14 Hớng dẫn đánh giá Sinh khả dụng tơng đơng sinh học invivo chế phẩm thuốc Sinh khả dụng biểu thị tốc độ mức độ hấp thu dợc chất từ chế phẩm thuốc vào hệ tuần hoàn Hai chế phẩm đợc coi tơng đơng sinh học sinh khả dụng khác không đáng kể dïng cïng møc liỊu cïng ®iỊu kiƯn thư nghiệm Mức độ hấp thu dợc chất từ chế phẩm dùng đờng uống dùng chỗ bị ảnh hởng nhiều yếu tố Trong đó, yếu tố ảnh hởng đáng kể đến trình hấp thu kỹ thuật sản xuất, kích thớc hạt, dạng tinh thể dợc chất, tá dợc nh: tá dợc độn, dính, rã, trơn, bao, tá dợc làm tăng độ tan, tá dợc gây tác dụng kéo dài Sinh khả dụng số quan trọng đảm bảo chất lợng thực sản phẩm, tơng đơng sinh học sở chủ yếu để đảm bảo độ đồng chất lợng chế phẩm khác dợc chất Hai khái niệm không hoàn toàn giống nhau, nhng phơng pháp thử nghiệm tơng tự Hớng dẫn đa số nguyên tắc đánh giá sinh khả dụng tơng đơng sinh học để thu đợc kết tin cậy Chế phẩm thuốc có cần phải đánh giá sinh khả dụng tơng đơng sinh học hay không tuỳ thuộc vào quy định Bộ Y tế Những yêu cầu phơng pháp phân tích mẫu sinh học Các phơng pháp sắc ký, nh sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC), sắc ký khí (GC) kỹ thuật phối hợp, GC - MS, LC - MS, phơng pháp tốt đợc sử dụng nghiên cứu sinh khả dụng đánh giá tơng đơng sinh học Những phơng pháp có tính đặc hiệu cao; có khả tách định lợng hệ thống thời điểm Nếu chọn đợc detector có độ nhạy thích hợp phơng pháp đáp ứng đợc yêu cầu phân tích loại mẫu sinh học Trong số trờng hợp, sử dụng phơng pháp phân tích sinh hóa sinh học cần Do trình phân tích mẫu sinh học bị ảnh hởng nhiều yếu tố nh lợng mẫu ít, nồng độ thấp, lẫn nhiều tạp chất chất nội sinh (các muối vô cơ, lipid, protein chất chuyển hoá) khác cá thể, nên ph ơng pháp phân tích phải đợc thiết lập thẩm định để đảm bảo độ tin cậy Tính đặc hiệu: phải chứng minh đợc chất xác định đợc dợc chất hay chất chuyển hoá có tác dụng Sự phân tích mẫu không bị ảnh hởng chất nội sinh chất chuyển hoá có liên quan Báo cáo kết phải bao gồm sắc ký đồ mẫu trắng (dịch sinh học), mẫu chất chuẩn pha dịch sinh học mẫu thử thu đợc sau dùng thuốc Đờng chuẩn khoảng tuyến tính: Mối quan hệ đáp ứng với nồng độ chất phân tích phải đợc đánh giá phơng trình hồi quy, thu đợc phơng pháp phân tích hồi quy (nh phơng pháp bình phơng nhỏ nhất) Khoảng tuyến tính khoảng nồng độ từ thấp đến cao đờng chuẩn Trong khoảng này, phép phân tích phải thoả mãn yêu cầu độ độ xác theo qui định Đờng chuẩn nên có Ýt nhÊt nång ®é cđa chÊt chn pha mẫu dịch sinh học Khoảng tuyến tính phải bao gồm toàn khoảng nồng độ mẫu cần phân tích Không nên xác định nồng độ mẫu thử dựa điểm ngoại suy khoảng tuyến tính Đờng chuẩn điểm Độ độ xác: Độ độ xác đợc xác định lúc cách sử dụng nồng độ mẫu cần kiểm tra, nồng độ gần với giới hạn nhỏ phơng pháp định lợng (LOQ); nồng độ gần với điểm giới hạn đờng chuẩn nồng độ gần điểm Mỗi nồng độ phải đợc xác định mẫu Độ xác đợc biểu thị độ lệch chuẩn tơng đối (RSD) ngày ngày, đợc xác định mẫu chuẩn đối chứng Nói chung, RSD không nên vợt 15%, riêng điểm gần giới hạn định lợng