KHOA Y DƯỢC an d MAI THỊ THẢO Ph arm ac y, VN U ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ed ici ne BÀO CHẾ BỘT NANO RUTIN of M BẰNG KỸ THUẬT NGHIỀN BI Co p yr igh t@ Sc ho ol KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2019 KHOA Y DƯỢC MAI THỊ THẢO Ph arm ac y, VN U ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI an d BÀO CHẾ BỘT NANO RUTIN M ed ici ne BẰNG KỸ THUẬT NGHIỀN BI ol of KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Sc ho Khóa: QH.2014Y Co p yr igh t@ Người hướng dẫn: ThS NGUYỄN VĂN KHANH HÀ NỘI – 2019 Ph arm ac y, VN U LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn đến tất thầy cô khoa Y – Dược, đại học Quốc Gia Hà Nội nói chung mơn Bào chế Cơng nghiệp dược phẩm nói riêng tận tình giảng dạy, truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý báu cho năm học tập trường Lời cảm ơn chân thành xin gửi đến ThS Nguyễn Văn Khanh, người thầy hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi suốt q trình thực khóa luận để tơi hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô ban giám hiệu, phòng ban cán nhân viên khoa Y – Dược, đại học Quốc Gia Hà Nội giúp đỡ suốt an d năm học Co p yr igh t@ Sc ho ol of M ed ici ne Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè người động viên, giúp đỡ tơi suốt q trình học tập làm khóa luận Hà Nội, tháng năm 2019 Sinh viên Mai Thị Thảo Ký hiệu Nội dung Ph arm ac y, VN U DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Dược điển Việt Nam DSC Phân tích nhiệt vi sai HPC Hydroxypropyl Cellulose HPH Đồng hóa với áp suất cao HPMC Hydroxypropyl Methylcellulose KTTP Kích thước tiểu phân NaCMC Natri Carboxymethyl Cellulose NaLS Natri Lauryl Sulfat NSX Nhà sản xuất PDI Chỉ số đa phân tán PE Polyethylen PEG Polyethylen Glycol PVA Polyvinyl Alcohol ed ici ne M of PVP Polyvinyl Pyrrolidon Sodium Dodecyl Sulfat yr igh t@ Sc ho ol SDS Co p an d DĐVN Ph arm ac y, VN U DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cấu trúc rutin Hình 1.2 Hai kỹ thuật sản xuất nano thuốc Hình 1.3 Thiết bị nghiền bi 13 Hình 1.4 Sơ đồ thiết bị phun sấy 17 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế nano rutin kỹ thuật nghiền khô 24 Hình 2.2 Sơ đồ quy trình bào chế nano rutin kỹ thuật nghiền ướt 25 an d Hình 3.1 Quét độ hấp thụ quang dung dịch rutin chuẩn bước sóng từ 800 nm đến 200nm 28 ed ici ne Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang rutin theo nồng độ bước sóng 257 nm 30 Hình 3.3 KTTP PDI hỗn dịch nano rutin theo tần số nghiền 32 Hình 3.4 KTTP, PDI hỗn dịch nano rutin theo loại chất ổn định 34 M Hình 3.5 KTTP, PDI hỗn dịch nano rutin theo tỉ lệ chất ổn định 36 Hình 3.6 KTTP PDI hỗn dịch nano rutin theo loại chất diện hoạt 38 of Hình 3.7 KTTP, PDI hỗn dịch nano rutin theo thời gian nghiền 30 ol Hình 3.8 KTTP PDI hỗn dịch nano rutin theo tỉ lệ chất diện hoạt 41 Sc ho Hình 3.9 KTTP, PDI zeta hỗn dịch nano rutin theo loại bi 43 Hình 3.10 KTTP, PDI zeta hỗn dịch nano rutin theo tỉ lệ rutin công thức 44 t@ Hình 3.11 Sơ đồ quy trình bào chế nano rutin kỹ thuật nghiền bi 46 igh Hình 3.12.Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa rutin thơ nano rutin môi trường nước pH 6,8 47 Co p yr Hình 3.12 Phổ DSC rutin nano rutin 48 Ph arm ac y, VN U DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Một số sản phẩm rutin thị trường Bảng 1.2: Tổng quan thuốc đường uống bào chế dạng nano thị trường nghiên cứu dược phẩm Bảng 1.3 Một số nghiên cứu bào chế nano rutin giới 18 Bảng 1.4 Một số nghiên cứu bào chế nano rutin Việt Nam 20 Bảng 2.1 Nguyên liệu, hóa chất nghiên cứu 21 Bảng 2.2 Bảng đánh giá độ trơn chảy theo số C 27 an d Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang rutin theo nồng độ bước sóng 257 nm 30 Bảng 3.2 Phần trăm hòa tan rutin theo thời gian môi trường 31 ed ici ne Bảng 3.3 KTTP, PDI zeta hỗn dịch nano rutin theo tần số nghiền 32 Bảng 3.4 KTTP, PDI zeta hỗn dịch nano rutin theo loại chất ổn định 34 Bảng 3.5 KTTP, PDI zeta hỗn dịch nano rutin theo tỉ lệ chất ổn định 36 M Bảng 3.6 KTTP, PDI zeta hỗn dịch nano rutin theo loại chất diện hoạt sử dụng 37 of Bảng 3.7 KTTP, PDI zeta hỗn dịch nano rutin theo thời gian nghiền 39 ol Bảng 3.8 KTTP, PDI zeta hỗn dịch nano rutin theo tỉ lệ chất diện hoạt 41 Sc ho Bảng 3.9 KTTP, PDI zeta hỗn dịch nano rutin theo loại bi 43 Bảng 3.10 KTTP PDI zeta hỗn dịch nano rutin theo tỉ lệ rutin công thức 44 t@ Bảng 3.11 Hiệu suất phun sấy nano rutin theo nhiệt độ đầu vào 45 igh Bảng 3.12 Hiệu suất phun sấy nano rutin theo tốc độ phun dich 46 Co p yr Bảng 3.13 Một số đặc tính nano rutin bào chế kỹ thuật nghiền bi Ph arm ac y, VN U MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Rutin 1.1.1 Tên gọi, công thức 1.1.2 Tính chất vật lý an d 1.1.3 Định tính 1.1.4 Định lượng ed ici ne 1.1.5 Tác dụng sinh học 1.1.6 Ứng dụng rutin M 1.1.7 Một số sản phẩm rutin thị trường 1.1.8 Một số nguồn chiết Rutin of 1.1.9 Phương pháp chiết Rutin Sc ho ol 1.2.Tổng quan hạt nano thuốc 1.2.1.Tổng quan công nghệ nano: 1.2.2 Các tính đặc biệt giúp hoạt chất tan có sinh khả dụng cao t@ bào chế kích thước nano igh 1.2.3 Các phương pháp bào chế Nano thuốc 1.3 Tổng quan kỹ thuật nghiền bi 12 Co p yr 1.3.1 Khái niệm kỹ thuật nghiền bi 12 1.3.3 Các lực tác động làm giảm kích thước tiểu phân 13 Ph arm ac y, VN U 1.3.2 Thiết bị nghiền bi: 13 1.3.4 Phân loại 14 1.4 Tổng quan phương pháp phun sấy 15 1.4.1 Khái niệm: 15 1.4.2 Ưu nhược điểm phun sấy 15 1.4.3 Thiết bị phun sấy nguyên lý trình phun sấy 16 1.4.4 Một số thông số quan trọng phun sấy 17 an d 1.5 Một số nghiên cứu bào chế nano rutin 18 1.5.1 Một số nghiên cứu bào chế nano rutin giới 18 ed ici ne 1.5.2 Một số nghiên cứu bào chế nano rutin Việt Nam 20 CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Mục tiêu nội dung nghiên cứu 21 M 2.1.1 Mục tiêu nghiên cứu 21 of 2.1.2 Nội dung nghiên cứu 21 ol 2.2 Hóa chất, thiết bị đối tượng nghiên cứu 21 