BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN VIỆT HÀ CHẨN ĐOÁN MÔ BỆNH HỌC VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ UNG THƯ PHỔI CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ======== NGUYỄN VIỆT HÀ CHẨN ĐOÁN MÔ BỆNH HỌC VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ UNG THƯ PHỔI Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Tạ Văn Tờ Thuộc đề tài: Đánh giá kết điều trị phác đồ Pemetrexed – Cisplatin bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn IIIB – IV Chuyên ngành: Ung thư Mã số: 62 72 0149 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2017 NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT AIS Adenocarcinoma In Situ Ung thư biểu mô tuyến chỗ ALK Anaplastic lymphoma kinase Yếu tố limpho thoái triển ATS American Thoracic Society Hội lồng ngực Hoa Kì BAC Bronchioloalveolar carcinoma Ung thư tiểu phế quản phế nang CK Cytokeratin CR Complete Response Đáp ứng hoàn toàn CT Computerized Tomography Chụp cắt lớp vi tính CTC Common Toxicity Criteria Tiêu chuẩn độc tính chung EGFR Epidermal Growth Factor Receptor Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô ERS European Respiratory Society Hội hô hấp Châu Âu FDA Food and Drug Aministration Cục quản lý dược phẩm thực phẩm Hoa Kỳ FISH Fluorescence in situ hybridization Xét nghiệm lai chỗ nhiễm sắc thể gắn huỳnh quang HMMD Hóa mơ miễn dịch IASLC The International Association for the Stady of Lung Cancer Hiệp hội quốc tế nghiên cứu ung thư phổi ICD-O International Classification of Diseases- Oncology Phân loại quốc tế bệnh ung thư IHC Immunohistochemistry Hóa mơ miễn dịch IMRT Intensity modulated radiation therapy Xạ trị điều biến liều KRAS Kirsten rat sarcoma viral oncogene Gen ung thư thuộc họ K ras LCNEC Lung cancer Neuroendocrine Ung thư thần kinh nội tiết phổi MBH Mô bệnh học MIA Minimally Invasive Adenocarcinoma Ung thư biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu NSCLC Non small cell lung cance Ung thư phổi tế bào nhỏ NSE Neuron Specific Enolase Yếu tố hóa học thần kinh đặc hiệu PD L1 Programmed Death Ligand Yếu tố gắn kết thụ thể kìm hãm đáp ứng miễn dịch PFS Progresive Free Survier Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển ROS1 Thụ thể yếu tố sinh học riêng SCC Squamous Cell Carcinoma Ung thư biểu mô tế bào vảy SCLC Small cell lung cancer Ung thư phổi tế bào nhỏ TBNA Transbronchial needle aspiration Sinh thiết xuyên thành phế quản TDF Time – Dose and and Fractional Liều phân đoạn theo thời gian TGS Thời gian sống TKNT Thần kinh nội tiết TNM Tumor Node Metastasis Khối u Hạch Di TTF-1 Thyroid transcription factor Yếu tố phiên mã ngược UTBM Ung thư biểu mô UTP Ung thư phổi UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ UTPTBN Ung thư phổi tế bào nhỏ VATS Video – assisted Thoracic Surgery Phẫu thuật nội soi có hướng dẫn video WHO World Health Organization Tổ chức y tế giới XT Xạ trị MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH I Đặt vấn đề II Chẩn đốn mơ bệnh học ung thư phổi 2.1 Các phương pháp lấy bệnh phẩm chẩn đoán mô học .2 2.2 Các kỹ thuật sử dụng phân loại mô bệnh học 2.2.1 Kỹ thuật nhuộm Hematoxylin Eosin (HE) 2.2.2 Kỹ thuật nhuộm chất nhầy (PAS-Periodic Acid-Schiff) 2.2.3 Kỹ thuật nhuộm hố mơ miễn dịch ( Immunohistochemistry-IHC) .5 2.2.3.1 Ngun lý chung 2.2.3.2 Các dấu ấn thường sử dụng chẩn đoán ung thư phổi 2.2.4 Hiển vi điện tử 12 2.3 Các kĩ thuật chẩn đoán sinh học phân tử 13 2.3.1.Kỹ thuật giải trình tự gen trực tiếp 13 2.3.2 Kỹ thuật PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism) 13 2.3.3 Kỹ thuật Scorpions-Amplification Re-farctory Mutaiton System (Scorpions ARMS) 14 2.3.4 Kỹ thuật Smart Amplification Process (SmartAmp) .14 2.4 Phân loại mô bệnh học Ung thư phổi 15 2.4.1 Lịch sử phân loại mô bệnh học UTP 15 2.4.2 Cập nhật phân loại mô bệnh học ung thư phổi WHO 2015 .19 2.4.2.1 Phân loại typ mô học theo WHO 2015 19 2.4.2.2 Đặc điểm số typ mô bệnh học ung thư phổi 22 2.4.2.2.1 Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma) 24 2.4.2.2.2 Ung thư biểu mô vảy ( SCC) 29 2.4.2.2.3 Khối u thần kinh nội tiết .30 2.4.2.2.4 Ung thư biểu mô tế bào lớn 33 2.4.2.5 Ung thư biểu mô tuyến vảy 34 2.4.2.6 Ung thư biểu mô dạng sarcom 35 2.4.2.7 Ung thư biểu mô NUT .38 2.5 Các đột biến sinh học phân tử .39 2.5.1 Đột biến gen EGFR 39 2.5.2 Đột biến gen KRAS .40 2.6.3 Đột biến gen ALK 40 2.5.3 Đột biến gen BRAF 41 2.5.4 Đột biến PD L1 42 2.5.5 Đột biến ROS1 .42 III TÓM TẮT .43 TÀI LIỆU THAM KHẢO .1 DANH MỤC BẢNG Bảng 1: Phân loại WHO khối u phổi năm 2015 19 Bảng So sánh phân loại mô bệnh học UTP WHO năm 2004 .22 2015 [45] 22 DANH MỤC HÌNH Hình Ung thư biểu mơ tuyến lepidic 26 Hình Ung thư biểu mô tuyến chùm nang 27 Hình Ung thư biểu mơ tuyến nhú 27 Hình 5.Ung thư biểu mô tuyến đặc .28 Hình Ung thư biểu mô tuyến vi nhú 28 Hình Ung thư biểu mơ tuyến dạng keo .28 Hình Ung thư biểu mô vảy dạng đáy 30 Hình Ung thư biểu mô tế bào nhỏ .33 Hình 10 Ung thư biểu mơ tuyến vảy 35 Hình 11 Ung thư biểu mơ đa hình 36 Hình 12 Ung thư biểu mơ tế bào hình thoi 36 Hình 13 Ung thư biểu mơ tế bào khổng lồ 37 Hình 14 U nguyên bào phổi 38 Hình 15 Ung thư NUT 39 I Đặt vấn đề Ung thư phổi loại ung thư phổ biến nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh ung thư nhiều nước giới Việt Nam Theo GLOBOCAN năm 2012 toàn cầu có khoảng 1,6 triệu người mắc 1,378 triệu người tử vong UTP, tương ứng với 13% tổng số trường hợp mắc 19,4% tổng số trường hợp tử vong tất loại ung thư[1] Ung thư phổi vấn đề sức khoẻ kỷ 21, nguyên nhân hay gặp gây tử vong UT tác động đến 170.000 người/năm Mỹ[2].Ở Việt Nam theo số liệu thống kê ghi nhận ung thư giai đoạn 2000 – 2010, UTP đứng hàng đầu nam giới với tỷ lệ 35,1/ 100.000 dân đứng thứ ung thư nữ giới với tỷ lệ 13,9/ 100.000 dân [3] Ung thư phổi gồm hai nhóm UTPKTBN UTPTBN, UTPKTBN chiếm 80- 85% số ca ung thư phổi Ung thư phổi ung thư phổ biến , độ ác tính cao nên nghiên cứu từ sớm Chẩn đốn mơ bệnh học có vai trò định tiêu chuẩn vàng chẩn đoán ung thư phổi Trong năm qua phân loại mô bệnh học không ngừng thay đổi với mong muốn tìm chất mơ học khối u đáp ứng nhu cầu điều trị ngày nâng cao [4].Vấn đề quan tâm nhà lâm sàng việc định typ mơ bệnh cách xác xác định rõ đột biến gen nhằm điều trị có hiệu Từ cố gắng tìm hiểu nguồn gốc, biệt hóa , thành phần mô u, người ta nhận thấy ung thư phổi loại ung thư có tính phức tạp thành phần tế bào u, hướng biệt hóa khác tế bào u phân nhóm lại có xu hướng tiến triển khác Điều trị ung thư phổi hướng tới điều trị theo cá thể [5] Chẩn đoán mô bệnh mô bệnh học sinh học phân tử có ý nghĩa vơ quan trọng việc khẳng định tổn thương lành tính hay ác tính, phân định rõ typ mô học xác định loại đột biến gen, từ sở cho điều trị đánh giá tiên lượng bệnh [6] Nhờ có tiến sinh học phân tử giúp nhà khoa học phát minh thuốc nhắm trúng đích thuốc miễn dịch mang lại kết đầy hứa hẹn điều trị ung thư phổi, lĩnh vực phát triển nhanh chóng nhận nhiều quan tâm nhà nghiên cứu lâm sàng [7] Mục đích chuyên đề cập nhật kiến thức mô bệnh học sinh học phân tử ung thư phổi II Chẩn đốn mơ bệnh học ung thư phổi Trong phương pháp chẩn đoán ung thư phổi, chẩn đoán mơ bệnh học coi quan trọng nhất, có tính chất định sở định hướng điều trị tiên lượng bệnh Từ đầu kỉ 20 đến có nhiều phân loại mô học ung thư phổi chỉnh sửa bổ sung thể tính chất phức tạp khối u [8] 2.1 Các phương pháp lấy bệnh phẩm chẩn đốn mơ học * Sinh thiết qua nội soi phế quản ống mềm Nội soi phế quản phương pháp thăm khám bên hệ thống khí phế quản nhờ vào hệ thống nội soi phế quản.Trong UTP thường sử dụng kĩ thuật nội soi phế quản ống mềm giúp xác định vị trí, kích thước, hình thái mức độ xâm lấn tổn thương lòng phế quản Nội soi kết hợp sinh thiết niêm mạc phế