cho phép không vợt 20% Độ đợc biểu thị khả tiến tới gần nồng độ thực chất phân tích mẫu sinh học đợc xác định phơng pháp đặc biệt Điều đợc biểu thị khả tìm lại tơng đối, phải nằm khoảng 85-115%, nhng chấp nhận 80-120% điểm gần giới hạn định lợng Giới hạn định lợng: Giới hạn định lợng, hay gọi độ nhạy, nồng độ thấp đờng chuẩn xác định đợc với độ độ xác cho phép Giới hạn định lợng phải thoả mãn khả phân tÝch nång ®é cđa mÉu thư lÊy ë thêi ®iĨm 3-5 lần thời gian bán thải 1/10 đến 1/20 giá trị Cmax chất phân tích Độ ổn định mẫu thử: Độ ổn định mẫu sinh học có chứa chất cần phân tích cần đợc khảo sát bảo quản nhiệt độ phòng, đông lạnh khoảng thời gian khác để xác định điều kiện bảo quản thời gian bảo quản mẫu sau lấy Hiệu suất chiết: Khả tìm lại sau chiết đợc đánh giá với nồng độ: cao nhất, trung bình thấp đờng chuẩn Chỉ tiêu giới hạn tham khảo tài liệu liên quan Mẫu chuẩn đối chiếu (QC): Mẫu chuẩn đối chiêú đợc dùng để so sánh định lợng mẫu tự tạo biết trớc nồng độ, chuẩn bị cách pha chất chuẩn chất cần phân tích mẫu sinh học trắng Phân tích mẫu thử: Định lợng mẫu thử phơng pháp phân tích đợc thẩm định Mỗi mẫu thử phân tích lần lặp lại cần Với lô mẫu phân tích sinh học (các mẫu phân tích thời gian buổi ngày), nên thiết lập đờng chuẩn để phân tích dùng mẫu QC với nồng độ (thấp, trung bình cao) để định lợng đồng thời lô phân tích Nói chung, độ lệch kết mẫu chuẩn đối chiếu không đợc 20% Qui định chung: Lựa chọn ngời tình nguyện: Tiêu chuẩn: nghiên cứu sinh khả dụng tơng đơng sinh học, đa số trờng hợp thờng chọn ngời tình nguyện nam giới khoẻ mạnh Một số trờng hợp cần thiết dùng đối tợng phụ nữ, cần giải thích rõ Với thuốc dùng cho trẻ em, nên chọn ngời lớn để thử nghiệm Các tiêu chuẩn cụ thể nh sau: a, Giới tính: Nam nữ b, Ti: th«ng thêng tõ 18 – 40 ti Trong cïng nhóm nghiên cứu, cá thể khác không 10 tuổi c, Trọng lợng thể: trọng lợng thể tiêu chuẩn 10%, trọng lợng thể cá thể nhóm nghiên cứu nên gần giống Đơn vị khối lợng kg d, Ngời tình nguyện phải khoẻ mạnh, tiền sử bệnh tim mạch, bệnh gan, bệnh đờng tiêu hoá, bệnh chuyển hoá không bình thờng bệnh hệ thần kinh Phải kiểm tra sức khoẻ bao gồm tiêu: khám lâm sàng tổng quát, huyết áp, nhịp tim, chức gan, thận, phổi công thức máu, tất số phải giới hạn bình thờng Khi thử thuốc đặc biệt, phải kiểm tra thêm số tiêu khác, ví dụ nh đờng huyết thử nghiệm thuốc có ảnh hởng đến đờng huyết Nếu đối tợng phụ nữ phải xét nghiệm đảm bảo không mang thai e, Không có tiền sử dị ứng hạ huyết áp t f, Không dùng đối tợng nghiện ma tuý, nghiện rợu, thuốc Trong trình thử nghiệm không đợc sử dụng thuốc lá, rợu thức uống khác có chứa cafein Không đợc dùng thuốc vòng tuần trớc trình thử nghiệm g, Ngời nghiên cứu ngời tình nguyện phải ký vào cam kết tự nguyện tham gia nghiên cứu Số lợng ngời tình nguyện: số lợng ngời tình nguyện phải đủ theo yêu cầu đợc tính theo nguyên tắc dùng với số lợng nhỏ cá thể mà đảm bảo yêu cầu mức độ tin cậy tính thống kê phép thử Số lợng thay đổi tuỳ thuốc quy định liên quan nhng không nên 12 Chế phẩm đối chứng (thuốc đối chứng): Chế phẩm đối chứng dùng đánh giá sinh khả dụng tơng đơng sinh học để so sánh Chế phẩm đối chứng phải an toàn hiệu quả, đợc lựa chọn theo nguyên tắc sau: - Khi nghiên cứu sinh khả dụng tuyệt đối, nên chọn thuốc đối chứng chế phẩm tiêm tĩnh mạch đợc lu hành - Khi nghiên cứu sinh khả dụng tơng đối tơng đơng sinh học, thuốc đối chứng thờng đợc chọn chế phẩm phát minh chế phẩm loại, có uy tín thị trờng nớc nớc đợc lu hành Chế phẩm thử: chế phẩm thử phải đạt yêu cầu chất lợng theo tiêu chuẩn yêu cầu thực hành lâm sàng Phải có đủ liệu in vitro độ hoà tan, độ ổn định, hàm lợng hoạt lực Đối với chế phẩm đặc biệt, cần phải có thêm tài liệu cấu trúc tinh thể đồng phân quang học Thiết kế nghiên cứu: Khi so sánh chế phẩm, tức thuốc thử thuốc đối chứng, ngời ta thêng ¸p dơng thiÕt kÕ chÐo, thc, giai đoạn Để hạn chế ảnh hởng khác biệt cá thể giai đoạn thử nghiệm, đối tợng nghiên cứu đợc chia ngẫu nhiên thành nhóm Một nhóm đợc sử dụng thuốc thử trớc thuốc chứng sau; ngợc lại, nhóm sử dụng thuốc chứng trớc thuốc thử sau Giữa giai đoạn thử, cần có khoảng thời gian để đảm bảo cho thuốc lần thử trớc loại hết khỏi thể, thờng từ đến tuần Để so sánh chế phẩm: thuốc thử thc chøng, ngêi ta thêng sư dơng nghiªn cøu chÐo, thuốc, giai đoạn Tơng tự, thời gian rửa giải cần để loại trừ thuốc khỏi thể giai đoạn thờng từ đến tuần Thêi ®iĨm lÊy mÉu: ThiÕt kÕ thêi ®iĨm lÊy mÉu quan trọng để thu đợc kết nghiên cứu tin cậy Cần phải lấy điểm trớc uống thuốc (mẫu trắng, thời điểm 0) Một đờng cong nồng độ thuốc máu hoàn thiện phải bao gồm pha hấp thu, phân bố thải trừ Thông thờng, nên có thời điểm lấy mẫu trớc đạt tới đỉnh đờng cong nồng độ thời gian, nhiều điểm lấy mẫu sau đỉnh, giá trị xung quanh đỉnh đờng cong, tổng số điểm lấy mẫu nên nhiều 11 Thời gian lấy mẫu nên kéo dài tới khoảng lần thời gian bán thải dợc chất nồng độ máu khoảng 1/10 1/20 giá trị Cmax Mẫu máu (huyết tơng, huyết hay máu toàn phần) phải bảo quản đông lạnh sau lấy để chờ phân tích Khi xác định đợc nồng độ thuốc huyết tơng, thực mẫu sinh học khác nh nớc tiểu, nhng chất xác định đợc phơng pháp phân tích phải phù hợp với yêu cầu đánh giá sinh khả dụng Xác định liều thử : Trong nghiên cứu sinh khả dụng tơng ®¬ng sinh häc, liỊu thư thêng gièng víi liỊu dïng lâm sàng Tốt liều thử thuốc thư gièng víi liỊu thư cđa thc chøng Trong trêng hợp phải sử dụng liều khác nhau, phải nêu rõ lý phải điều chỉnh liều để tính toán sinh khả dụng phù hợp Qui trình nghiên cứu: Ngời tình nguyện nhịn ăn qua đêm (ít 10h trớc uống thuốc) Sáng hôm sau, ngời đợc cho uống liều thuốc thử thuốc chứng với 250ml nớc ấm, không uống nớc vòng giê tríc vµ sau ng thc trõ uống thuốc Nếu yêu cầu đặc biệt, ngời tình nguyện dùng bữa ăn tiêu chuẩn sau 4h Khẩu phần ăn đợc qui định giống cho tất ngời tình nguyện cho giai đoạn nghiên cứu Tiến hành lấy mẫu máu tĩnh mạch theo thời điểm lấy mẫu thiết kế Theo qui định, mẫu máu (máu, huyết tơng, huyết thanh) sau lấy đợc bảo quản đông lạnh để chờ phân tích Sau uống thuốc, ngời tình nguyện nên tránh vận động