Sc ho 2.2.1 Nguyên liệu, hóa chất 21 2.2.2 Dụng cụ, thiết bị nghiên cứu 22 t@ 2.2.3 Đối tượng nghiên cứu 22 igh 2.3.Phương pháp nghiên cứu 23 2.3.1 Định lượng rutin phương pháp đo quang 23 Co p yr 2.3.2 Xác định độ tan bão hòa nước, tốc độ hòa tan nano rutin rutin nguyên liệu môi trường 23 2.3.3 Bào chế nano rutin kỹ thuật nghiền khô 24 Ph arm ac y, VN U 2.3.4 Bào chế nano rutin kỹ thuật nghiền ướt 25 2.3.5 Phương pháp đánh giá số đặc tính hỗn dịch nano rutin 26 2.3.6 Phương pháp đánh giá số đặc tính bột nano rutin phun sấy 26 2.3.7 Phương pháp đánh giá hiệu suất phun sấy 27 2.4 Phương pháp xử lý số liệu 27 CHƯƠNG III THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 28 3.1 Định lượng rutin phương pháp đo quang: 28 an d 3.2 Khảo sát độ tan bão hòa rutin nước tốc độ hòa tan rutin môi trường rutin 29 ed ici ne 3.3 Bào chế nano rutin kỹ thuật nghiền bi 30 3.3.1 Khảo sát kỹ thuật nghiền bi 30 3.3.2 Khảo sát tần số nghiền 31 M 3.3.3 Lựa chọn chất ổn định hỗn dịch 32 of 3.3.4 Khảo sát ảnh hưởng nồng độ chất ổn định hỗn dịch 34 ol 3.3.5 Lựa chọn chất diện hoạt 36 Sc ho 3.3.6 Khảo sát thời gian nghiền 38 3.3.7 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ chất diện hoạt 40 t@ 3.3.8 Khảo sát tăng tỉ lệ rutin công thức: 43 3.4.8 Khảo sát điều kiện phun sấy 45 igh 3.5 Đánh giá số đặc tính Nano Rutin bào chế: 47 Co p yr Bàn luận 48 3.6.1 Về phương pháp bào chế nano rutin 48 3.6.2 Về xây dựng công thức bào chế nano rutin 49 Ph arm ac y, VN U 3.6.3 Về đặc tính nano rutin sau bào chế 49 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 50 KẾT LUẬN 50 ĐỀ XUẤT 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO Co p yr igh t@ Sc ho ol of M ed ici ne an d PHỤ LỤC Ph arm ac y, VN U Bảng 3.9 KTTP, PDI zeta hỗn dịch nano rutin theo loại bi (n=3) Mẫu Loại bi KTTP (nm) PDI Thế zeta (mV) M1 Loại 377,0 ± 6,7 0,383 ± 0,056 -49,4 ± 1,2 M2 Loại 376,5 ± 3,2 0,347 ± 0,045 -51,4 ± 2,1 M3 Loại 412,4 ± 3,7 0,348 ± 0,027 -53,6 ± 3,5 0.392 420 0.39 410 an d 380 ed ici ne KTTP 390 370 360 350 Loại Loại 0.386 0.384 PDI 0.388 400 0.382 0.38 0.378 Loại KTT PDI of M Khảo sát loại bi ol Hình 3.9 KTTP, PDI hỗn dịch nano rutin theo loại bi Sc ho Nhận xét: Khơng có khác biệt nhiều KTTP PDI hỗn dịch nano rutin nghiền ướt với loại bi khác Dựa vào điều kiện thực tế, sử dụng loại bi sản xuất nhiều mẻ nên loại bi lựa chọn t@ 3.3.8 Khảo sát tăng tỉ lệ rutin công thức: Nano rutin bào chế theo quy trình mơ tả mục 2.3.4 với thông igh số: Thành phần hỗn dịch: yr - Co p Hỗn dịch 1: 2,5g Rutin (20% ), 0,125g HPMC E6 (1%), 0,0125g NaLS (0,1%) 12,5 ml nước cất 43 Ph arm ac y, VN U Hỗn dịch 2: 5g Rutin (40%), 0,25 HPMC E6 (2%), 0,0125 NaLS (0,1%) 12,5 ml nước cất Hỗn dịch 3: 10g Rutin (80%), 0,25g HPMC E6 (2%), 0,0125 NaLS (0,1%g) 12,5 ml nước cất - Thời gian nghiền: 60 phút - Tần số: 30 Hz - Bi zirconium oxid gồm: bi loại 25g, 10 bi loại 10g, 20 bi loại 5,5g 33 bi loại 2g Nano rutin hỗn dịch sau trình