quản, sinh thiết tổn thương lòng phế quản; chải, rửa niêm mạc phế quản, sinh thiết kim nhỏ xuyên thành phế quản- TBNA (Trans bronchia needle aspiration) lấy bệnh phẩm làm chẩn đốn tế bào mơ bệnh học [9] [10] * Sinh thiết xuyên thành ngực hướng dẫn máy chụp cắt lớp vi tính Sinh thiết xuyên thành ngực thủ thuật chẩn đoán đầu tay với tổn thương phổi trung thất Dưới hướng dẫn chụp CT cho phép xác định rõ kích thước ,vị trí , đánh giá tính chất tổn thương 42 2.5.4 Đột biến PD L1 PD điểm kiểm soát miễn dịch ức chế tế bào chết theo chương trình PD bộc lộ tế bào Limpho T điều chỉnh hoạt động tế bào Limpho T mơ ngoại vi [98] PD-1 có hai phối tử PD-L1 (còn gọi B7-H1 CD274) PD-L2 (B7-DC CD273) Các phối tử biểu phạm vi rộng tế bào miễn dịch, tế bào trình bày kháng nguyên, tế bào khối u PD-1 kích hoạt gắn với phối tử PDL1 tế bào khối u tạo số hiệu ứng nội bào dẫn đến giảm hoạt động tế bào Limpho T tạo hội cho tế bào u tăng sinh [98][99] Trọng tâm điều trị UTPKTBN làm gián đoạn kết hợp PD-1 phối tử PD-L1 tế bào khối u tế bào miễn dịch cách sử dụng kháng thể đơn dòng chống lại PD-L1 PD-1 Hóa mô miễn dịch sử dụng để chọn bệnh nhân UTPKTBN có khả đáp ứng với liệu pháp miễn dịch, nhiên phát triển nhiều trung tâm điều trị, nơi có xét nghiệm hóa mơ miễn dịch xác định PD-L1 khác , cần có thảo luận bác sĩ giải phẫu bệnh bác sĩ ung thư Định nghĩa kết xét nghiệm PD-L1 dương tính khác tùy thuộc vào việc sử dụng phương pháp xét nghiệm sinh học Mức biểu PDL1 ≥50% kết xét nghiệm dương tính cho phép điều trị bước với pembrolizumab [100] 2.5.5 Đột biến ROS1 ROS1 thụ thể tyrosine kinase riêng biệt, giống với ALK thành viên họ receptor insulin, ROS1 có mức độ đồng với ALK (khoảng 50% miền kinase 75% vùng liên kết ATP)[101] Sự xếp lại ROS1 xảy 1% -2% bệnh nhân UTPKTBN, thường gặp phụ nữ trẻ ung thư biểu mô tuyến , không hút thuốc khơng có đột biến EGFR, đột biến KRAS xếp lại gen ALK[101][102][103] Crizotinib hiệu bệnh nhân có đột biến ROS1 dương tính, tỷ lệ đáp 43 ứng khoảng 70% bao gồm đáp ứng hoàn toàn[101] Thử nghiệm PROFILE 1001 ghi nhận 50 bệnh nhân có xắp xếp lại gen ROS1 điều trị crizotinib , kết tỷ lệ đáp ứng 66% (95% CI, 51% -79%), thời gian sống thêm trung bình 18 tháng Dựa kết nghiên cứu FDA Hoa kì phê duyệt crizotinib cho bệnh nhân có xếp lại ROS1[104] Tương tự xét nghiệm cho xếp lại gen ALK, xét nghiệm ROS1 thực FISH, ngồi dùng phản ứng chép ngược chuỗi polymerase [105][106] III TÓM TẮT Trong chẩn đốn ung thư , chẩn đốn mơ bệnh học có vai trò định giúp chẩn đốn xác định, chẩn đoán phân biệt , định hướng điều trị tiên lượng bệnh Phân loại mô bệnh học không ngừng thay đổi đáp ứng ngày cao điều trị Sự phát triển công nghệ sinh học giúp nhà khoa học phát đột biến gen giúp điều trị đích theo hướng cá thể mang lại lợi ích đáng kể cho người bệnh ung thư TÀI LIỆU THAM KHẢO GLOBOCAN (2012) Etimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalance Worldwide in 2012 Alberg AJ, Brork MV, Ford JG et al (2015) Epidemiology of lungcancer Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American Collegeof Chest Physicians evidence- based clinical practice guidelines Chest, 143, pp 1S - 29S Bùi Diệu, Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Thị Hoài Nga cs (2012) Gánh nặng bệnh ung thư chiến lược phòng chống ung thư quốc gia đến năm 2020", Tạp chí Ung thư học Việt Nam, số tr 13 - 19 Lee H J., Lee C H., Jeong Y J et al (2012) IASLC/ATS/ERS International Multidisciplinary Classification of Lung Adenocarcinoma: novel concepts and radiologic implications J Thorac Imaging, 27(6), pp 340-53 Pikor L A., Ramnarine V R., Lam S et al (2013) Genetic alterations defining NSCLC subtypes and their therapeutic implications Lung Cancer, 82(2), pp 179-89 Fong KM, Sekido Y, Gazdar AF & Minna JD (2003) Lung cancer: Molecular biology of lung cancer: clinical implication Thorax, Vol 58(10), pp 892 - 900 Conde E., Angulo B., Izquierdo E et al (2013) Lung adenocarcinoma in the era of targeted therapies: histological classification, sample prioritization, and predictive biomarkers", Clin Transl Oncol, 15(7), pp 503-8 Travis WD (2011) Pathology of lung cancer Clin Chest Med, 32(4), pp 669-92 Bùi Xuân Tám (1999) U phổi phế quản trung thất Bệnh hô hấp, Nhà xuất y hoc tr.777 10 Gupta S, Seaberg K, Wallace MJ et al (2005) Imaging-guided percutaneous biopsy of mediastinal lesions: different approaches and anatomic considerations Radiographics, 25(3), pp 763-86; discussion 786-8 11 Yang H., Zhang Y, Wang KP et al (2015) Transbronchial needle aspiration: development history, current status and future perspective J Thorac Dis, 7(Suppl 4), pp S279-86 12 Nguyễn Vượng, Lê Trung Thọ (2004) Đối chiếu mô bệnh học sinh thiết ung thư phổi trước sau phẫu thuật Công trình NCKH- Bệnh viện Bạch Mai 2003-2004, tập I, 420-427 13 Nguyễn Chi Lăng (1992) Góp phần nghiên cứu chẩn đoán ung thư phổi phế quản kỹ thuật soi phế quản ống mềm sinh thiết xuyên thành phế quản chải rửa phế quản mù, Luận án phó tiến sỹ y học Trường Đại học Y Hà Nội 14 Ost DE, Ernst A, Lei X et al (2016) Diagnostic Yield and Complications of Bronchoscopy for Peripheral Lung Lesions Results of the AQuIRE Registry Am J Respir Crit Care Med, 193(1), pp 68-77 15 Manhire A, Charig M, Clelland C et al (2003) Guidelines for radiologically guided lung biopsy Thorax, 58, pp 920-936 16 Bùi Cơng Tồn, Hồng Đình Chân (2008) Bệnh ung thư phổi Nhà xuất Y học , tr 101-105 17 Mentzer SJ, Swanson SJ, DeCam M et al (1997) Mediastinoscopy, thoracoscopy, and video-assisted thoracic surgery in the diagnosis and staging of lung cancer Chest, 112(4 Suppl), pp 239s-241s 18 Adams SA, Sherwood AJ, Smith ME (2002) Malignant mesothelioma: PAS-diastase positivity and inversion of polarity in intravascular tumour Histopathology, 41(3), pp 260-2 19 Yatabe Y, Mitsudomi T, Takahashi T (2002) TTF-1 expression in pulmonary adenocarcinomas Am J Surg Pathol, 26(6), 767-773 20 Muller PA, Vousden KH, Norman JC (2011) P53 and its mutants in tumor cell migration and invasion J Cell Biol 192(2), 209-18 21 Oren M, Rotter V (2010) Mutant p53 gain-of-function in cancer Cold Spring Harb Perspect Biol 2(2), 001-107 22 Weisz L, Damalas A, Liontos M, et al (2007) Mutant p53 enhances nuclear factor kappa B activation by tumor necrosis factor alpha in cancer cells Cancer, 67(6), 2396-401 23 Martynova E, Pozzi S, Basile V, et al (2012) Gain-of-function p53 mutants have widespread genomic locations partially overlapping with p63 Oncotarget.3(2), 132-43 24 Melino G (2011) P63 is a suppressor of tumorigenesis and metastasis interacting with mutant p53 Cell Death Differ 18(9), 1487-99 25 Neilsen PM, Noll JE, Suetani RJ, et al (2011), Mutant p53 uses p63 as amolecular chaperone to alter gene expression and induce a proinvasive secretome Oncotarget, 2(12), 1203-17 26 Moll UM, Slade N (2004) P63 and p73: roles in development and tumor formation Mol Cancer Res, 2, 371-86 27 Wang B Y., Gil J., Kaufman D et al (2002) P63 in pulmonary epithelium, pulmonary squamous neoplasms, and other pulmonary tumors Hum Pathol, 33(9), pp 921-6 28 Qi S , Huang M , Teng H et al (2015) Autoantibodies to chromogranin A are potential diagnostic biomarkers for non-small cell lung cancer", Tumour Biol, 36(12), pp 9979-85 29 Houston KA, Henley SJ, Li J, et al (2009) Patterns in lung cancer incidence rates and trends by histologic type in the United States, 20042009 Lung Cancer; 86:22-8 30 Peiguo C, Emerald W, Lawrence MW (2000) Cytokeratin and cytokeratin 20 expresssion in Epithelial Neoplasmas: A Survey of 435 cases Mod Pathol, 13(9), 962-972 31 Chu P, Wu E, Weiss LM (2000) Cytokeratin and cytokeratin 20 expression in epithelial neoplasma: a survey of 435 cases Mod Pathol 13(9), 962-72 32 Paik