BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ……  …… PHẠM NGỌC MAI LY XáC NHậN GIá TRị Sử DụNG PHƯƠNG PHáP XéT NGHIệM ĐịNH LƯợNG FT4, TSH TRÊN Hệ THốNG ATELLICA SOLUTION KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN Y KHOA KHÓA 2015 – 2019 HÀ NỘI – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ……  …… PHẠM NGỌC MAI LY X¸C NHậN GIá TRị Sử DụNG PHƯƠNG PHáP XéT NGHIệM ĐịNH LƯợNG FT4, TSH TRÊN Hệ THốNG ATELLICA SOLUTION Ngnh o tạo: Xét nghiệm Y học Mã ngành: 52720332 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN Y KHOA KHÓA 2015 – 2019 Người hướng dẫn khoa học ThS.BS Nguyễn Thị Ngọc Lan TS Nguyễn Trọng Tuệ HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ThS.BS Nguyễn Thị Ngọc Lan – Giảng viên Bộ mơn Hóa Sinh, trường Đại học Y Hà Nội, Phó Trưởng Khoa Xét nghiệm – Bệnh viện Đại học Y Hà Nội TS Nguyễn Trọng Tuệ – Giảng viên Bộ môn Khoa học Xét nghiệm, khoa Kỹ thuật Y học, trường Đại học Y Hà Nội ln tận tình hướng dẫn, động viên tạo điều kiện giúp em hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các thầy cô, anh chị nhân viên Khoa Xét nghiệm, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội nhiệt tình hướng dẫn, giúp đỡ để em thực khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng quản lý đào tạo đại học, Bộ môn Khoa học xét nghiệm, khoa Kỹ thuật Y học, trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho em thời gian em học tập trường Cuối em xin cảm ơn bố mẹ, anh chị người thân, bạn bè động viên, giúp đỡ, chỗ dựa tinh thần vững cho em học tập thật tốt Dù cố gắng để thực khóa luận cách hồn chỉnh nhất, lần đầu thực nghiên cứu kiến thức hạn chế nên khóa luận em thiếu sót Em mong nhận đóng góp quý báu thầy bạn để khóa luận hồn thiện Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng năm 2019 Sinh viên Phạm Ngọc Mai Ly LỜI CAM ĐOAN Em xin cam đoan tất số liệu khóa luận trung thực chưa cơng bố cơng trình nghiên cứu khác Hà Nội, tháng năm 2019 Sinh viên Phạm Ngọc Mai Ly MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT AE Acridinium ester CLIA Chemiluminescanse immuno assay Miễn dịch hóa phát quang CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute – Viện tiêu chuẩn lâm sàng phòng xét nghiệm y học CV Coefficient of Variation (Hệ số biến thiên) DCLIA Direct-chemiluminescense immuno assay Phương pháp miễn dịch hóa phát quang trực tiếp ECLIA Electro chemiluminescence immunoassay Phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang FT4 Free Thyroxin FT3 Free Triiodothyronin MEIA Micro particle enzyme immune assay Miễn dịch vi hạt PMP Hạt thuận từ PXN Phòng xét nghiệm QC Quality Control – Kiểm tra chất lượng SD Standard Deviation (Độ lệch chuẩn) TSH Thyroid Stimulating Hormone T4 Thyroxin T3 Triiodothyronin DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH 10 ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày nay, xét nghiệm cận lâm sàng có ý nghĩa vơ quan trọng chẩn đoán điều trị bệnh Kết xét