2 - Thuốc tác dụng thần kinh trung ương Đại cương Chất trung gian dẫn truyền hệ TKTƯ - Nhóm có phân tử nhỏ (khơng có cấu trúc peptid): tiết nhiều, tác dụng nhanh, ngắn + Acetylcholin: Tác dụng thông qua receptor M1, M2 N TKTW Vai trò Ach kích thích + Noradrenalin: Tác dụng thông qua receptor α2 β2 TKTW + Dopamin: Tác dụng thông qua receptor dopaminergic + Serotonin: Thuốc chống trầm cảm có tác dụng ngăn cản thu hồi serotonin + Acid glutamic acid aspartic: Là amin dẫn truyền loại kích thích + GABA glycin: chất dẫn truyền ức chế - Nhóm có phân tử lớn (cấu trúc peptid): tiết hơn, tác dụng mạnh kéo dài Vd: Enkephalin, endorphin, dynorphin, vasopressin, chất P (dẫn truyền cảm giác đau) Kênh ion - Đa số td TKTW có thuốc làm thay đổi dòng ion qua kênh Có loại kênh ion: + Kênh cổng điện: Là kênh ion xuyên màng mà đóng mở điều hòa thay đổi điện màng Gồm loại kênh Na+, Ca2+, K+ Vd: Lidocain gắn vào, ngăn cản mở kênh Na+  Ức chế khử cực  Td gây tê + Kênh cổng hóa: Là kênh ion xun màng mà đóng mở kênh điều hòa tương tác chất dẫn truyền TK với receptor Vd: Nicotin kích thích receptor N  Mở kênh Na+  Co vân… - Thuốc tác dụng TKTW chủ yếu tác dụng kênh cổng hóa (tác động receptor synap TK) Hoạt động tế bào TK - Điện nghỉ: Bình thường: màng (-), màng (+) - Điện hoạt động + Khử cực: Mở kênh Na+, Ca2+ (ion từ vào trong)  Tế bào hoạt động + Tái cực: Bơm Na+-K+-ATPase  Tế bào trạng thái nghỉ + Ưu cực: Mở kênh K+, Cl-  Ức chế hoạt động tế bào + Phân cực Các nhóm thuốc tác dụng TKTW - Thuốc ức chế TKTW: Thuốc gây mê, thuốc gây tê, thuốc an thần gây ngủ, thuốc chống động kinh - Thuốc kích thích TKTW (tự đọc) - Thuốc đtrị RL tâm thần: Thuốc ức chế tâm thần, thuốc chống trầm cảm, thuốc điều hòa hđ tâm thần 1/19 A Thuốc gây mê Mục tiêu Tb đặc điểm dược động học, tác dụng, thời kỳ tác dụng, TDKMM cách hạn chế TDKMM Tb tác dụng TDKMM halothan, enfluran, isofluran, thiopental, ketamin, propofol Pt ưu nhược điểm thuốc mê tác dụng TDKMM Cho biết mục đích dùng thuốc tiền mê, nhóm thuốc tiền mê phân tích vai trò thuốc I Đại cương Định nghĩa: Thuốc gây mê thuốc liều điều trị ức chế có hồi phục TKTƯ, làm ý thức, cảm giác, làm phản xạ, giãn mềm trì chức quan trọng sống hơ hấp, tuần hồn Tiêu chuẩn thuốc mê tốt - Tác dụng gây mê mạnh - Khởi mê nhanh, êm dịu, tỉnh nhanh - Mất phản xạ giãn mềm tốt - Ít TDKMM, phạm vi điều trị rộng - Bền vững hóa học TDKMM biên pháp nhằm hạn chế TDKMM thuốc gây mê 3.1 TDKMM - Trong gây mê: + Trên hệ tim mạch: Ngừng tim, ngất, rung tâm thất, hạ huyết áp, shock + Trên hệ hô hấp: Tăng tiết dịch đường hô hấp, co thắt quản, ngừng hô hấp phản xạ + Trên tiêu hóa: Gây nơn làm nghẽn đường hơ hấp - Sau gây mê + Gây viêm đường hơ hấp (viêm khí, phế quản, viêm phổi,…), hay gặp gây mê ether + Độc với gan, thận: Do thuốc gây mê chuyển hóa gan tạo chất chuyển hóa độc cho gan, thận Vd: Halothan chuyển hóa gan tạo chất chuyển hóa chloro trifluoroethyl gây độc cho gan) + Độc với tim: Phần nhiều thuốc gây mê gây ức chế hoạt động tim, tăng nguy suy tim + Liệt ruột, liệt bàng quang td giãn thuốc 2/19 3.2 Các biện pháp hạn chế TDKMM thuốc gây mê* a Dùng thuốc tiềm mê: - Là thuốc liều điều trị khơng có tác dụng gây mê, dùng trước mê để: + An dịu, giảm lo âu  phản xạ bất lợi, giúp khởi mê dễ dàng + Tăng tác dụng  giảm liều thuốc gây mê + Làm giảm TDKMM - Nhóm tiền mê thường dùng: + Nhóm giản đau, gây ngủ: Morphin + Nhóm an thần gây ngủ: Phenobarbital, diazepam + Nhóm liệt thần: Clopromazin + Nhóm hủy phó giao cảm: Atropin, scopolamin + Nhóm mềm cơ: