1 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo tổ chức y tế giới (TCYTTG - WHO Report 2016 - Global Tuberculosis Control) công tác chống lao giới đạt nhiều thành tựu đáng kể, xu hướng dịch tễ bệnh lao tồn cầu nói chung có chiều hướng giảm Mặc dù bệnh lao vấn đề sức khỏe cộng đồng tồn cầu Tình hình dịch tễ bệnh lao kháng thuốc có diễn biến phức tạp xuất hầu hết quốc gia [1] Việt Nam đánh giá quốc gia có cơng tác chống lao mạnh, hoạt động hiệu so với nước khu vực giới Trong thời gian qua CTCLQG (Chương trình chống lao Quốc gia) Việt Nam đạt thành công định, tình hình dịch tễ bệnh lao Việt Nam có chiều hướng thuyên giảm Tuy nhiên Việt Nam nước có gánh nặng bệnhlao cao, đặc biệt nước có gánh nặng bệnh lao kháng đa thuốc cao giới [1],[2],[3] Mấy năm gần bệnh lao kháng đa thuốc CTCLQG thu dung, đưa vào quản lý, theo dõi điều trị, bước đầu thu kết tốt, tỷ lệ điều trị thành công cao, đạt 70% Tuy nhiên người ta nhận thấy tỷ lệ năm thấp so với lần đánh giá vào năm 2010 Điều cho thấy bệnh lao kháng đa thuốc thách thức lớn công tác chống lao [2],[4],[5],[6],[7],[8] Nghiên cứu tính kháng thuốc vi khuẩn giúp nắm rõ tình hình kháng thuốc bệnh nhân lao nay, góp phần thực tốt mục tiêu chiến lược quản lý bệnh lao kháng đa thuốc giúp kiểm sốt tình hình bệnh lao nói chung tốt Pyrazinamid (PZA) thuốc chống lao mạnh sử dụng hầu hết công thức điều trị, từ lao đến lao điều trị lại (ĐTL), bệnh lao trẻ em, bệnh lao phụ nữ mang thai… đặc biệt đưa vào công thức điều trị cho bệnh nhân lao kháng đa thuốc giai đoạn cơng trì [9],[10] Việc sử dụng rộng rãi lâu dài PZA trình điều trị lao làm tăng khả kháng thuốc vi khuẩn thuốc Vì nghiên cứu tính kháng thuốc vi khuẩn lao PZA giai đoạn cần thiết Tại Việt Nam nghiên cứu tính kháng thuốc vi khuẩn lao phong phú Tuy nhiên có cơng trình nghiên cứu đầy đủ tính kháng thuốc vi khuẩn loại thuốc chống lao hàng đặc biệt tính kháng vi khuẩn lao PZA Chúng tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân lao phổi điều trị bệnh viện Phổi Trung ương từ tháng 5/2016 đến tháng 7/2017 Xác định đặc điểm kháng thuốc chống lao hàng kiểu hình kháng PZA vi khuẩn lao phân lập từ bệnh nhân CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tình hình bệnh lao 1.1.1 Trên giới Theo TCYTTG (WHO Report 2016 - Global Tuberculosis Control) xu hướng dịch tễ bệnh lao tồn cầu nói chung có chiều hướng thuyên giảm với tỷ lệ mắc giảm thời gian dài, tốc độ giảm khoảng 2%/năm trì mức 1,5% từ năm 2014 đến năm 2015 Tuy nhiên bệnh lao tiếp tục vấn đề sức khỏe cộng đồng tồn cầu TCYTTG ước tính năm 2015 tồn cầu có khoảng 10,4 triệu người mắc lao, 5,9 triệu nam giới chiếm 56%, 3,5 triệu phụ nữ chiếm 34% triệu trẻ em chiếm 10%, 11% số đồng nhiễm HIV [1] Mặc dù tỷ lệ tử vong giảm 22% 15 năm kể từ năm 2000 đến 2015, bệnh lao 10 nguyên nhân gây tử vong cao toàn cầu nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ hai bệnh nhiễm trùng, cao so với số bệnh nhân tử vong HIV/AIDS Năm 2014 bệnh lao nguyên nhân tử vong 1,5 triệu người, có 480.000 phụ nữ 140.000 trẻ em Năm 2015 ước tính 1,5 triệu người chết lao chưa kể 0,4 triệu người tử vong HIV/AIDS có đồng nhiễm lao [1],[11] Khu vực Đơng Nam Á Tây Thái Bình Dương chiếm khoảng 58% số bệnh nhân mắc lao giới Trong Ấn Độ, Indonesia Trung