KH, Park YH, Ryoo BY, et al (2006) Prognostic value of immunohistochemical staining of p53, bcl-2 and Ki-67 in small cell lung cancer J Korean Med Sci; 21, 35-39 33 Ueno T, Linder S, Na CL, Rice WR, Johansson J, Weaver TE (2004) Processing of pulmonary surfactant protein B by napsin and cathepsin H J Bio Chem; 279, 16178 – 16184 34 Merikallio H, Kaarteenaho R, Paakko P, Lehtonen s, Hirvikoski P, Makitaro R, Harju T, Soini Y (2010) Impact of smoking on the expression of claudins in lung carcinoma Eur J Cancer, 47, 620-630 35 Paschoud S, Bongiovanni M, Pache JC, Citi S (2007) Claudin-1 and claudin-5 expression patterns differentiate lung squamous cell carcinomas from adenocarcinomas Mod Pathol, 20, 947-54 36 Moldvay J, Jackel M, Paska C, Soltesz I, Schaff Z, Kiss A (2007) Distinct claudin expression profile in histologic subtypes of lung cancer Lung Cancer, 57, 159-67 37 Sormunen R, Paakko P, Kaarteenaho-Wiik R, Soini Y (2007) Differential expression of adhesion molecules in lung tumours Histopathology, 50, 282-4 38 Pan Q , W Pao, and M Ladanyi (2005) Rapid polymerase chain reaction-based detection of epidermal growth factor receptor gene mutations in lung adenocarcinomas J Mol Diagn, 7(3): p 396-403 39 Ohnishi H, Ohtsuka K, Ooide A et al (2006) A simple and sensitive method for detecting major mutations within the tyrosine kinase domain of the epidermal growth factor receptor gene in non-small-cell lung carcinoma Diagn Mol Pathol, 15(2): p 101-8 40 Qian X, Wang S, Shen Y et al (2015) Methodology comparison and influence factors analysis of epidermal growth factor receptor mutation detection Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 95(2): p 106-11 41 Araki T, Shimiru K, Nakamura T et al (2011) Clinical screening assay for EGFR exon 19 mutations using PNA-clamp smart amplification process version in lung adenocarcinoma Oncol Rep, 26(5): p 1213-9 42 Fritz A, Percy C, Jack A et al (2000) International Classification of Diseases for Oncology 3rded World Health Organization (WHO), Geneva 43 World Health Organization (1967) Histological typing of lung tumours World Health Organization, Geneva 44 World Health Organization (1981) Histological typing of lung tumors World Health Organization, Geneva 45 Travis WD, Colby TV, Corrin B, Shimosato Y, Brambilla E and collaboration with LHS (1999) Countries pf Histological typing of lung and pleural tumors Berlin : Springer 46 Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink HK, and Harris CC (2004) Pathology and Genetics: Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart Lyon : IARC 47 Travis WD, Brambilla E, Noguchi M et al (2011) The new IASLC/ATS/ERS international multidisciplinary lung adenocarcinoma classification J Thoracic Oncol 6: 244–285 48 Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A and Nicholson AG (2015) WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart International Agency for Research on Cancer, Lyon 49 Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink HK, Harris CC (2004) Pathology and Genetics: Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart Lyon: IARC 50 Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, et al (2011) The new IASLC/ATS/ERS international multidisciplinary lung adenocarcinoma classification J Thoracic Oncol;6:244–285 51 Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, et al (2013) Diagnosis of lung cancer in small biopsies and cytology: implications of the 2011 International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/ European Respiratory Society classification Arch Pathol Lab Med;137:668–684 52 Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, et al (2013) Diagnosis of lung adenocarcinoma in resected specimens: implications of the 2011 International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/ European