phải gắng sức Quá trình lấy mẫu máu phải đợc thực phòng có bác sĩ đủ điều kiện chăm sóc y tế Nếu có tác dụng phụ xảy ra, cần phải xử trí điều trị kịp thời Nghiên cứu phải ngừng lại, cần Phân tích dợc động học: Lập bảng hình để biểu thị liệu nồng độ thuốc huyết tơng vào thời điểm lấy mẫu khác cá thể, giá trị trung bình độ lệch chuẩn Sau tính thông số dợc động học tơng đối cá thể, giá trị trung bình độ lệch chuẩn cho thông số Những thông số dợc động học nồng độ đỉnh máu (Cmax), diƯn tÝch díi ®êng cong nång ®é - thêi gian (AUC), nửa đời thải trừ (T 1/2) thời điểm đạt tới nồng độ đỉnh máu (Tmax) Cmax Tmax biểu thị số liệu thu đợc trực tiếp từ thí nghiệm tính toán AUC 0-tn (diƯn tÝch díi ®êng cong nång ®é - thêi gian từ thời điểm đến thời điểm t) đợc tính theo phơng pháp hình thang, với tn thời điểm lấy mẫu cuối định lợng đợc AUC0- (diƯn tÝch díi ®êng cong nång ®é - thêi gian từ thời điểm đến vô cùng) đợc tính toán theo c«ng thøc: AUC0-∞ = AUC0-tn + Ctn/ z, Ctn nồng độ thuốc thời điểm lÊy mÉu cuèi cïng, vµ z lµ h»ng sè tèc độ thải trừ T 1/2 đợc tính công thức: T1/2 = 0,693/ z, z đợc tính từ độ dốc đoạn tuyến tính đờng biĨu diƠn logarit nång ®é - thêi gian AUCo-tn tõ thời điểm đến thời điểm cuối phải thoả m·n: (AUCo-tn /AUCo-∞) x 100% > 80% 8 TÝnh to¸n sinh khả dụng (1) Dùng đơn liều: Sinh khả dụng F đợc tính toán lần lợt cách sử dụng AUC0tn AUC0- cá thể, đồng thời tính giá trị trung bình độ lệch chuẩn Khi liều cđa thc thư (T) gièng víi liỊu cđa thc ®èi chøng (R) F= (AUC0-tn)T/ (AUC0-tn)R x 100% F= (AUC0-∞)T/ (AUC0-∞)R x 100% Khi liỊu thc thư kh¸c víi liỊu thc đối chứng chất đợc phân tích đặc trng cho dợc động học tuyến tính, số F thay đổi phụ thuộc vào liều đợc thể dới đây: F= [(AUC0-tn)T x DR/(AUC0-tn)R x DT] x 100% F= [(AUC0-∞)T x DR/(AUC0-∞)Rx DT] x 100% Trong ®ã, DR vµ DT lµ liỊu ng cđa thc chøng vµ thc thử, tơng ứng Phân tích chất chuyển hoá: Một vài thuốc dạng tiền chất thuốc định lợng đợc máu dạng tiền chất thuốc chuyển hoá nhanh thể Sinh khả dụng loại thuốc đợc đánh giá qua đáp ứng thích hợp chất chuyển hoá cã ho¹t tÝnh F = [(AUC0-tn)mTx DR / (AUC0-tn)mR x DT] x 100% F = [(AUC0-∞)mT x DR / (AUC0-∞)mR x DT] x 100% Trong đó, m ký hiệu cho chất chuyển hóa Đánh giá kết chủ yếu dựa vào số liệu AUC 0-tn AUC0- đợc dùng nh đối chứng (2) Dùng đa liều: Nếu trạng thái ổn định đạt đợc sau uống nhiều liều, sinh khả dụng đợc ớc tính trung bình nồng độ thuốc huyết tơng trạng thái ổn định a Mức độ hấp thu thuốc tơng tự nhau, nhng khác tốc độ hấp thu b Sinh khả dụng cá thể khác nhiều c Thuốc giải phóng có kiểm soát, tác dụng kéo dài d Sau uống liều đơn, nồng độ thuốc dới dạng tiền chất thuốc chất chuyển hoá thấp, xác định đợc phơng pháp phân tích thích hợp Sau uống đa liều với cách khoảng thời gian t đạt tới trạng thái ổn định, lấy mẫu máu nhiều lần trình uống thuốc Phân tích xác định nồng độ thuốc tính giá trị AUC ss0-t Khi liỊu cđa thc thư gièng thc ®èi chøng, sinh khả dụng tơng đối đợc tính toán theo biĨu thøc: F = (AUCsst/ AUCssR) x 100% Trong ®ã, AUCsst AUCssR