Tubocurarin, sucxamethonium + Kháng histamin: Promethazin b Dùng thuốc gây mê sở: - Là thuốc gây mê tĩnh mạch có td mạnh ngắn để gây cảm ứng mê nhanh: Thiopental, methohexital - Dùng thuốc gây mê sở giúp khởi mê nhanh, an dịu, tránh tai biến phản xạ, lầm gđ kích thích Phân loại thuốc mê: - Đường hô hấp: ether, halothan, isofluran, enfluran, nitrogen oxyd… - Đường tĩnh mạch: thiopental, ketamin, propofol, fentanyl… II Thuốc mê hô hấp Đặc điểm chung a Chuyển vận thuốc gây mê (dược động học) - Các thuốc gây mê hơ hấp chất khí chất lỏng bay Khi hít vào, thuốc gây mê qua mũi tới phổi, khuếch tán vào máu  TKTW, nồng độ đạt ngưỡng  Mê - Sự xâm nhập thuốc mê từ khơng khí vào phổi phụ thuộc: Nồng độ thuốc mê/khơng khí; Thơng khí phổi - Sự xâm nhập thuốc mê từ phổi vào máu phụ thuộc: + Chênh lệch nồng độ thuốc mê phổi máu + Lưu lượng máu tới + Độ tan thuốc mê/máu (hệ số phân bố máu/khí): Thuốc mê tan/máu  Hệ số phân bố máu/khí nhỏ, áp suất động mạch tăng nhanh  Cân não nhanh, thời gian tiềm tàng ngắn ngược lại 3/19 - Chuyển hóa: Một phần thuốc chuyển hóa gan (halothan  clorotrifluoroetyl) độc với gan - Thải trừ: Chủ yếu thải trừ qua hô hấp, phần qua thận nên gây độc cho thận Vd: methoxyfluran chuyển hóa gan giải phóng halogen, halogen thải trừ qua thận  độc cho thận b Tác dụng* - Tác dụng gây mê: Hoạt tính gây mê xđ dựa vào nồng độ tối thiểu thuốc phế nang làm vận động 50% bệnh nhân với kích thích đau chuẩn (MAC - gần giống ED50) MAC thấp hoạt tính gây mê mạnh MAC giảm người cao tuổi - Tác dụng quan (tác dụng khác): (7) + Giảm đau (thuốc mê hô hấp giảm đau tốt trừ halothan giảm đau kém) + Giãn cơ: Cơ vân mạnh, trơn yếu (trừ halothan giãn vân yếu, giãn trơn mạnh) + Tuần hoàn: Ức chế tuần hoàn, ức chế tim  Giãn mạch, hạ huyết áp, thay đổi nhịp tim + Trên não: Giảm chuyển hóa, giãn mạch não, tăng dòng máu não  Tăng áp lực sọ + Trên hô hấp: Ức chế hô hấp giảm đáp ứng với CO2 + Trên thận: Giảm tốc độ lọc cầu thận, giảm dòng máu qua thận  Suy thận + Trên gan: Có thể gây độc cho gan - Các thời kỳ tác dụng: + Giai đoạn (thời kỳ giảm đau): Thuốc gây mê ức chế trung tâm cao cấp vỏ não  người bệnh dần linh cảm kể cảm giác đau, nóng lạnh + Giai đoạn (thời kỳ kích thích): Thuốc mê ức chế trung tâm vận động vỏ não  trung tâm vận động vỏ não thoát ức chế, bệnh nhân trạng thái kích thích: la hét, giãy dụa, nôn, ho,…Thời kỳ kéo dài 1-2 phút dễ gây tai biến  phối hợp thuốc làm giảm thời kỳ + Giai đoạn (thời kỳ phẫu thuật): Thuốc gây mê ức chế xuống vùng vỏ tủy sống gây ý thức, phản xạ, giãn  phù hợp cho phẫu thuật + Giai đoạn (thời kỳ liệt hành tủy): Thuốc gây mê ức chế vào trung tâm hô hấp vận mạch hành não, làm tim đập chậm, yếu, mạch yếu, rối loạn hơ hấp, gây ngừng tim, ngừng hô hấp Nếu không cấp cứu kịp thời bệnh nhân chết sau 3-4 phút  không gây mê vượt giai đoạn * Khi ngừng thuốc, hoạt động trung khu TK hồi phục theo thứ tự ngược lại 4/19 Các thuốc gây mê hô hấp a Halothan, enfluran, isofluran Tác dụng Gây mê Giảm đau Giãn Tuần hồn Hơ hấp TDKMM Halothan Enfluran, isofluran Hoạt tính mạnh: Halothan > Isofluran > Enfluran Khởi mê nhanh, êm dịu, tỉnh nhanh: Halothan < enfluran < isofluran Giảm đau, giãn vân: Halothan < enfluran Giãn trơn: Halothan > enfluran Giãn mạch, hạ HA  phản xạ tăng nhịp tim: Halothan > isofluran > enfluran Giãn mạch não  Tăng áp lực sọ: Halothan > isofluran > enfluran Ức chế hô hấp: Halothan < isoenfluran < enfluran Khơng kích thích niêm mạc, hơ hấp Kích thích niêm mạc, hơ hấp Hạ HA, chậm nhịp tim, loạn nhịp, tăng áp lực sọ Suy hơ hấp, co