nghiền ướt đánh giá KTTP, số an d đa phân tán PDI, zeta mô tả mục 2.3.5 Kết thu bảng 3.10 hình 3.10 M2 Hỗn dịch M3 Hỗn dịch igh yr Co p Thế Zeta 377,0 ± 6,7 0,383 ± 0,056 -49,4 ± 1,2 373,7 ± 2,6 0,333 ± 0,012 -47,7 ± 1,9 371,0 ± 7,3 0,368 ± 0,017 - 51,7 ± 1,6 ol PDI Sc ho 0.39 0.38 0.37 0.36 0.35 0.34 0.33 0.32 0.31 0.3 t@ 378 377 376 375 374 373 372 371 370 369 368 KTTP (nm) Hỗn dịch Hỗn dịch PDI Hỗn dịch M M1 of Loại hỗn dịch KTTP Mẫu ed ici ne Bảng 3.10 KTTP, PDI zeta theo tỉ lệ rutin công thức (n=3) Hỗn dịch Khảo sát tăng tỉ lệ rutin KTTP PDI Hình 3.10 KTTP, PDI zeta nano rutin theo tỉ lệ rutin công thức 44 Ph arm ac y, VN U Nhận xét: Khi tăng lượng rutin cơng thức kích thước tiểu phân nano rutin thu không thay đổi đáng kể Hỗn dịch 377,0 nm, hỗn dịch 373,7 nm hỗn dịch 371,0 nm Vì hỗn dịch có tỉ lệ rutin cao 80% (10g) nên công thức hỗn dịch lựa chọn 3.4.8 Khảo sát điều kiện phun sấy Khảo sát nhiệt độ đầu vào Tiến hành đưa hỗn dịch nano rutin tạo thành dạng bột phương pháp phun sấy mô tả mục 2.3.4 với thông số: Tốc độ phun dịch: 3,33 ml/phút - Nhiệt độ đầu vào lần lượt: 150 °C, 160 °C, 170 °C - Tốc độ thổi gió: 0,4 m3/phút - Áp suất súng phun: 15 kPa ed ici ne an d - 150 160 170 56,0 60,0 51,6 Hiệu suất phun sấy nano rutin thể bảng 3.11 Bảng 3.11 Hiệu suất phun sấy nano rutin theo nhiệt độ đầu vào M Nhiệt độ (°C) of Hiệu suất phun sấy (%) Sc ho ol Nhận xét: Ở 160 °C hiệu suất phun sấy nano rutin thu lớn (60%) Do nhiệt độ đầu vào 160 °C lựa chọn Khảo sát tốc độ phun dịch t@ Tiến hành đưa hỗn dịch nano rutin tạo thành dạng bột phương pháp phun sấy mô tả mục 2.3.4 với thông số: igh - Tốc độ phun dịch lần lượt: 3,33 ml/phút; ml/phút; 6,67 ml/phút; 8,33 ml/phút; 10 ml/phút; 11,67 ml/phút; 13,33 ml/phút Nhiệt độ đầu vào: 160oC - Tốc độ thổi gió: 0,4 m3/phút - Áp suất súng phun: 15 kPa Co p yr - 45 Ph arm ac y, VN U Hiệu suất phun sấy nano rutin thể bảng 3.12 Bảng 3.12 Hiệu suất phun sấy nano rutin theo tốc độ phun dich Tốc độ phun dịch (ml/phút) Hiệu suất phun sấy (%) 3,33 5,00 6,67 60,01 56,33 60,64 8,33 10,00 11,67 13,33 64,01 68,11 63,55 57,58 Nhận xét:Với tốc độ phun dịch 10 ml/phút, hiệu suất phun sấy nano rutin thu lớn Như điều kiện tối ưu để phun sấy đạt hiệu suất cao là: nhiệt độ đầu vào 160 °C tốc độ phun dịch 10 ml/phút an d Từ kết quả nghiên cứu, chúng tơi có sơ đồ bào chế Nano Rutin kỹ thuật nghiền bi thể hình 3.11 sau: ed ici ne 10g Rutin (80%), 0,25g HPMC E6 (2%), 0,0125g NaLS (0,1%) Bình chứa hình gồm: bi loại 25g, 10 trụ bi loại 10g, 20 bi loại Nghiền ướt 5,5g 33 bi loại g - Tần số: 30 Hz -Thời gian: 60 phút - Áp lực súng phun: 15 Đưa hỗn hợp nano rutin tạo thành dạng bột phương pháp phun sấy Co p yr igh t@ Sc ho ol of M 12,5 ml nước Bi zirconium oxid Bảo quan bình hút kPa - Nhiệt độ đầu vào:160°C - Tốc độ thổi gió: 0,4 m3/phút -Tốc độ phun dịch: ml/phút ẩm nhiệt độ phòng Hình 3.11 Sơ đồ quy trình bào chế nano rutin kỹ thuật nghiền bi 46 Ph arm ac y, VN