nghiệm đáng tin cậy giúp chẩn đốn xác bệnh, xác định nguyên để định điều trị giúp đánh giá hiệu điều trị tiên lượng bệnh Vì vậy, kết xét nghiệm u cầu có xác cao, sai sót kết xét nghiệm dẫn đến hậu nghiêm trọng chẩn đoán điều trị Để đáp ứng với nhu cầu đó, hệ thống máy móc đại, áp dụng kỹ thuật tiên tiến đưa vào sử dụng nhằm nâng cao chất lượng xét nghiệm Tuy nhiên, với thiết bị hay phương pháp này, liệu chất lượng có đạt nhà sản xuất công bố? Để trả lời câu hỏi này, thiết bị hay phương pháp trước đưa vào sử dụng, phòng xét nghiệm cần xây dựng thực nghiệm xác nhận giá trị sử dụng phương pháp, chứng minh đặc điểm máy móc/ phương pháp đáp ứng yêu cầu cụ thể định [1] Kết xác nhận giá trị sử dụng phương pháp dùng để đánh giá sai số xảy phòng xét nghiệm để đảm bảo kết đáng tin cậy cho bệnh nhân bác sĩ lâm sàng Tại Khoa Xét nghiệm Bệnh viện Đại học Y Hà Nội hệ thống Atellica Solution đưa vào sử dụng thời gian gần Đây hệ thống phân tích hóa sinh, miễn dịch có độ nhạy, độ đặc hiệu cao, thời gian phân tích rút ngắn Trước đưa vào sử dụng hệ thống cần phải xác nhận giá trị sử dụng phương pháp, hay nói cách khác kiểm tra thông số kỹ thuật đủ tin cậy, phù hợp với điều kiện phòng xét nghiệm Mặt khác, xét nghiệm FT4 TSH xét nghiệm thường sử dụng khoa xét nghiệm Bộ xét nghiệm có ý nghĩa 58 sai số chuẩn trung bình để tính độ khơng đảm bảo đo, từ tính giới hạn xác nhận Tiêu chuẩn chấp nhận độ giá trị ấn định mẫu vật liệu tham chiếu nằm khoảng giới hạn tin cậy và/hoặc khoảng giới hạn xác nhận Nếu giá trị ấn định vật liệu tham chiếu nằm khoảng giới hạn tin cậy vẫn nằm khoảng giới hạn xác nhận độ phương pháp chấp nhận Khoảng giới hạn xác nhận bao hàm độ khơng đảm bảo phép đo, có giới hạn rộng so với khoảng giới hạn tin cậy [15] o Đối với xét nghiệm định lượng FT4 Bảng 3.8 cho thấy kết thu giá trị ấn định mẫu chuẩn 11 pmol/L mức 1, 28,5 pmol/L mức 43,3 pmol/L mức 3; ba giá trị ấn định vật liệu tham chiếu nằm khoảng giới hạn xác nhận 9,996 – 13,641 pmol/L mức 1; 28,056 – 31,050 pmol/L mức pmol/L; 42,754 – 51,540 pmol/L mức Vậy thực nghiệm cho thấy độ phương pháp PXN xác nhận phù hợp với công bố nhà sản xuất o Đối với xét nghiệm định lượng TSH Bảng 3.18 cho thấy kết thu giá trị ấn định mẫu chuẩn 0,39 IU/mL mức 1, 4,65 IU/mL mức 25,9 IU/mL mức 3; ba giá trị ấn định vật liệu tham chiếu nằm khoảng giới hạn xác nhận 0,343 – 0,4 IU/mL mức 1; 4,186 – 5,039 IU/mL mức pmol/L; 23,297 – 28,924 IU/mL mức Vậy thực nghiệm cho thấy độ phương pháp PXN xác nhận phù hợp với công bố nhà sản xuất  Khoảng tuyến tính Xác nhận khoảng tuyến tính việc làm cần thiết hầu hết xét 59 nghiệm định lượng Việc xác định khoảng tuyến tính thường khảo sát giới hạn định lượng (điểm thấp nhất) kết thúc giới hạn tuyến tính (điểm cao nhất) Khoảng tuyến tính dài hay ngắn phụ thuộc vào nhiều yếu tố, quan trọng chất chất phân tích kỹ thuật sử dụng Các chất khác có khoảng tuyến tính khác khác tính chất lý hóa Các mẫu chuẩn có dải nồng độ trải từ nồng độ thấp đến cao thuộc khoảng tuyến tính nhà sản xuất cơng bố tiến hành phân tích lặp lại lần Trong nghiên cứu này, sử dụng mẫu Cal làm vật liệu nghiên cứu Cal mẫu có độ tinh khiết cao, độ ổn định tốt Xây dựng phương trình tương quan kết trung bình hai lần chạy lặp lại nồng độ dự kiến thu mức (hỗn hợp chất chuẩn chuẩn bị mô tả phần phương pháp nghiên cứu) Hệ số tương quan (r) cho biết mức độ tương quan kết đo giá trị thực mẫu Hệ số r gần tương quan độ xác thực chặt [28] o Đối với xét nghiệm định lượng FT4 Kết bảng 3.9 biểu đồ 3.1 cho thấy phương pháp xét nghiệm định lượng FT4 hệ thống Atellica Solution có khoảng tuyến tính 11,5 pmol/L đến 67,9 pmol/L Kết cho thấy đồ thị tuyến tính có dạng đường thẳng qua điểm (biểu đồ 3.1) có phương trình y = 0,9977x – 2,9829 hệ số tương quan r 0,9914 Điều có nghĩa độ tin cậy phương pháp xét nghiệm định lượng FT4 hệ thống Atellica Solution cao o Đối với xét nghiệm định lượng TSH Kết bảng 3.19 biểu đồ 3.2 cho thấy phương pháp xét nghiệm định lượng FT4 hệ thống Atellica Solution có khoảng tuyến tính 0.03 µIU/ML đến 103 µIU/ML Kết cho thấy đồ thị tuyến tính có dạng đường 60 thẳng qua điểm (biểu đồ 3.2) có phương trình y = 1,001x – 2,064 với hệ số tương quan r 0,9905 Điều có nghĩa độ tin cậy phương pháp xét nghiệm định lượng TSH hệ thống Atellica Solution cao  Xác nhận khoảng tham chiếu Khi thực xét nghiệm cho đối tượng, bên cạnh kết xét nghiệm đối tượng có giá trị khoảng tham chiếu để so sánh Các xét nghiệm thuộc hai nhóm xét nghiệm định lượng hay xét nghiệm định tính Đối tượng xét nghiệm người khỏe mạnh kiểm tra sức khỏe hay người bệnh đến khám điều trị Do vậy, xét nghiệm thực cần cung cấp khoảng tham chiếu để so sánh, đối chiếu phát khác biệt kết xét nghiệm, phát tình trạng bệnh.Các phòng xét nghiệm khác sử dụng trang thiết bị xét nghiệm khác nhau, hóa chất, quy trình xét nghiệm khác nên với mẫu phân tích cho kết khác từ đến nhiều.Vì vậy, phòng xét nghiệm phải xây dựng khoảng tham chiếu phù hợp cho xét nghiệm thực Tuy nhiên, để thiết lập khoảng tham chiếu cần nhiều điều kiện, thời gian, cơng sức, kinh phí để lựa chọn đối tượng tham chiếu, lấy mẫu, phân tích xét nghiệm, tính toán xử lý liệu Do vậy, việc sử dụng khoảng tham chiếu phòng xét nghiệm cho nhiều phòng xét nghiệm hữu ích, tiết kiệm cần tuân theo quy định quốc tế xác nhận giá trị sử dụng xác nhận khoảng tham chiếu [20] Thực nghiệm xác nhận khoảng tham chiếu thực theo hướng dẫn CLSI EP28A-C3 đưa quy trình chi tiết giúp phòng xét nghiệm xác nhận khoảng tham chiếu Thực nghiệm thực việc thu thập phân tích 20 mẫu thu thập từ cá nhân đại diện Nếu có hai 61 hai kết nằm ngồi giới hạn khoảng tham chiếu tuyên bố báo cáo khoảng tham chiếu xác nhận (các kết rơi ngồi khoảng tham chiếu khơng lớn 10% so với số mẫu mẫu) o Đối với xét nghiệm định lượng FT4 Kết bảng 3.10 cho thấy 20 mẫu phân tích nằm khoảng tham chiếu mà nhà sản xuất công bố (0,55 - 4,78 IU/ml) khoảng tham chiếu phù hợp phòng xét