thắt khí phế quản Viêm gan pứ miễn dịch b Thuốc khác - Nitrogen oxyd: Thường phối hợp công thức thuốc gây mê Đặc điểm: Mê nhanh, tỉnh nhanh, giảm đau tốt; Hoạt tính gây mê yếu, không giãn cơ; Dễ gây thiếu oxy mô, ức chế tủy xương - Ether: Hiện không dùng gây mê Đặc điểm: Hoạt tính gây mê mạnh; Giảm đau, giãn tốt; Khởi mê dài, dễ kích thích: nơn; Dễ cháy nổ III Thuốc gây mê đường tĩnh mạch Đặc điểm chung 1.1 Tác dụng - Khởi mê nhanh, êm dịu, tỉnh nhanh, thời gian tác dụng ngắn (do thân dầu, ht tái phân bố) - Khơng có giảm đau Giãn - Ức chế hơ hấp, ức chế tuần hồn: ức chế tim, hạ huyết áp Tăng áp lực sọ 1.2 Chỉ định: Khởi mê; Phẫu thuật ngắn (kết hợp với thuốc mê hô hấp, giảm đau, giãn cơ) 1.3 TDKMM: Suy hô hấp Suy tim, hạ HA, loạn nhịp Tăng áp lực sọ Các thuốc gây mê tĩnh mạch Tác dụng - Giảm đau mạnh Ketamin - Kích thích hơ hấp - Kt tuần hoàn: Tăng nhịp tim, THA Ổn định hơ hấp; Ổn định tuần hồn, Etomidat trì nhịp tim HA tâm trương Thiopental Khơng gây tăng áp lực sọ - Hoạt tính gây mê mạnh, mê nhanh, tỉnh Propofol nhanh, mệt mỏi - Ít độc với gan, thận Ít gây buồn nôn Chỉ định TDKMM - Gây mê cho BN hen phế RL tâm thần: quản, trụy tim mạch, hô hấp ảo giác - Làm thuốc giảm đau Gây mê cho BN suy giảm c/n cung cấp máu cho tim Gây mê cho BN phù não, ĐK Thuốc mê thường dùng (quan trọng nay) 5/19 B Thuốc an thần gây ngủ Mục tiêu: Tb DĐH, tác dụng, chế, TDKMM, định, chống định dx barbiturat benzodiazepin Pt định TDKMM nhóm thuốc dựa vào tác dụng chế So sánh tác dụng, chế, định phenobarbital, zolpidem buspiron với thuốc dẫn chất benzodiazepin (diazepam) Đại cương - Thuốc an thần – gây ngủ thuốc ức chế TKTƯ Thuốc an thần có tác dụng giảm lo lắng bồn chồn Thuốc ngủ tạo trạng thái buồn ngủ trì giấc ngủ tương tự giấc ngủ sinh lý Ở liều thấp tác dụng an thần, liều trung bình gây ngủ, liều cao gây mê, liều độc gây hôn mê chết - Cơ chế tác dụng: + Ức chế dẫn truyền tổ chức lưới não  giảm hoạt động synap TK cách làm tăng hoạt tính GABA glycin – loại dẫn truyền loại ức chế  Thuận lợi mở kênh Cl+ Cơ chế khác: kích thích R serotonin, ức chế acid glutamic, kháng histamin ức chế kênh Na+ Phân loại: - Dẫn xuất acid barbituric (td dài, trung bình, ngắn, ngắn): phenobarbital, pentobarbital… - Dẫn xuất benzodiazepin (td dài, trung bình, ngắn or td chủ yếu an thần/gây ngủ): diazepam, nitrazepam - Dẫn xuất khác: Zolpidem, buspiron Zolpidem - Tác dụng: + Ức chế receptor BZ1 TKTƯ  An thần, gây ngủ + Ít gây giãn cơ, chống co giật + Ít gây quen thuốc - Chỉ định: Mất ngủ Buspiron - Tác dụng: + Kích thích phần 5HT1A  An thần + Khơng gây ngủ, chống co giật + Ít gây quen thuốc Tác dụng xuất chậm, sau 1-2 tuần - Chỉ định: Lo âu mạn tính 6/19 So sánh barbiturat benzodiazepin Barbiturat (phenobarbital) Benzodiazepin (diazepam) - Hấp thu qua đường uống/tiêm Qua màng não, rau thai, sữa mẹ - Chuyển hóa qua gan DĐH - Cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc Chuyển hóa gan tạo nhiều chất - Kiềm hóa nước tiểu để tăng thải trừ thuốc chuyển hóa có hoạt tính Hóa hóa GABA-ClCơ chế - Qua R barbiturat - Qua R benzodiazepin (BZ1,2,3) + - (-) Na , a.glutamic, (+) glycin An thần, gây ngủ, chống động kinh, co giật Td/TKTW - Mơ nhiều - Tạo giấc ngủ sinh lý - Chọn lọc với ĐK lớn, ĐK cục - Chọn lọc ĐK nhỏ, ĐK trạng thái Liều cao (-) hơ hấp, tuần hồn, giãn mạch, hạ HA, giãn Td/cơ quan Giảm chuyển hóa, thân nhiệt, niệu Giãn nhiều hơn, chống loạn nhịp (-) TKTƯ: Buồn ngủ, ngủ sâu, phản xạ, hạ thân nhiệt, giãn đồng tử, trụy tim mạch, TDKMM trụy hô hấp, hôn mê  Tử vong Độc