U 3.5 Đánh giá số đặc tính nano rutin bào chế: Tiến hành bào chế nano rutin quy trình mơ tả hình 3.11 Nano Rutin bào chế đánh giá số đặc tính hình thức cảm quan, KTTP, số đa phân tán PDI, zeta, tốc độ hòa tan mơi trường, độ tan bão hòa nước, hàm ẩm, độ trơn chảy, phổ DSC, kết thể bảng 3.13, hình 3.12 hình 3.13 Bảng 3.13 Một số đặc tính nano rutin bào chế kỹ thuật nghiền bi Chỉ tiêu Hình thức KTTP PDI Nano Bột tơi mịn, 406,8 ± 0,467 ± Rutin màu vàng 3,2 0,026 (mV) Độ hòa tan bão hòa (mg/l) 3,1% 1181,16 an d - 56,3 ± Hàm ẩm 2,5 igh t@ Sc ho ol of M ed ici ne (nm) Thế zeta Co p yr Hình 3.12 Đồ thị biểu diễn % hòa tan rutin thơ nano rutin môi trường nước, pH 1,2, pH 4,5, pH 6,8 theo thời gian (n=3) 47 Ph arm ac y, VN U Nhận xét: Nano rutin bào chế có kích thước tiểu phân nhỏ (406,8 nm), trị tuyệt đối zeta lớn (56,3 mV), nhiên PDI cao (0,467) chứng tỏ khoảng phân bố kích thước tiểu phân rộng Độ tan bão hòa nano rutin nước (1181,16 mg/L) cao gấp 14 lần nano rutin nguyên liệu (84,21 mg/L) Tốc độ hòa tan nano rutin môi trường vượt trội nhiều so với rutin nguyên liệu, sau phút nano rutin hòa tan hoàn toàn nước rutin nguyên liệu hòa tan 51,26%, sau 30 phút nano rutin hòa tan hồn tồn mơi trường pH 6,8 rutin nguyên liệu hòa tan 55,94% ol of M ed ici ne an d Đánh giá thay đổi trạng thái tinh thể nano rutin với rutin nguyên liệu Sc ho Hình 3.12 Phổ DSC rutin nano rutin Nhận xét t@ Phổ DSC cho thấy rutin ngun liệu có điểm chảy 189,4oC, mẫu nano rutin có điểm chảy giảm khơng nhiều xuống 182,5oC Điều chứng tỏ nghiền ướt igh không làm thay đổi trạng thái kết tinh nguyên liệu rutin ban đầu, thay đổi nhỏ điểm chảy có mặt HPMC E6 NaLS có cơng thức 3.6 Bàn luận yr 3.6.1 Về phương pháp bào chế nano rutin Co p Đề tài lựa chọn kỹ thuật nghiền bi để bào chế nano rutin, kỹ thuật đơn giản, nhanh, thu lượng sản phẩm lớn kết đề tài dễ dàng nâng cấp quy 48 Ph arm ac y, VN U mô công nghiệp Tuy nhiên, nghiền khơ kích thước tiểu phân nano rutin thu lớn (khoảng vài µm) Để khắc phục nhược điểm trên, HPMC E6 NaLS thêm vào công thức để tăng độ ổn định, chống kết tụ tăng hiệu trình nghiền bi Phương pháp loại bỏ dung môi phương pháp phun sấy giúp nano rutin dạng bột mịn, tơi, dễ dàng phối hợp vào viên nang cứng, nang mềm, cốm thuốc, viên nén, hỗn dịch Bào chế nano rutin kỹ thuật nghiền ướt với chất ổn định HPMC E6 chất diện hoạt NaLS cho kích thước tiểu phân nano rutin nhỏ nhiều so với kích thước tiểu phân nano thu kỹ thuật đồng hóa kỹ thuật nghiền bi an d nghiên cứu trước [23, 26, 28], lớn kích thước tiểu phân nano rutin thu nghiên cứu sử dụng kết hợp kỹ thuật nghiền bi đồng hóa [22] 3.6.2 Về xây dựng cơng thức bào chế nano rutin ed ici ne Qua tham khảo số nghiên cứu bào chế nano thuốc nói chung nano rutin kỹ thuật nghiền bi nói riêng, chất diện hoạt polyme thêm vào để ổn định kích thước tiểu phân, giảm kết tụ sa lắng tiểu phân nano rutin hỗn dịch Trong nghiên cứu này, HPMC E6 NaLS lựa chọn với tỉ lệ 10g