007) Polymorphisms in metabolic genes, their combination and interaction with tobacco smoke and alcohol consumption and risk of gastric cancer: a case-control study in an Italian population BMC Cancer, (1), 206 213 X.-M Zhang, R Zhong, L Liu cộng (2011) Smoking and COX-2 functional polymorphisms interact to increase the risk of gastric cardia adenocarcinoma in Chinese population PloS one, (7), e21894-e21894 214 J J Yang, K P Ko, L Y Cho cộng (2009) The role of TNF genetic variants and the interaction with cigarette smoking for gastric cancer risk: a nested case-control study BMC Cancer, 9, 238 215 X Xu, M T Padilla, B Li cộng (2014) MUC1 in macrophage: contributions to cigarette smoke-induced lung cancer Cancer research, 74 (2), 460-470 216 L.-X Qiu, R.-X Hua, L Cheng cộng (2016) Genetic variant rs4072037 of MUC1 and gastric cancer risk in an Eastern Chinese population Oncotarget, (13), 15930-15936 217 D Y Cheung (2017) Atrophic Gastritis Increases the Risk of Gastric Cancer in Asymptomatic Population in Korea Gut and liver, 11 (5), 575-576 218 G Arismendi-Morillo, I Hernandez, E Mengual cộng (2013) [Gastric cancer risk estimate in patients with chronic gastritis associated with Helicobacter pylori infection in a clinical setting] Rev Gastroenterol Mex, 78 (3), 135-143 219 S M Tashiro A, Kinameri K, et al (2006) Comparing mass screening techniques for gastric cancer in Japan World J Gastroenterol, 12, 4873 - 4874 220 O D Lee KS, Han MA, et al (2011) Gastric cancer screening in Korea: report on the national cancer screening program in 2008 Cancer Res Treat, 43, 83 - 88 221 P R Riecken B, Ma JL, Jin ML, Li JY, Liu WD, Zhang L, Chang YS, Gail MH, You WC P Med (2002) No impact of repeated endoscopic screens on gastric cancer mortality in a prospectively followed Chinese population at high risk Prev Med., 34 (1), 22 - 28 222 S T M Inoue (2005) Epidemiology of gastric cancer in Japan Postgrad Med J, 81 (957), 419 - 424 223 J K J K S Choi, M Suh,B Park, D K Noh, S H Song, K W Jung, H-Y Lee, I J Choi, and E-C Park (2015) Effect of endoscopy screening on stage at gastric cancer diagnosis: results of the National Cancer Screening Programme in Korea Br J Cancer, 112 (3), 608 - 612 224 S P Rokkas T, Pistiolas D, Margantinis G, Koukoulis G (2010) Helicobacter pylori infection and gastric histology in first-degree relatives of gastric cancer patients: a meta-analysis Eur J Gastroenterol Hepatol, 22, 1128 - 1133 225 P K Dhillon, D C Farrow, T L Vaughan cộng (2001) Family history of cancer and risk of esophageal and gastric cancers in the United States Int J Cancer, 93 (1), 148-152 226 B S Bernini M, Roviello F, Scarpa A, Moore P, Pedrazzani C, Beghelli S, Marrelli D, de Manzoni G (2006) Family history of gastric cancer: a correlation between epidemiologic findings and clinical data Gastric Cancer, 9, - 13 227 M A Garcia-Gonzalez, A Lanas, E Quintero cộng (2007) Gastric cancer susceptibility is not linked to pro-and anti-inflammatory cytokine gene polymorphisms in whites: a Nationwide Multicenter Study in Spain Am J Gastroenterol, 102 (9), 1878-1892 228 J Lissowska, F D Groves, L H Sobin cộng (1999) Family history and risk of stomach cancer in Warsaw, Poland Eur J Cancer Prev, (3), 223-227 229 T Bakir, G Can, S Erkul cộng (2000) Stomach cancer history in the siblings of patients with gastric carcinoma Eur J Cancer Prev, (6), 401-408 230 T Bakir, G Can, C Siviloglu cộng (2003) Gastric cancer and other organ cancer history in the parents of patients with gastric cancer Eur J Cancer Prev, 12 (3), 183-189 231 D Palli, A Russo, L Ottini cộng (2001) Red meat, family history, and increased risk of gastric cancer with microsatellite instability Cancer research, 61 (14), 5415-5419 232 K Eto, S Ohyama, T Yamaguchi cộng (2006) Familial clustering in subgroups of gastric cancer stratified by histology, age group and location Eur J Surg Oncol, 32 (7), 743-748 233 Y Minami H Tateno (2003) Associations between cigarette smoking and the risk of four leading cancers in Miyagi Prefecture, Japan: a multi-site case-control study Cancer Sci, 94 (6), 540-547 234 C Caldas, F Carneiro, H T Lynch cộng (1999) Familial gastric cancer: overview and guidelines for management* Journal of Medical Genetics, 36 (12), 873 235 C R Boland M B Yurgelun (2017) Historical Perspective on Familial Gastric Cancer Cellular and molecular gastroenterology and hepatology, (2), 192-200 ... PSCA bệnh nhân ung thư dày 2) Đánh giá mối liên quan đa hình thái đơn gen MUC1 PSCA với tình trạng nhiễm H.Pylori typ mô bệnh học bệnh nhân ung thư dày 3 Chương TỔNG QUAN 1.1 Ung thư dày 1.1.1... 3.2 Đặc điểm đa hình đa hình gen MUC1 PSCA 51 3.2.1 Đa hình gen rs4072037 .51 3.2.2 Đa hình gen rs2070803 .55 3.2.3 Đa hình gen rs2294008 .59 3.2.4 Đa hình gen rs2976392... loại ung thư dày 12 1.3.1 Theo vị trí 12 1.3.2 Theo mô bệnh học .14 1.4 Đa hình thái đơn 15 1.4.1.Cơ sở đa hình thái đơn bệnh lý ung thư 16 1.4.2 Gen MUC1