Respiratory Society classification Arch Pathol Lab Med;137:685–705 53 Kadota K, Nitadori J, Rekhtman N, Jones DR, Adusumilli PS, Travis WD (2015) Reevaluation and reclassification of resected lung carcinomas originally diagnosed as squamous cell carcinoma using immunohistochemical analysis Am J Surg Pathol, Epub ahead of print 54 Rekhtman N, Paik PK, Arcila ME, et al (2012) Clarifying the spectrum of driver oncogene mutations in biomarker-verified squamous carcinoma of lung: lack of EGFR/KRAS and presence of PIK3CA/AKT1 mutations Clin Cancer Res;18:1167–1176 55 Kadota K, Nitadori J, Woo KM, et al (2014) Comprehensive pathological analy- ses in lung squamous cell carcinoma: single cell invasion, nuclear diam- eter, and tumor budding are independent prognostic factors for worse outcomes J Thorac Oncol;9:1126–1139 56 Brambilla C, Laffaire J, Lantuejoul S, et al (2014) Lung squamous cell carci- nomas with basaloid histology represent a specific molecular entity Clin Cancer Res;20:5777–5786 57 Barnes L, Eveson JW, Reichart P, Sidransky D (2005) Pathology and genetics of head and neck tumours Lyon: International Agency for Research on Cancer 58 Brambilla E, Moro D, veale D, et al (1992) Basal cell (basaloid) carcinoma of the lung: a new morphologic and phenotypic entity with separate prog- nostic significance Hum Pathol;23:993–1003 59 Moro-Sibilot D, Lantuejoul S, Diab S, et al (2008) Lung carcinomas with a basa- loid pattern: a study of 90 cases focusing on their poor prognosis Eur Respir J; 31:854–859 60 Kim DJ, Kim KD, Shin DH, Ro JY, Chung KY (2003) Basaloid carci- noma of the lung: a really dismal histologic variant? Ann Thorac Surg;76:1833–1837 61 Wang LC, Wang L, Kwauk S, et al (2011) Analysis on the clinical features of 22 basaloid squamous cell carcinoma of the lung J Cardiothorac Surg;6:10 62 Herbst RS, Gandara DR, Hirsch FR, et al (2015) Lung master protocol (Lung- MAP)-A biomarker-driven protocol for accelerating development of therapies for squamous cell lung cancer: SWOG S1400 Clin Cancer Res;21:1514–1524 63 Caplin, ME, Baudin, E, Ferolla, P et al (2015) Pulmonary neuroendocrine (carcinoid) tumors: European neuroendocrine tumor society expert consensus and recommendations for best practice for typical and atypical pulmonary carcinoid Ann Oncol 26: 1604–1620 64 CLCGPC NGM (2013) A genomics-based classification of human lung tumors Sci Transl Med 2013; 5: 209ra153 65 Fernandez-Cuesta L, Peifer M, Lu X et al (2014) Frequent mutations in chromatin-remodelling genes in pulmonary carcinoids Nat Commun 5: 3518 66 Pelosi G, Rindi G, Travis WD, and Papotti M (2014) Ki-67 antigen in lung neuroendocrine tumors: unraveling a role in clinical practice J Thorac Oncol; 9: 273–284 67 Pelosi G, Rodriguez J, Viale G, and Rosai J (2005) Typical and atypical pulmonary carcinoid tumor overdiagnosed as small-cell carcinoma on biopsy specimens: a major pitfall in the management of lung cancer patients Am J Surg Pathol 29: 179–187 68 Walts AE, Ines D, and Marchevsky AM (2012) Limited role of Ki-67 proliferative index in predicting overall short-term survival in patients with typical and atypical pulmonary carcinoid tumors Mod Pathol 25: 1258–1264 69 Travis WD, Rush W, Flieder DB et al (1998) Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors with clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid Am J Surg Pathol 22: 934–944 70 Rekhtman N, Tafe LJ, Chaft JE et al (2013) Distinct profile of driver mutations and clinical features in immunomarker-defined subsets of pulmonary large-cell carcinoma Mod Pathol 26: 511–522 71 Hwang DH, Szeto DP, Perry AS, Bruce JL, and Sholl LM (2014) Pulmonary large cell carcinoma lacking squamous differentiation is clinicopathologically indistinguishable from solidsubtype adenocarcinoma Arch Pathol Lab Med 138: 626–635 72 Rossi G, Mengoli