rutin (80%) : M 0,25g HPMC E6 (2%) : 0,0125 NaLS (0,1%) 12,5 ml nước cất, cơng thức sử dụng of lượng chất mang ít, dược chất chiếm 95% Khi bào chế nano rutin với tỷ lệ nano rutin thu có kích thước tiểu phân nano rutin thu 371 nm, nhỏ nhiều so ol với nghiên cứu bào chế nano rutin phương pháp nghiền ướt [4, 23], đồng thời phân bố kích thước tiểu phân hẹp giá trị tuyệt đối zeta cao Sc ho 3.6.3 Về đặc tính nano rutin sau bào chế Bột nano rutin sau bào chế có kích thước tiểu phân tương đối nhỏ (406,8nm), t@ tương đối ổn định (thế zeta -56,3mV), nhiên kích thước tiểu phân phân bố rộng (PDI = 0,467) igh Độ tan bão hòa nano rutin lớn (1181,16 mg/L), cao gấp 14 lần so với Co p yr rutin nguyên liệu (84,21 mg/L) Tốc độ hòa tan rutin nước tăng vượt trội so với bột rutin nguyên liệu, sau phút, nano rutin bào chế hòa tan hồn tồn nước, bột rutin nguyên liệu hòa tan 51,26% Kết giải thích kích thước tiểu phân giảm, từ làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc tiểu phân với 49 Ph arm ac y, VN U mơi trường hòa tan giúp làm tăng độ hòa tan bão hòa tốc độ hòa tan tiểu phân nano rutin Kết phổ DSC cho thấy, phương pháp nghiền bi không làm thay đổi trạng thái kết tinh rutin Kết tốc độ hòa tan phổ DSC nano rutin tương tự nghiên cứu Muller trước [26] KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Sau tối ưu hóa thơng số q trình, nghiên cứu bào chế nano rutin có kích thước 371,0 nm kỹ thuật nghiền bi với công thức hỗn dịch là: 10g an d rutin (80%), 0,25g HPMC E6 (2%), 0,0125g NaLS (0,1%) tần số nghiền 30 Hz thời gian 60 phút ed ici ne Hỗn dịch nano rutin đánh giá số tiêu như: kích thước tiểu phân (371,0 nm), phân bố kích thước tiểu phân (PDI=0,368), zeta (-51,3mV) Hỗn dịch nano rutin tạo thành đưa dạng bột phương pháp phun sấy, bột nano rutin sau phun sấy đánh giá số tiêu chất lượng như: hình thức, kích thước tiểu phân (406,8nm), phân bố kích thước tiểu phân (PDI=0,467), giá trị tuyệt đối zeta of M (56,3 mV), độ hòa tan bão hòa (1181,16 mg/L) tốc độ hoàn tan nước pH 6,8, hàm ẩm (3,1%), độ trơn chảy (độ trơn chảy kém) phổ DSC (phương pháp nghiền bi không làm thay đổi trạng thái kết tinh rutin Sc ho ol ĐỀ XUẤT Co p yr igh t@ Tiếp tục tối ưu hóa cơng thức Tiếp tục khảo sát hồn thiện quy trình nâng cấp quy mơ cơng nghiệp Ứng dụng nano rutin vào số dạng bào chế 50 Ph arm ac y, VN U TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Phạm Nguyễn Quỳnh Anh ( 2017), Nghiên cứu tạo hệ nano từ rutin, Luận án tiến sĩ kỹ thuật, đại học Quốc Gia TP Hồ Chí Minh [2] Bộ mơn dược liệu- Đại học Dược Hà Nội (2011), Bài giảng dược liệu, 113-114 [3] Bộ y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, 848-849 [4] Nguyễn Tư Đạt (2017), Nghiên cứu bào chế Phytosome rutin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Khoa Y Dược- ĐHQGHN [5] Nguyễn Đình Hà (2013), Nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố đến đặc tính tiểu phân nano curcumin bào chế phương pháp nghiền