nghiệm đưa vào sử dụng o Đối với xét nghiệm định lượng TSH Kết bảng 3.20 cho thấy 20 mẫu phân tích nằm khoảng tham chiếu mà nhà sản xuất công bố (0,55 - 4,78 IU/ml) khoảng tham chiếu phù hợp phòng xét nghiệm đưa vào sử dụng 62 KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu “Xác nhận giá trị sử dụng phương pháp xét nghiệm định lượng FT4, TSH hệ thống Atellica Solution” cho thấy độ chụm, độ đúng, khoảng tuyến tính khoảng tham chiếu phương pháp xác nhận phù hợp với phòng xét nghiệm TÀI LIỆU THAM KHẢO Trần Cao Sơn and c (2010)., Thẩm định phương pháp phân tích hóa học vi sinh vật Nhà xuất Khoa học Kĩ thuật Hà Nội Lippi, G and G.C (2007) Guidi, Risk management in the preanalytical phase of laboratory testing, 45(6): p 720-727 ISO 9001:2005 (2005) Quality management systems Fundamentals and vocabulary Kohn, L.T., J Corrigan, and M.S Donaldson (2000), To err is human: building a safer health system Vol National academy press Washington, DC Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), (2011) Quality Management System: A Model for Laboratory Services; Approved Guideline — Fourth Edition CLSI document GP26-A4, (1) Thông tư số 01/2013/TT-BYT ngày 11/01/2013 Bộ Y tế Hướng dẫn thực quản lý chất lượng xét nghiệm sở khám bệnh, chữa bệnh Quyết định số 2429/QĐ-BYT, ngày 12 tháng năm 2017 Bộ trưởng Bộ Y tế việc Ban hành Tiêu chí đánh giá mức chất lượng phòng xét nghiệm y học Trần Thị Chi Mai (2018)., Thẩm định phương pháp phòng xét nghiệm y khoa tập 470 tháng 9, số chuyên đề Westgard JO (2008) Basic method validation third edition Madison: Westgard QC Inc 10 Álvarez, S.I and F.A.B Andreu, Procedures for validation of diagnostic methods in clinical laboratory accredited by ISO 15189, in Modern Approaches To Quality Control 2011, IntechOpen 11 Linnet K, B.J (2006) Selection and analytical evaluation of method – with statistical techniques In: Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE, editor Tietz textbook of clinical chemistry 4thed Philadelphia: Sauders 12 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (2006)., Evalution of Precision Performance of Quantitive Measurement Methods; Approved Guideline 2nd edition CLSI document EP5 –A2 13 Hens, K., et al (2014) Sigma metrics used to assess analytical quality of clinical chemistry assays: importance of the allowable total error (TEa) target 52(7): p 973-980 14 Chesher, D., Evaluating assay precision (2008) 29(Suppl 1): p S23 15 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (2014) User Verification of Precision and Estimation of Bias; Approved Guideline 3rd edition CLSI document EP15 –A3 16 Clinical Laboratory Standard Institute (2005)., User verification of performance for precision and trueness; Approved guideline 2nd edition, CLSI document EP15-A2 Vol 25 No 17 17 Dr Xavier Fuentes-Arderiu, Pharm.D, and Ph.D., Trueness and Uncertainty Westgard QC 18 Clinical Laboratory Standard Institute (CLSI) (2003) Evaluation