tính cấp Mức độ nặng  Trợ hô hấp, tuần Mức độ nhẹ  Trợ hơ hấp, tuần hồn, Xử trí hồn, kiềm hóa nước tiểu giải độc đặc hiệu = Flumazenil Quen thuốc  HC cai thuốc ngừng  Giảm liều từ từ dùng kéo dài Độc tính mạn Xử trí HC cai thuốc nặng HC cai thuốc nhẹ - Lo âu, kích thích - Mất ngủ - Co giật, động kinh Chỉ định - Tiền mê Tăng bilirubin huyết, vàng da sơ sinh Cai rượu, co cứng cơ, hỗ trợ điều trị THA CĐ An thần, gây ngủ, chống co giật, tiền mê An thần, cai rượu, tiền mê, động kinh - Suy hô hấp, suy gan, thận nặng - Thận trọng: Phụ nữ có thai, cho bú Chống CĐ RLCH porphyrin Nhược *Dẫn xuất acid barbituric - Chống động kinh lớn cục ức chế phóng điện mức não, đồng thời làm tăng ngưỡng đáp ứng neuron TKTƯ với kích thích - Khi quen thuốc ngừng đột ngột gặp HC cai thuốc: co giật, mê sảng, ngủ, đau khớp… - Chỉ định tăng bilirubin huyết làm cảm ứng enzym, tăng chuyển hóa bilirubin tự thành liên hợp - BN rối loạn chuyển hóa porphyrin (bệnh gặp)  Không tạo máu Mô tả: BN da dễ bị tổn thương, phồng rộp tiếp xúc với nắng  Khơng dám ngồi, BN thèm mùi máu, teo niêm mạc nha chu, kéo lợi lên  Lộ răng… => Bệnh ma cà rồng *Dẫn xuất benzodiazepin: - Tác dụng an thần, gây ngủ chọn lọc  Thuốc có pham vi an toàn cao barbiturat - Hỗ trợ điểu trị THA giảm lo âu, căng thẳng, giãn mạch, hạ HA nhẹ 7/19 C Thuốc giảm đau trung ương Mục tiêu Tb tác dụng chế td chung thuốc giảm đau TƯ, phân biệt với thuốc giảm đau hạ sốt chống viêm Tb tác dụng, chế tác dụng, TDKMM, định, chống định morphin, pethidin, methadon, dextromethophan, codein naloxon So sánh naloxon với naltrexon Pt TDKMM định morphin từ tác dụng chế I Đại cương - Thuốc giảm đau có tác dụng làm giảm cảm giác đau mà không tác dụng lên nguyên nhân gây đau, không làm cảm giác khác không làm ý thức - Đường dẫn truyền cảm giác đau: Cơ quan nhận cảm  Tủy sống  Hành não  Vùng đồi/vỏ não  …  Đáp ứng - Kiểm soát cảm giác đau: Trung ương ngoại vi => Thuốc giảm đau trung ương ngoại vi - Receptor opioid morphin nội sinh R opioid Morphin nội sinh Vai trò sinh học μ Endorphin Giảm đau, (-) hô hấp, co đồng tử, (-) co trơn, sảng khoái, an thần κ Dynorphin Giảm đau, (-) hô hấp, co đồng tử, an thần δ Enkephalin Giảm đau, sảng khoái, ảo giác II Đặc điểm tác dụng - Tác dụng đặc hiệu R opioid tác dụng chất đối kháng naloxon naltrexon - Giảm đau mạnh, chọn lọc trung tâm đau, giảm đau nội tạng - An thần, gây ngủ - Ức chế hô hấp - Giảm nhu động ruột  Táo bón, khó tiêu - Sảng khối, gây nghiện III Cơ chế tác dụng Các R opioid cặp đôi với Gi => Opioid gắn vào R gây hoạt hóa Gi  (-) adenylcyclase  (-) kênh Ca2+, (+) kênh K+  (-) giải phóng chất P a.glutamic  (-) dẫn truyền xung động thần kinh (cảm giác đau) 8/19 IV Phân loại thuốc giảm đau trung ương Kiểu tác dụng Chủ vận (μ, κ, δ) Đại diện Chủ vận mạnh: Morphin Chủ vận trung bình: Codein Chủ vận yếu: Propoxyphen Chủ vận – đối kháng hỗn hợp Pentazocin (Đối kháng μ, chủ vận κ) Đối kháng* (μ, κ, δ) Naloxon Chất tương tự Pethidin, methadon, fentanyl Hydrocodein, hydrocodon, Loperamid, diphenoxylat, dextromethophan Nalbuphin, butorphanol, buprenorphin, dezocin Naltrexon *Hai nhóm thuốc giảm đau trung ương: Các chất chủ vận chủ vận-đối kháng hỗn hợp *Nhóm đối kháng khơng có tác dụng giảm đau  Giải độc, cai nghiện Morphin Tác dụng - TKTƯ – tâm thần: + Giảm đau: Mạnh, đau nội tạng chọn lọc trung tâm đau + An thần gây ngủ + Sảng khối, gây nghiện - Hơ hấp: (-) hơ hấp, co trơn khí phế quản, (-) trung tâm ho - Tuần hoàn: Liều cao (-) tim, giãn mạch, hạ HA - Tiêu hóa: Giảm nhu động, giảm tiết