bi kết hợp với đồng hóa tốc độ cao ứng dụng vào viên nén, khóa luận tốt nghiệp dược sĩ [6] Hồng Đình Hơp (2002), Nghiên cứu chiết xuất rutin từ hoa hòe, Đại học Dược ed ici ne an d [1] Hà Nội Từ Minh Koong (2009), Kỹ Thuật sản xuất dược phẩm tập III, nhà xuất Y M [7] Phạm Khuê (1989), "Nhu cầu sử dụng hoa hòe lão khoa" [9] Nguyễn Thị Thanh Lên, sấy phun ứng dụng công nghệ dược phẩm, đồ án thực phẩm I, trường cao đẳng Công Nghệ [10] La Vũ Thùy Linh (2010), “Công nghệ nano – cách mạng khoa học kỹ thuật kỷ 21”, đại học Tôn Đức Thắng [11] Sc ho Ngô Vân Thu cộng (2011), Dược liệu học tập 1, tr387-388 Trương Công Trị*, Khưu Mỹ Lệ*, Nguyễn Minh Đức* “ Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân Nano Rutin ”, Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Co p yr igh [12] ol [8] t@ of học Ph arm ac y, VN U TIẾNG ANH [13] Bandyuko va, V.A and N.V Sergee va (1974), “Rutin in some cultivated plants”, Chemistry of Natural Compounds, pp 535 – 536 [14] BJ Gurley (2011), "Emerging technologies for improving phytochemical bioavailability: benefits and risks", Clinical Pharmacology & Therapeutics, 89 (6), 915-919 [15] Deschner, E.E., et al (1991), “Quercetin and rutin as inhibitors of azoxymethanolinduced colonic neoplasia”, Carcinogen nesis, pp 1193-6 Filková I., Huang L X., Mujumdar A S (2006), “Industrial spray drying systems”, Handbook of industry drying”, Third Edition, Taylor & Francis Group, pp.215-254 [17] Guardia, T et al (2001), “Anti – inflammatory properties of plant flavonoids ed ici ne an d [16] Effect of rutin, quercetin and hesperidin on adjuvant arthritis in rat”, Farmaco, pp 683 – 687 Horvatho va, K.et al (2004), “Determination of free radical scavenging activity of quercetin, rutin, luteolin and apigenin in H2O2-treated human ML cells K562 Neoplasma” [19] Jung, C.H et al (2007), “Anti- asthmatic action of quercetin and rutin on the ol of M [18] Liu, T., Yao, G., Liu, X., & Yin, H (2017) “Preparation Nanocrystals of Poorly Soluble Plant Compounds Using an Ultra-Small-Scale Approach”, AAPS PharmSciTech, 18(7), 2610–2617 yr igh [21] Korkmaz, A., & Kolankaya, D (2010) “Protective Effect of Rutin on the Ischemia/Reperfusion Induced Damage in Rat Kidney” Journal of Surgical Research, 164(2), 309–315 t@ [20] Sc ho guinea-pigs challenged with aerosollized ovalbumin” Arch Pharm Res Co p [22] Lopez – Revuta, et al (2006), “Membrane cholesterol contents influence the protective effects of quercetin and rutin in erythrocytes damaged by oxidative stress”, Chem Biol Interact Pp.79 – 91 Ph arm ac y, VN U [23] Mauludin, R., Müller, R H., & Keck, C M (2009) “Kinetic solubility and dissolution velocity of rutin nanocrystals European Journal of Pharmaceutical Sciences”, 36(4-5), 502–510 [24] Merisko-Liversidge, E M., & Liversidge, G G (2008) “Drug Nanoparticles: Formulating Poorly Water-Soluble Compounds” Toxicologic Pathology, 36(1), 43–48 Naif Abdullah Al-Dhabi et