of linearity of quantitative measurement procedure; A statistical approache; Approved Guideline 3rd edition CLSI document EP06AE 19 Jhang, J.S., et al., Evaluation of linearity in the clinical laboratory (2004) 128(1): p 44-48 20 Horowitz, G.L., et al., EP28-A3C defining, establishing, and verifying reference intervals in the clinical laboratory; approved guideline (2010) 21 Tạ Thành Văn cộng sự, (2013) Hóa sinh lâm sàng Nhà xuất Y học 22 Phạm Thị Minhh Đức, Sinh lý học (dùng cho đào tạo cử nhân điều dưỡng) (2015) Nhà xuất Giáo dục Việt Nam 23 Nguyễn Đạt Anh and Nguyễn Thị Hương (2013), Các xét nghiệm thường quy áp dụng thực hành lâm sàng Nhà xuất Y học 24 Vũ Triệu An, Lê Đức Cư, and Văn Đình Hoa (1981) Những kỹ thuật dùng miễn dịch học tập Nhà xuất Y học 264 - 284 25 Nguyễn Thị Hà, (1996) Bệnh tuyến giáp rối loạn thiếu iod Nhà xuất y học 33 – 51 26 Cinquanta, L., D.E Fontana, and N Bizzaro (2017) Chemiluminescent immunoassay technology: what does it change in autoantibody detection? 8(1): p 27 Siemen Healthineers, Atellica Solution Operator’s Guide (2017) 28 Moretti, M., et al (2011)., CLSI EP17-A protocol: a useful tool for better understanding the low end performance of total prostate-specific antigen assays 412(11-12): p 1143-1145 PHỤ LỤC Bảng phân bố Chi – bình phương, p = 0,05 (Bảng từ EP15-A3(e)) A df 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 B C Phân bố Chi - bình phương p = 0,05 nồng độ nồng độ 9,35 10,24 11,14 12,09 12,83 13,84 14,45 15,51 16,01 17,12 17,53 18,68 19,02 20,12 20,48 21,71 21,92 23,18 23,34 24,63 24,74 26,06 26,12 27,48 27,49 28,88 28,85 30,27 30,19 31,64 31,53 33,01 32,85 34,36 34,17 35,70 35,48 37,04 36,78 38,37 38,08 39,68 39,36 41,00 40,65 42,30 PHỤ LỤC Bảng giới hạn t hai phía D nồng độ 10,86 10,86 14,54 16,24 17,88 19,48 21,03 22,56 24,06 25,53 26,98 28,42 29,84 31,25 32,64 34,03 35,40 36,76 38,11 39,46 40,79 42,12 43,35 A B t-table C D Two-sided intervals or tests df p=0,10 p=0,05 p=0,01 2,920 4,303 9,925 2,353 3,182 5,841 2,132 2,776 4,604 2,015 2,571 4,032 1,943 2,447 3,707 1,895 2,365 3,499 1,860 2,306 3,355 1,833 2,262 3,250 10 1,812 2,228 3,169 12 1,782 2,179 3,055 14 1,761 2,145 2,977 16 1,746 2,120 2,921 18 1,734 2,101 2,878 20 1,725 2,086 2,845 24 1,711 2,064 2,797 30 1,697 2,042 2,750 40 1,684 2,021 2,704 60 1,671 2,000 2,660 100 1,660 1,984 2,626 ∞ 1,645 1,960 2,576 MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Hiện nay, khoa Xét nghiệm Bệnh viện Đại học Y Hà Nội tiến hành khảo sát giá trị bình thường máu số số xét nghiệm Nghiên cứu giúp đưa giá trị bình thường phù hợp với quần thể bệnh nhân đến khám chữa bệnh Bệnh viện Đại học Y Hà Nôi, giúp nâng cao chất lượng khám điều trị cho bệnh nhân Để thực nghiên cứu này, tiến hành vấn số thông tin cá nhân, tiền sử bệnh tật thông tin khám lâm sàng, kết cận lâm sàng mẫu máu anh/chị để khảo sát thêm số số xét nghiệm Anh chị chi trả khoản tiền làm xét nghiệm nghiên cứu