dịch, co vòng - Khác: Gây nơn, giảm thân nhiệt, chuyển hóa… Chỉ định - Đau nặng, đau không đáp ứng với thuốc giảm đau khác: sỏi thận, sỏi mật, ung thư, chấn thương… - Tiền mê (an thần gây ngủ) - Phù phổi cấp thể vừa, nhẹ - Ho máu (ức chế trung tâm ho) TDKMM - Buồn ngủ - Táo bón, bí tiểu, buồn nôn, nôn - Gây nghiện, suy hô hấp 9/19 Độc tính Độc tính cấp Tr/ch - Buồn nơn, nơn, bí tiểu, suy hơ hấp, co đồng tử - Nặng: Hơn mê, trụy tim mạch  Tử vong Xử trí - Trợ hơ hấp, tuần hồn - Naloxon, atropin Độc tính mạn (nghiện) - Thèm thuốc, lệ thuộc thể chất tinh thần - Khi ngừng thuốc  HC cai thuốc - Ngừng thuốc, thay methadon - Đtrị củng cố naltrexon - Cách ly môi trường, liệu pháp tâm lý *Các giai đoạn HC cai thuốc: - Gđ I: Dưới 8h: Lo lắng, thèm thuốc (khơng có thuốc đột ngột) - Gđ II: 8-24h: Lo lắng, ngủ, RL tiêu hóa, sổ mũi, giãn đồng tử, tốt mồ - Gđ III: 24-72h: Tim nhanh, buồn nôn, nôn, THA, tiêu chảy, sốt, ớn lạnh, run, co giật, co (R khơng có chất gắn  Khơng điều hòa hoạt động thể) Chống định - Suy hô hấp, hen phế quản (co trơn KPQ) - Chấn thương sọ não, tăng áp lực sọ, trạng thái co giật - Ngộ độc rượu cấp, dùng IMAO, suy gan nặng - Đau bụng không rõ nguyên nhân - Người già, mang thai, trẻ em 30 tháng Dẫn xuất morphin - Codein: Uống hấp thu tốt hơn, giảm đau - Hydromorphon: Uống, tiêm tác dụng mạnh 5-10 lần - Oxycodon, hydrocodon, dihydrocodein… => Chỉ định: Giảm ho, giảm đau (kết hợp với NSAIDs) V Thuốc đối kháng DĐH Tác dụng Chỉ định TDKMM Naloxon Naltrexon Dùng tiêm, trì tác dụng ~4h Dùng uống, trì tác dụng ~24h Đối kháng opioid receptor Tác dụng mạnh naloxon 2-9 lần - Giải độc opioid Củng cố cai nghiện - Chẩn đoán điều trị nghiện opioid HC cai thuốc *Điều trị củng cố: Sau ngừng opioid từ 7-10 ngày  Thuốc khơng máu  Dùng naltrexon để…… 10/19 VI Các opioid tổng hợp Pethidin - Uống hấp thu tốt morphin - TKTƯ: Giảm đau morphin 10 lần, không giảm ho - Tuần hoàn: Tăng nhịp, lưu lượng tim  CCĐ: Nhịp tim nhanh Methadon - Uống hấp thu tốt morphin - Giảm đau tương đương morphin - Thời gian tác dụng dài morphin => Chỉ định: Nghiện morphin, heroin Fentanyl - Giảm đau morphin 80 lần - Thời gian tác dụng ngắn => Chỉ định: Gây mê tĩnh mạch, tiền mê Dextromethorphan - Không giảm đau, không gây ngủ, không gây nghiện - Giảm ho mạnh => Chỉ định: Ho Loperamid, diphenoxylat - Không vào TKTƯ nên không giảm đau - Giảm nhu động ruột, giảm tiết dịch => Điều trị tiêu chảy Tramadol: Giảm đau morphin Tóm tắt định thuốc giảm đau trung ương Chỉ định Giảm đau - Đau nặng - Đau vừa Giảm ho Tiêu chảy Tiền mê Cai nghiện Các thuốc thường dùng - Morphin, hydromorphon, pethidin, fentanyl, pentazocin - Codein, oxycodon, tramadon - Codein chất tương tự, dextromethophan - Loperamid, diphenoxylat - Morphin, fentanyl, pethidin, methadon - Methadon 11/19 D Thuốc chống động kinh Mục tiêu: Tb chế tác dụng chung, phân loại thuốc theo chế tác dụng Liệt kê thuốc thường dùng điều trị động kinh lớn, cục bộ, nhỏ, động kinh múa giật trạng thái động kinh Tb tác dụng, chế tác dụng, định, chống định, TDKMM tương tác thuốc chống động kinh: Phenytoin, carbamazepin, acid valproic ethosuximid Đại cương - Thuốc chống động kinh thuốc có khả loại trừ làm giảm tần số, mức độ trầm trọng động kinh triệu chứng tâm thần kèm theo động kinh - Phân loại động kinh: + Động kinh cục bộ: • • Đơn giản: Cảm giác, vận động, thực vật Phức tạp: Tâm thần – vận động, thùy thái dương + Động kinh tồn bộ: • • • Cơn lớn: Co cứng – giật rung Cơn nhỏ: Vắng ý thức, trương lực, giật Trạng thái động kinh Cơ chế