al (2015), “An up-to-date review of rutin and its biological and pharmacological activities”, EXCLI journal, 14 (59 [26] Pubchem.ncbi.nlm.nih.gov [27] Rachmat Mauludin, Rainer H.Muller and C.M Keck (2009), “Development of an oral rutin nanocrystal formulation”, International Journal of Pharmaceutics, pp 202 – 209 [28] Raghava Srivalli, K M., & Mishra, B (2016) “Drug nanocrystals: A way toward ed ici ne an d [25] scale-up”, Saudi Pharmaceutical Journal, 24(4), 386–404 [29] Rolf Petersen et al ( 2007), “Nanocrystals for use in topical cosmetic formulations Sorata, Y.U Takahama and M Kimura et al (1984), “Protective effect of quercetin and rutin on photosensitized lysis of human erythrocytes in the presence of [30] M and method of production thereof”, pp 13 – 16 Sung Min Pyo , Martina Meinke , Cornelia M Keck and Rainer H Müller et al(2015), “Rutin—Increased Antioxidant Activity and Skin Penetration by Sc ho [31] ol of hematoporphyrin”, Biochim Biophus Acta, pp 313 - 317 Nanocrystal Technology (smartCrystals)” t@ [32] Tsotsas E., Mujumdar A S (2011), “Product Quality and Formulation”, Modern Drying Technology, First Edition, WILEY-VCH Verlag GmbH&Co KGaA, igh Germany, pp 231-284 Co p yr [33] Varaporn Buraphacheep Junyaprasert et al (2015), “Nanocrystals for enhancement of oral bioavailability of poorly water – soluble drugs”, Boontida Morakul, pp 13 - 23 Vijaykumar Nekkanti, Venkateswarlu Vabalaboina and Raviraj Pillai et al ( 2009), “Drug Nanoparticles – An Overview”, Hyderabad India, pp 111 - 132 [35] Wim H De Jong, Paul JA Borm et al (2008), “Drug Delivery and Ph arm ac y, VN U [34] nanoparticles:Applications and hazard”, National Institute for Public Health and the Environment ( RIVM), pp 133 - 149 Woo M W., Mujumdar A S., Daud W R W (2010), “Spray Drying Technology”, Volume 1, Published in Singapore, pp 37-60, 113-156 Co p yr igh t@ Sc ho ol of M ed ici ne an d [36] Ph arm ac y, VN U PHỤ LỤC Co p yr igh t@ Sc ho ol of M ed ici ne an d PHỤ LỤC 1: Hình ảnh nano rutin bào chế kỹ thuật nghiền bi Hình 1.1 Hình ảnh nano rutin kỹ thuật nghiền bi Ph arm ac y, VN U Sc ho ol of M ed ici ne an d PHỤ LỤC 2: KTTP, phân bố KTTP, zeta hỗn dịch nano rutin Co p yr igh t@ Hình 2.1 KTTP, PDI mẫu hỗn dịch nano rutin Ph arm ac y, VN U an d ed ici ne M of ol Sc ho t@ igh yr Co p Hình 2.2 Thế zeta mẫu hỗn dịch nano rutin ... tài: “ Nghiên cứu bào chế nano rutin t@ kỹ thuật nghiền bi với mục tiêu sau: Co p yr igh Bào chế nano rutin phương pháp nghiền bi Đánh giá số đặc tính tiểu phân nano rutin bào chế Ph arm ac y,... tiểu phân nano thuốc [33] 1.3 Tổng quan kỹ thuật nghiền bi ed ici ne 1.3.1 Khái niệm kỹ thuật nghiền bi Kỹ thuật nghiền bi trình tác động lực học từ viên bi, bóng với kỹ thuật đồng [34] M chế tạo... trình bào chế nano rutin kỹ thuật nghiền bi 46 igh Hình 3.12.Đồ thị bi u diễn tốc độ hòa rutin thô nano rutin môi trường nước pH 6,8 47 Co p yr Hình 3.12 Phổ DSC rutin nano rutin