Anh/chị có đồng ý tham gia nghiên cứu khơng? Nếu anh chị đồng ý, vui lòng ký ghi rõ họ tên: Hà Nội ngày… tháng … năm 2019 Bác sỹ khám vấn Mã số bệnh án: Họ tên: Ngày sinh: Giới tính: Chỗ tại: Điện thoại: Email: Lý khám bệnh: PHẦN 1: KHÁM LÂM SÀNG KHAI THÁC TIỀN SỬ BỆNH NHÂN Trước anh/chị có tiền sử mắc : Bệnh lý tuyến giáp Bệnh lý mãn tính Xơ gan Suy thận Suy tim Nhồi máu tim Đột quỵ Hoặc bệnh lý khác: …………… Trong thời gian gần anh/chị có: - Sử dụng thuốc liên quan chuyển hóa iod amidazol, iod phân tử… -Sử dụng thuốc tránh thai đường uống -Sử dụng thuốc kháng sinh -Sử dụng vitamin A, C, D, B12 -Trầm cảm, lo âu kéo dài Câu hỏi dành cho phụ nữ: - Chị có thai hay ni 12 tháng tuổi không? PHẦN 2: XÉT NGHIỆM Code: Ngày lấy mẫu: Ngày phân tích Có Khơng                 KHÁM LÂM SÀNG Khám lâm sàng - Cân nặng - Chiều cao: - BMI: -Huyết áp: - Da niêm mạc: - Các dấu hiệu bất thường khác: Siêu âm, XQuang           - Có kết bất thường? Kết phân tích: Chỉ số Kết xét nghiệm Đơn vị DANH SÁCH MẪU BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 Mã bệnh nhân 2979038 2978436 3002937 2978094 3003899 3003230 3001865 2979051 2978290 2978731 2978420 2978960 2978657 2979259 2978144 3004867 2978113 2978860 3004067 3008389 3089466 3089731 3091447 3091330 3091815 3091533 3092024 3094187 3094582 3101143 3102302 3103798 3092467 3091261 3090986 3094867 Họ tên Nguyễn Thị N Lê Thị N Nguyễn Văn T Phạm Thị H Đỗ Tuấn A Dương Viết X Trần Hữu C Đặng Văn Q Nguyễn Văn L Lê Thị H Trần Thanh S Phạm Văn D Trịnh Thị T Phạm Thị P Nguyễn Thị Q Nguyễn Đức V Lê Xuân M Trần Thiên H Đinh Văn T Phạm Hồng X Thạc Thị T Bùi Việt N Hoàng Kim D Trần Thị H Đinh Thị Thúy N Lê Quốc T Nguyễn Thị T Lê Thị Phương M Nguyễn Thị H Nguyễn Thị N Nguyễn Thị N Bùi Văn N Nguyễn Văn N Vũ Sơn H Bùi Thị X Nguyễn Thị Thúy N Năm sinh 1984 1968 1984 1980 1970 1972 1959 1977 1965 1969 1974 1982 1963 1996 1954 1964 1967 1993 1975 1956 1959 1972 1960 1973 1982 2001 1977 1993 1999 1982 1984 1947 1983 1991 1956 1975 Giới Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nữ Nam Nam Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nam Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nữ Nữ STT 37 38 Mã bệnh nhân 3092234 3092527 Họ tên Nguyễn Sỹ T Nguyễn Thị P Hà Nội, ngày Năm sinh 1962 1962 tháng Giới Nam Nữ năm 2019 Xác nhận Khoa Xét nghiệm Bệnh viện Đại học Y Hà Nội ... vậy, đề tài Xác nhận giá trị sử dụng phương pháp xét nghiệm định lượng FT4, TSH hệ thống Atellica Solution tiến hành với mục tiêu: Xác nhận giá trị sử dụng phương pháp xét nghiệm định lượng FT... 1.2 Xác nhận giá trị sử dụng phương pháp 1.2.1 Khái niệm Xác nhận giá trị sử dụng và/hoặc thẩm định phương pháp phương pháp trình mà phương pháp xác định phù hợp với mục đích dự định sử dụng. .. thực nghiệm thời gian phân tích Vì vậy, đề tài sử dụng hướng dẫn CLSI để xác định giá trị sử dụng phương pháp để tiết kiệm chi phí thời gian 18 1.2.5 Nội dung xác nhận giá trị sử dụng phương pháp