MC, Cavazza A et al (2014) Large cell carcinoma of the lung: clinically immunohistochemistry and oriented molecular classification integrating biology Virchows Arch 464: 61–68 73 Lewis, DR, Check DP, Caporaso NE, Travis WD, and Devesa SS (2014) US lung cancer trends by histologic type Cancer 120: 2883– 2892 74 Yendamuri S, Caty L, Pine M, et al (2012) Outcomes of sarcomatoid carcinoma of the lung: a surveillance, epidemiology, and end results database analy- sis Surgery, 152:397–402 75 Italiano A, Cortot AB, Ilie M, et al (2009) EGFR and KRAS status of primary sarcomatoid carcinomas of the lung: implications for antiEGFR treat- ment of a rare lung malignancy Int J Cancer ;125:2479– 2482 76 Pelosi G, Scarpa A, Manzotti M, et al (2004) K-ras gene mutational analysis supports a monoclonal origin of biphasic pleomorphic carcinoma of the lung Mod Pathol, 17:538–546 77 Chang YL, Wu CT, Shih JY, Lee YC (2011) EGFR and p53 status of pulmo- nary pleomorphic carcinoma: implications for EGFR tyrosine kinase inhibitors therapy of an aggressive lung malignancy Ann Surg Oncol;18:2952–2960 78 Kaira K, Horie Y, Ayabe E, et al (2010) Pulmonary pleomorphic carci- noma: a clinicopathological study including EGFR mutation analysis J Thorac Oncol; 5:460–465 79 Leone A, Graziano P, Gasbarra R, et al (2011) Identification of EGFR muta- tions in lung sarcomatoid carcinoma Int J Cancer; 128:732–735; author reply 736 80 Lee S, Kim Y, Sun JM, et al (2011) Molecular profiles of EGFR, Kras, c-met, and FGFR in pulmonary pleomorphic carcinoma, a rare lung malig- nancy J Cancer Res Clin Oncol;137:1203–1211 81 Holst vA, Finkelstein S, Colby Tv, Myers JL, Yousem SA (1997) p53 and K-ras mutational genotyping in pulmonary carcinosarcoma, spindle cell carcinoma, and pulmonary blastoma: implications for histogenesis Am J Surg Pathol;21:801–811 82 Pardo J, Aisa G, de Alava E, et al (2008) Primary mixed squamous carcinoma and osteosarcoma (carcinosarcomas) of the lung have a CGH mapping similar to primitive squamous carcinomas and osteosarcomas Diagn Mol Pathol;17:151–158 83 Pelosi G, Gasparini P, Cavazza A, et al (2012) Multiparametric molecular characterization of pulmonary sarcomatoid carcinoma reveals a non- random amplification of anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene Lung Cancer;77:507–514 84 Toyokawa G, Takenoyama M, Taguchi K, et al (2013) The first case of lung carcinosarcoma harboring in-frame deletions at exon19 in the EGFR gene Lung Cancer;81:491–494 85 Macher-Goeppinger S, Penzel R, Roth W, et al (2011) Expression and muta- tion analysis of EGFR, c-KIT, and β-catenin in pulmonary blastoma J Clin Pathol;64:349–353 86 Nakatani Y, Masudo K, Miyagi Y, et al (2002) Aberrant nuclear localization and gene mutation of beta-catenin in low-grade adenocarcinoma of fetal lung type: up-regulation of the Wnt signaling pathway may be a com- mon denominator for the development of tumors that form morules Mod Pathol;15:617–624 87 Sekine S, Shibata T, Matsuno Y, et al (2003) Beta-catenin mutations in pul- monary blastomas: association with morule formation J Pathol;200:214–221 88 Bauer DE, Mitchell CM, Strait KM, et al (2012) Clinicopathologic features and long-term outcomes of NUT midline carcinoma Clin Cancer Res;18:5773–5779 89 French CA, Kutok JL, Faquin WC, et al (2004) Midline carcinoma of chil- dren and young adults with NUT rearrangement J Clin Oncol;22:4135–4139 90 French CA (2010) Demystified molecular pathology of NUT midline carcino- mas J Clin Pathol;63:492–496 91 Haack H, Johnson LA, Fry CJ, et al (2009) Diagnosis of NUT midline car- cinoma using a NUT-specific monoclonal antibody Am J Surg Pathol;33:984–991 92 Schwartz BE, Hofer MD, Lemieux ME, et al (2011) Differentiation of NUT midline carcinoma by epigenomic reprogramming Cancer Res;71:2686–2696 93 Sobol RE, Astarita