AUC trạng thái ổn định chế phẩm thử chế phẩm đối chiếu Đánh giá tơng đơng sinh học (phân tích thống kê số liệu dợc động học): Phân tích thống kê đánh giá tơng đơng sinh học nên tập trung vào thông số dợc động học (ví dụ nh AUC, Cmax) Sau chuyển đổi số liệu AUC Cmax sang thang logarit, phân tích thống kê theo phơng pháp phân tích phơng sai phơng pháp khoảng tin cậy bên (two tail) Nếu giới hạn khoảng tin cậy 90% AUC với chế phẩm thư n»m kho¶ng 80 – 125% cđa chÕ phÈm đối chứng Cmax nằm khoảng 70% - 133% chế phẩm đối chứng, hai chế phẩm đợc coi tơng đơng sinh học Thuốc tác dụng kéo dài: Nghiên cứu sinh khả dụng tơng đơng sinh in vivo dạng thuốc tác dụng kéo dài thuốc giải phóng có kiểm soát đợc xác định dùng đơn liều đa liều Đơn liều, thử chéo hai giai đoạn Mục đích nghiên cứu để so sánh tốc độ mức độ hấp thu thuốc thử thuốc chứng ngời tình nguyện tình trạng đói, để xác định xem thuốc có đặc tính giải phóng có kiểm soát kéo dài không có tơng đơng sinh học với chế phẩm đối chứng không (1) Yêu cầu ngời tình nguyện tiêu chuẩn lựa chọn nh nêu phần Qui định chung (2) Chế phẩm đối chứng: Nói chung, chọn chế phẩm giải phóng có kiểm soát kéo dài loại có uy tín thị trờng nớc nớc làm thuốc đối chứng Nếu thuốc thử dạng giải phóng có kiểm soát kéo dài đợc phát minh, chọn chế phẩm qui ớc (thuốc bình thờng) loại có uy tín thị trờng nớc nớc làm thuốc đối chứng (3) Phơng pháp thử: nh nêu phần nghiên cứu đơn liều (Qui định chung) (4) Trình bày số liệu: a Trình bày đầy đủ số liệu nồng độ thuốc huyết tơng thời điểm cá thể, giá trị trung bình độ lệch chuẩn, bảng biểu đồ đờng biểu diễn b Tính thông số Cmax, Tmax, AUCo-tn, AUCo-, F, giá trị trung bình độ lệch chuẩn Ngoài ra, nên trình bày thêm số thông số khác nh thời gian lu trú trung bình (MRT) (5) Đánh giá tơng đơng sinh học: Khi so sánh thuốc thử thuốc đối chứng chế phẩm giải phóng có kiểm soát tác dụng kéo dài, thuốc đợc coi tơng đơng sinh học với giá trị AUC Cmax đáp ứng yêu cầu tơng đơng sinh học, giá trị Tmax khác biệt ý nghĩa thống kê Khi so sánh thuốc thử chế phẩm giải phóng có kiểm soát kéo dài với thuốc chứng chế phẩm qui ớc, mức độ hấp thu thuốc tơng đơng sinh học giá trị AUC đáp ứng đợc yêu cầu tơng đơng sinh học (80% -125%) thuốc thử có khả giải phóng có kiểm soát kéo dài, nh giá trị Cmax giảm Tmax kéo dài thuốc qui ớc Nghiên cứu đa liều, thử chéo giai đoạn: Mục tiêu nghiên cứu tìm tốc độ mức ®é hÊp thu, kho¶ng dao ®éng cđa nång ®é thc máu trạng tháí ổn định sau uống nhiều lần (1) Ngời tình nguyện tiêu chuẩn lựa chän ViƯc lùa chän ngêi t×nh ngun còng gièng nh nghiên cứu đơn liều, ngời tham gia nghiên cứu đơn liều tiếp tục đợc sử dụng nghiên cứu đa liều Số lợng ngời tình nguyện cần thiết khoảng từ 12-24 Lựa chọn thuốc đối chứng tơng tự nh nghiên cứu đơn liều (2) Thiết kế bớc nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu chéo, ngẫu nhiên đa liều với thuốc thử thuốc đối chứng Đối với thuốc thử, thực nghiên cứu với liều cách dùng nh dự định Các chế phẩm uống ngày lần, nên uống vào buổi sáng sau nhịn đói 10h, sau