tác dụng thuốc chống động kinh (3) - Ức chế kênh Na+: Ở BN động kinh, tế bào TK trạng thái khử cực phóng điện với số cao => ngăn chặn tượng cách làm chậm phục hồi kênh Na+ trạng thái hoạt động - Ức chế kênh Ca2+: Ở BN động kinh vắng, xuất sóng nhọn lần/giây – liên quan đến hoạt động kênh Ca2+ loại T Thuốc ức chế kênh Ca2+ loại T  giảm xuất sóng nhọn ĐK vắng - Tăng hoạt tính GABA: GABA chất dẫn truyền TK loại ức chế, GABA gắn vào receptor  kênh Cl- mở, Cl- vào tế bào  ưu cực hóa Các thuốc chống động kinh: + Ức chế GABA – transaminase  tăng nồng độ GABA não, tăng hoạt tính ức chế TKTW + Hoạt hóa receptor GABAA hậu sinap, làm kênh Cl- dễ dàng mở + Tăng giải phóng GABA tiền sinap Phân loại Cơ chế tác dụng Ức chế kênh Na+ Ức chế kênh Ca2+ Tăng hoạt tính GABA Đa chế Thuốc chống động kinh Phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin, lamotrigin Ethosuximid, trimethadion Phenobarbital, diazepam, clonazepam, vgabatrin acid valproic 12/19 Lựa chọn thuốc chống động kinh Loại ĐK ĐK cục ĐK lớn ĐK nhỏ (vắng) ĐK múa giật ĐK trạng thái Thuốc lựa chọn Phenytoin, carbamazepin, a.valproic, phenobarbital Ethosuximid, a.valproic A.valproic, clonazepam, clorazepat Diazepam, lorazepam, phenytoin Thuốc thay Lamotrigin, primidon, vigabatrin, gabapentin (ĐK cục bộ) Trimethadion, clonazepam, lamotrigin Felbamat, primidon Phenobarbital Thuốc chống động kinh 5.1 Phenytoin – Carbamazepin – Acid valproic Phenytoin Carbamazepin Chống ĐK: (-) kênh Na+  ĐK cục bộ, lớn Tác dụng  Đau dây TK sinh ba Cơ chế Chỉ định Chống loạn nhịp RLTT hưng trầm cảm RL TKTƯ: buồn ngủ, run cơ, điều vận RL tiêu hóa: buồn nơn, nơn, chán ăn RL huyết học: giảm BC, TC, bất sản dòng HC TDKMM H/c rebound, độc với thai nhi, dị ứng Tăng sản lợi RL nội tiết: Giảm ADH, tăng RL tâm thần glucose, giảm Ca2+ máu RLCH porphyrin, mang thai CCĐ Suy tim, gan, thận nặng RL tạo máu, suy tủy A.valproic Chống ĐK đa chế  ĐK cục bộ, lớn, nhỏ Độc với gan Mang thai Viêm gan cấp, mạn, RL c/n tụy 5.2 Ethosuximid - Tác dụng-chỉ định: Ức chế kênh Ca2+ loại T  ĐK vắng - TDKMM: + RL TKTƯ: nhức đầu, chóng mặt, bồn chồn, tập trung + RL tâm thần: RL hành vi + RL tiêu hóa: buồn nơn, nơn, chán ăn + RL huyết học: giảm BC, TC, suy tủy + Phản ứng dị ứng-miễn dịch: mày đay, Stevens-Johnson, lupus ban đỏ 13/19 E Thuốc điều trị rối loạn tâm thần Mục tiêu: Tb chế tác dụng chung phân loại thuốc chống rối loạn tâm thần Tb tác dụng, chế tác dụng, TDKMM, định, chống định của: Clopromazin, haloperidol Tb ưu nhược điểm sulpirid, risperidol, clozapin Tb tác dụng, chế tác dụng, TDKMM của: fluoxetin, thuốc chống trầm cảm vòng, ức chế MAO Đại cương - Bệnh tâm thần: - Bệnh thần kinh: - Các thể bệnh tâm thần: + Hưng cảm  Thuốc ức chế tâm thần (chống loạn thần) + Trầm cảm  Thuốc chống trầm cảm + Hưng trầm cảm I Thuốc ức chế tâm thần (chống loạn thần) Đại cương - Trạng thái hưng cảm (tâm thần phân liệt): - Triệu chứng lâm sàng: + Triệu chứng dương tính: Ảo giác, hoang tưởng, rối loạn ý nghĩ + Triệu chứng âm tính: Xa lánh người, cảm xúc khơ lạnh, khó thích ứng xã hội - Nguyên nhân: + Chưa xác định + Do nhiều yếu tố: Sinh học, bệnh lý thần kinh, di truyền, môi trường… + Rối loạn chất dẫn truyền thần kinh: Dopamin, serotonin, glutamat - Các receptor dopamin: + Receptor D2 cặp đơi với Gi • • Chất cường dopamin: amphetamin, levodopa Chất ức chế D2 làm giảm triệu chứng loạn thần + Receptor D1 D5 cặp đôi với Gs  Điều hòa trương lực 14/19 - Giả thuyết dopamin tâm thần phân liệt: + Giảm dopamin não – hệ viền => Giảm triệu chứng dương