RW, Hofeditz C et al (1987) Epidermal growth factor receptor expression in human lung carcinomas defined by a monoclonal antibody J Natl Cancer Inst, 79(3), pp 403-7 94 Urata Y, Katakami N, Morita S et al (2016) Randomized Phase III Study Comparing Gefitinib With Erlotinib in Patients With Previously Treated Advanced Lung Adenocarcinoma: WJOG 5108L J Clin Oncol, 34(27): p 3248-57 95 Biernacka A, Tsongalis PD, Peterson JD et al (2016) The potential utility of re-mining results of somatic mutation testing: KRAS status in lung adenocarcinoma Cancer Genet, 209(5): p 195-8 96 Castellanos EH, Horn L (2016) Re-Evaluating Progression in an Era of Progress: A Review of First- and Second-Line Treatment Options in Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Oncologist 21(6): p 755-61 97 Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, et al (2009) Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4- ALK J Clin Oncol;27:4247-4253 98 Wong DW, Leung EL, So KK, et al (2009) The EML4-ALK fusion gene is involved in various histologic types of lung cancers from nonsmokers with wild-type EGFR and KRAS Cancer, 115(8): p 172333 99 Ali G, Proietti A, Pelliccioni S, et al (2014) ALK rearrangement in a large series of consecutive non-small cell lung cancers: comparison between a new immunohistochemical approach and fluorescence in situ hybridization for the screening of patients eligible for crizotinib treatment Arch Pathol Lab Med, 138(11): p 1449-58 100 Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, et al (2012) Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib N Engl J Med;366:707-14 101 Melosky B, Chu Q , Juergens R et al (2016) Pointed Progress in SecondLine Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: The Rapidly Evolving Field of Checkpoint Inhibition J Clin Oncol, 34(14): p 1676-88 102 Kerr KM, Tsao MS, Nicholson AG et al (2015) Programmed DeathLigand Immunohistochemistry in Lung Cancer: In what state is this art? J Thorac Oncol, 10(7): p 985-9 103 Kerr KM and MC Nicolson (2016) Non-Small Cell Lung Cancer, PDL1, and the Pathologist Arch Pathol Lab Med, 140(3): p 249-54 104 Mazieres J, Zalcman G, Crino L, et al (2015) Crizotinib therapy for advanced lung adenocarcinoma and a ROS1 rearrangement: Results from the EUROS1 cohort J Clin Oncol; 33:992-999 105 Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al (2012) ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers J Clin Oncol; 30:863-870 106 Kim HR, Lim SM, Kim HJ, et al (2013) The frequency and impact of ROS1 rearrangement on clinical outcomes in never smokers with lung adenocarcinoma Ann Oncol; 24:2364-2370 107 Kazandjian D, Blumenthal GM, Luo L, et al (2016) Benefit-risk summary of crizotinib for the treatment of patients with ROS1 alteration-positive, metastatic non-small cell lung cancer Oncologist;21:974-980 108 Bubendorf L, Buttner R, Al-Dayel F, et al (2016) Testing for ROS1 in non- small cell lung cancer: a review with recommendations Virchows Arch;469:489-503 109 Davies KD, Le AT, Theodoro MF et al (2012) Identifying and targeting ROS1 gene fusions in non-small cell lung cancer Clin Cancer Res;18:4570-4579 ... Thuộc đề tài: Đánh giá kết điều trị phác đồ Pemetrexed – Cisplatin bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn IIIB – IV Chuyên ngành: Ung thư Mã số: 62 72 0149 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2017 NHỮNG CHỮ VIẾT... truyền, đặc biệt kết hợp xét nghiệm phân tử để giúp cá nhân hoá chiến lược điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn tiến triển [45] 2.4.2 Cập nhật phân loại mô bệnh học ung thư phổi WHO 2015... liên quan Ki-67 sống thêm bệnh nhân ung thư phổi 49% bệnh nhân ung thư có Ki67 dương tính, 29% liên quan đến ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), 1% liên quan ung thư biểu mô tế bào nhỏ (SCLC),