không ăn vòng - 4h sau uống thuốc Với chế phẩm dùng lần ngày, liều đợc cho uống vào buổi sáng sau nhịn đói 10h, sau không ăn vòng 2-4h; liều thứ đợc uống trớc sau bữa ăn tiếp tục nhịn vòng sau uống thuốc Mỗi liều đợc uống víi 250ml níc Êm Nãi chung, ngêi t×nh ngun cã thĨ ng níc sau ng thc 1-2h Khi thc đối chứng chế phẩm qui ớc, nên thử theo mức liều cách dùng thông thờng sử dụng lâm sàng, nhng nên chọn mức liều tơng đơng với liều thuốc thử dạng giải phóng có kiểm soát kéo dài (3) Thiết kế điểm lấy mẫu máu: Sau uống đa liều khoảng thời gian lần thời gian bán thải, cần xác ®Þnh ®iĨm cã nång ®é cùc tiĨu ngày liên tiếp để đảm bảo nồng độ thuốc trạng thái ổn định Nên lấy mẫu máu vào thời điểm (thờng buổi sáng) ngày khác để so sánh đợc hạn chế ảnh hởng thời gian tới dợc động học Sau đạt đến trạng thái ổn định khoảng thời gian dùng liều cuối cùng, lấy mẫu máu theo thời gian biểu nh thiết kế nghiên cứu đơn liều Sau đó, phân tích thiÕt lËp ®êng biĨu diƠn nång ®é thc - thêi gian suốt khoảng thời gian tính thông số dợc động học liên quan khác, ví dụ nh nồng độ đỉnh, thời gian đạt nồng độ đỉnh, nồng độ thuốc trung bình trạng thái cân (Cav) AUCss (4) Dữ liệu dợc động học a Báo cáo tất liệu nồng độ thuốc máu cá thể, giá trị trung bình độ lệch chuẩn nồng độ thuốc máu Tất số liệu nên trình bày bảng biểu đồ b Tính số liƯu cđa tõng c¸ thĨ: Cmax, Cmin, Tmax, Cav, AUCss, giá trị trung bình độ lệch chuẩn Giá trị Cmax Tmax thu đợc từ số liệu thực, giá trị ngoại suy Thông thờng, tính Cmin từ trung bình nồng độ cực tiểu: Một nång ®é cđa mÉu lÊy ë thêi ®iĨm tríc dïng liỊu ci cïng, vµ lµ cđa mÉu lÊy thời điểm t AUCss đợc tính theo phơng pháp hình thang Nồng độ thuốc trung bình trạng thái cân (Cav) đợc tính nh sau: Cav = (AUCss)/ t Trong đó, AUCss diện tích dới ®êng cong nång ®é thuèc - thêi gian tõ thêi ®iĨm ®Õn thêi ®iĨm t st kho¶ng liỊu trạng thái ổn định t khoảng thời gian lần dùng thuốc c Khoảng dao động nồng độ thuốc máu đợc tính theo biÓu thøc: DF = 100% x (Cmax - Cmin)/ Cav Trong đó, Cmax nồng độ đỉnh, thu đợc tõ c¸c sè liƯu thùc, sau dïng liỊu ci trạng thái ổn định Cmin nồng ®é cùc tiĨu ë thêi ®iĨm ci kho¶ng thêi gian dùng liều cuối trạng thái cân d Phân tích thống kê đánh giá tơng đơng sinh học: Phơng pháp phân tích thống kê đánh giá tơng đơng sinh học tơng tự nh trình bày nghiên cứu đơn liều thuốc tác dụng kéo dài, thuốc giải phóng có kiểm soát  ... hấp thu thuốc tơng tự nhau, nhng khác tốc độ hấp thu b Sinh khả dụng cá thể khác nhiều c Thu c giải phóng có kiểm soát, tác dụng kéo dài d Sau uống liều đơn, nồng độ thu c dới dạng tiền chất thu c... khoảng từ 1 2-2 4 Lựa chọn thu c đối chứng tơng tự nh nghiên cứu đơn liều (2) Thiết kế bớc nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu chéo, ngẫu nhiên đa liều với thu c thử thu c đối chứng Đối với thu c thử,... víi liỊu thu c đối chứng chất đợc phân tích đặc trng cho dợc động học tuyến tính, số F thay đổi phụ thu c vào liều đợc thể dới đây: F= [(AUC0-tn)T x DR/(AUC0-tn)R x DT] x 100% F= [(AUC 0- )T x DR/(AUC 0- )Rx