tính + Khơng giải thích triệu chứng âm tính - Giả thuyết serotonin: + Ở BN tâm thần phân liệt có tăng serotonin vùng não giữa-vỏ não + Sự gắn serotonin với R vùng não giữa-vỏ não làm giảm g/p dopamin  Tr/ch âm tính => Kháng serotonin  Giảm triệu chứng âm tính - Giả thuyết glutamat: Giảm chức NMDA receptor Phân loại thuốc chống loạn thần - Theo cấu trúc hóa học: + Dẫn xuất phenothiazin: clorpromazin, fluphenazin… + Dẫn xuất butyrophenon: Haloperidol + Dẫn xuất benzamid: sulpirid, remoxiprid + Các dẫn xuất khác: Dẫn xuất benzisoxazol, dẫn xuất thioxanthen - Theo tác dụng + Điển hình: Clopromazin, haloperidol, droperidol,… + Khơng điển hình: Clorapin, olanzapin,… Cơ chế chung - Ức chế receptor dopaminergic não, quan trọng receptor D2 - Ức chế receptor khác serotoninergic, α – adrenegic, cholinergic histaminic H1 Tác dụng: - An thần mạnh, chống rối loạn tâm thần thể hưng cảm - Ức chế TKTW, TKTV, rối loạn nội tiết Thuốc chống loạn thần 5.1 So sánh thuốc chống loạn thần điển hình khơng điển hình Chống loạn thần điển hình - Kháng D2 não giữa-vỏ não, não giữa-hệ viền - Điều trị chủ yếu tr/ch dương tính - Nguy hội chứng ngoại tháp cao - Nguy tr/ch parkinson ả/h kháng cholinergic nhiều Chống loạn thần khơng điển hình - Kháng serotonergic dopaminergic - Tác dụng tr/ch âm tính mạnh loại cổ điển - Nguy hội chứng ngoại tháp thấp - Nguy tr/ch parkinson ả/h kháng cholinergic hơn, tăng prolactin - Tăng nguy gặp TDKMM chuyển hóa 15/19 5.2 So sánh clopromazin haloperidol Td-cơ chế Tâm thần TKTƯ TKTV Nội tiết Khác CĐ CCĐ Dx phenothiazin (clopromazin) Dx butyrophenol (haloperidol) Ức chế D2 - Chống RL TT hưng cảm (TT phân liệt) - Chống nôn, tác dụng ngoại tháp - Ức chế phản xạ có điều kiện - Giảm đau - Giảm thân nhiệt - Giãn - Ít ả/h đến hoạt động trí tuệ Ức chế α1: giãn mạch, hạ HA Khơng Ức chế M: giảm tiết dịch  khô miệng, táo bón, giãn cơ, giãn đồng tử Ức chế D2  Tăng tiết prolactin Kháng histamin, serotonin  An thần Không - Tâm thần hưng cảm (TT phân liệt) - Buồn nôn, nôn - Tiền mê - Nấc Giảm đau sau chiếu xạ K (kết hợp - Uốn ván với opioid) - Ngộ độc thuốc ức chế TKTƯ - Nhược - RL tạo máu, giảm BC hạt - Thận trọng: ngoại tháp, động kinh, trầm cảm, cường giáp Giống atropin - RLCH porphyrin - Bệnh parkinson, dùng Ldopa *Các thuốc chống nôn thường dùng - Thuôc kháng histamin, muscarinic: Chóng mặt, say tàu xe - Thuốc ức chế D2: Hóa chất trị ung thư, xạ trị 5.3 Thuốc chống loạn thần điển hình khác Thuốc chống loạn thần điển hình Hiệu lực thấp: clopromazin, procloperazin, thioridazin Ít nguy h/c ngoại tháp Nhiều TDKMM: an thần, hạ HA đứng Hiệu lực cao: haloperidol, pimozide, thiothixen Nguy h/c ngoại tháp nhiều - Sulpirid (dx benzamid) + Ức chế chọn lọc D2 não Không tác dụng lên R khác + Liều thấp: chống trầm cảm Liều cao: chống hưng cảm => CĐ: RLTT hưng trầm cảm - Thiothixen (dx thioxanthen): Ít tác dụng D2, chủ yếu 5HT2A, M, α1, D4 => CĐ: RLTT hưng-trầm cảm 16/19 5.4 Thuốc chống loạn thần không điển hình khác - Clozapin + Cơ chế: Ức chế receptor serotonin dopamin; receptor α1, M, H1 + TDKMM: tăng cân, tăng nguy động kinh, bạch cầu hạt + Ưu điểm: • • • Hiệu tr/ch âm tính Ít TDKMM ngoại tháp Hiệu với BN không đáp ứng với thuốc chống loạn thần điển hình - Risperidol + Ức chế 5HT2A ~20 lần > D2 + Gây RL ngoại thấp thuốc kinh điển II Thuốc chống trầm cảm Đại cương - Trạng thái trầm cảm: Giảm khí sắc, giảm hoạt động, giảm hứng thú - Nguyên nhân trầm cảm: + Thiếu hụt noradrenalin tiền chất trung ương + Thiếu hụt serotonin trung ương - Thuốc chống trầm cảm: Ức chế thu hồi serotonin, noradrenalin + Tăng serotonin  Giảm buồn rầu, thất vọng + Tăng noradrenalin  Tăng hoạt hóa tâm thần => Phấn khởi, yêu đời, trở lại với sinh hoạt hàng ngày - Giả thuyết dinh dưỡng TK - Giả thiết monoamin: Trầm cảm có lq đến thiế hụt SL chức serotonin NE Cơ chế tác dụng thuốc chống trầm cảm 17/19 Phân loại thuốc chống trầm cảm - Ức chế MAO: + Không chọn lọc: Phenenzil, isocarboxazid, tranylcypromin + Chọn lọc: Moclobemid, toloxaton - Chống trầm cảm vòng: Amitriptylin, imipramin, desipramin… - Ức chế thu hồi serotonin: Fluoxetin, fluoxamin, paroxetin… Thuốc ức chế MAO Cơ chế Tác dụng TDKMM Ức chế MAO  Tăng - Tâm thần: Giảm buồn rầu thất vọng, - Mất ngủ, thao cuồng, ảo giác, run NE, serotonin amin tăng hoạt hóa tâm thần cơ, co giật khác TƯ ngoại vi - Td khác: - Phản ứng cheese (IMAO khơng + Kích thích TKTƯ chọn lọc) + Giãn mạch, hạ HA - Viêm gan Tương tác thuốc - Thuốc ức chế thu hồi serotonin, chống trầm cảm vòng…  Hội chứng serotonin - Thức ăn chứa tyramin, serotonin, cường giao cảm *NE: Norepinephrin = adrenalin *Hội chứng serotonin - RL: Nhận thức (hoang tưởng), thực vật (THA, tốt mồ hơi), vận động (tăng phản xạ, giật cơ, run) - THA ác tính, đột quị, nhồi máu tim Thuốc chống trầm cảm vòng (TCAs) Cơ chế Ức chế thu hồi NE serotonin Kháng M Khác: Kháng H1 Tác dụng - Tâm thần: Giảm buồn rầu thất vọng, tăng hoạt hóa tâm thần -TKTV: Liều thấp kích thích giao cảm  Tăng nhịp tim, THA Liều cao ức chế α1  Giảm nhịp tim, giảm HA TKTV: Giãn đồng tử, giảm tiết dịch TKTƯ: An thần TDKMM - Hoang tưởng, ảo giác, ảo mộng, lo âu, ngủ, buồn ngủ - Hạ HA đứng, nhịp nhanh phản xạ Tăng nhãn áp, khơ miệng, táo bón… RL nội tiết, chuyển hóa - TDKMM: + Khơ miệng, táo bón, bí tiểu, nhìn mờ, buồn nơn, nơn + Nhịp tim nhanh, loạn nhịp + Buồn ngủ 18/19 - Chỉ định: + Các trạng thái trầm cảm + Đau nguyên nhân thần kinh + Đái dầm trẻ >6 tuổi người lớn - Chống định: + Hoang tưởng, ảo giác, động kinh, bệnh glaucom + RL tim mạch, xơ vữa động mạch, nghiện rượu cao tuổi - Tương tác thuốc: + Ức chế TKTƯ, cường giao cảm + IMAO, kháng H1, điều trị parkinson Thuốc ức chế chọn lọc thu hồi serotonin - Cơ chế: Ức chế chọn lọc thu hồi serotonin (không ảnh hưởng tới R khác) - Tác dụng: + Giảm buồn rầu thất vọng, chống trầm cảm + Ít TDKMM tim, mạch, huyết áp + Ít tương tác với thức ăn, đồ uống - Chỉ định: Trầm cảm III Thuốc điều hòa hoạt động tâm thần: Lithium Tác dụng – chế - Ức chế giải phóng NA dopamin Ức chế tổng hợp IP3 DAC  Giảm đáp ứng với kích thích - Tăng cường tổng hợp ACh, serotonin Chỉ định: Phòng điều trị rối loạn tâm thần hưng – trầm cảm TDKMM: - Phạm vi an tồn hẹp, độc tính cao - TKTƯ: Hoa mắt, chóng mặt, buồn ngủ, chạm chạp, lú lẫn, ảo giác, run, uống nhiều, tiểu nhiều… - Khác: Trên nội tiết, tuần hồn, tiêu hóa… Tương tác thuốc - Tăng tác dụng lithium: An thần, chống trầm cảm vòng, chống động kinh - Giảm tác dụng lithium: Ure, xanthin, NaHCO3… 19/19 ... tác dụng Liệt kê thuốc thường dùng điều trị động kinh lớn, cục bộ, nhỏ, động kinh múa giật trạng thái động kinh Tb tác dụng, chế tác dụng, định, chống định, TDKMM tương tác thuốc chống động kinh: ... Tb tác dụng, chế tác dụng, TDKMM của: fluoxetin, thuốc chống trầm cảm vòng, ức chế MAO Đại cương - Bệnh tâm thần: - Bệnh thần kinh: - Các thể bệnh tâm thần: + Hưng cảm  Thuốc ức chế tâm thần. .. nhóm thuốc dựa vào tác dụng chế So sánh tác dụng, chế, định phenobarbital, zolpidem buspiron với thuốc dẫn chất benzodiazepin (diazepam) Đại cương - Thuốc an thần – gây ngủ thuốc ức chế TKTƯ Thuốc