Quốc lại có số lượng bệnh nhân lớn toàn cầu chiếm tỷ lệ 23%, 10%, 10% [11] Châu phi chiếm 28% tổng số người mắc lao khu vực có gánh nặng lao cao toàn cầu với tỷ lệ lao thể 281/100.000 dân cao gấp lần so với tỷ lệ trung bình giới (133/100.000 dân) [11] 1.1.2 Tại Việt Nam Cũng giống xu hướng chung tồn cầu, tình hình dịch tễ bệnh lao Việt Nam có chiều hướng giảm Tháng năm 2013 TCYTTG CTCLQG Việt Nam ước tính tỷ lệ mắc lao Việt Nam giai đoạn 19902010 giảm khoảng 4,6% hàng năm, tỷ lệ mắc giảm 2,6% hàng năm, tỷ lệ tử vong lao giảm 4,4% hàng năm [7] Mặc dù Việt Nam nước có gánh nặng bệnh lao cao, đứng thử 15 30 nước có số người bệnh lao cao toàn cầu, đồng thời đứng thứ 15 số 30 nước có gánh nặng bệnh lao kháng đa thuốc cao giới [1],[2] Ước tính tình hình dịch tễ bệnh lao Việt Nam năm 2015 sau [2]: Bảng 1.1 Tình hình dịch tễ bệnh lao Việt Nam năm 2015 Ước tính gánh nặng bệnh lao 2015 Tử vong lao (loại trừ HIV) Số lượng (nghìn người) Tỷ lệ (trên 100.000 dân) 16 (11-22) 17 (12-23) Lao mắc thể (bao gồm HIV+) 180 (76-330) 198 (83-362) Lao mắc thể, bao gồm HIV(+) 128(103-155) 137 (110-166) Lao/HIV dương tính mắc 5,5 (3,5-7,9) 5,9 (3,8-8,4) Tỷ lệ phát thể (%) Tỷ lệ kháng đa thuốc RR bệnh nhân (%) 4,1 (2,6-5,5) Tỷ lệ kháng đa thuốc RR bệnh nhân ĐTL (%) 25 (24-26) % bệnh nhân lao xét nghiệm HIV % HIV dương tính số người xét nghiệm HIV 79% 79% 4% 1.1.3 Tình hình bệnh lao kháng thuốc 1.1.3.1 Tình hình kháng thuốc chung Ngược lại với xu hướng thuyên giảm bệnh lao nói chung, tình hình dịch tễ bệnh lao kháng thuốc giới lại có diễn biến phức tạp, trở thành khó khăn, thách thức lớn công tác chống lao Hiện bệnh lao kháng đa thuốc (MDR) xuất hầu hết quốc gia giới [1],[3] Song song với trình sử dụng thuốc chống lao công tác điều trị, khả đề kháng vi khuẩn ngày gia tăng Năm 2000 TCYTTG IUATLD (Hội Chống lao Bệnh phổi Quốc Tế) đưa tỷ lệ MDR trung bình bệnh nhân lao giới 1%, tỷ lệ kháng chung 11% Nhưng đến năm 2014 ước tính tỷ lệ MDR bệnh nhân lao 3,5%, bệnh nhân điều trị lại (ĐTL) 20,5% năm 2015 tỷ lệ 3,9% 21% [1],[2],[3] Năm 2014 toàn cầu số bệnh nhân xét nghiệm xác định lao MDR tăng cao tất thời kỳ trước đó, bao gồm 58% số bệnh nhân ĐTL 12% số bệnh nhân Tỷ lệ tăng so với năm 2013 17% 8,5% [11] Cũng năm 2014 toàn cầu 111.000 bệnh nhân lao MDR bắt đầu điều trị, tăng 14% so với năm 2013 Đến năm 2015 ước tính có 580.000 người mắc lao MDR, 120.000 số đăng ký điều trị Tuy nhiên tỷ lệ điều trị thành công chung giới đạt xấp xỉ 50%, thấp so với mục tiêu TCYTTG điều trị thành công cho ≥ 75% trường hợp [11] Tại Việt Nam, năm 1996 theo số liệu điều tra kháng thuốc lần thứ nhất, tỷ lệ kháng thuốc chung 32,5%, tỷ lệ MDR 2,3% Năm 2002 theo số liệu điều tra kháng thuốc lần thứ 2, tỷ lệ MDR bệnh nhân lao 3%, bệnh nhân ĐTL 23,5% Năm 2005 theo kết điều tra kháng thuốc lần thứ tỷ lệ kháng thuốc chung 30,9%, MDR 2,7%, nhóm bệnh nhân lao tỷ lệ kháng thuốc chung 34%, MDR 4,6%, nhóm bệnh nhân LPĐTL (lao phổi điều trị lại) tỷ lệ kháng thuốc chung 58,9%, tỷ lệ MDR 19,3% Năm 2011 theo kết điều tra kháng thuốc lần thứ tỷ lệ kháng thuốc chung 36,2%, MDR 6,5%, tỷ lệ MDR bệnh nhân LPM 4,1%, bệnh nhân ĐTL (điều trị lại) 21,9% Đến theo ước tính WHO tỷ lệ MDR bệnh nhân lao khoảng 4,1% bệnh nhân ĐTL 25% [2],[3], [12],[13] Từ năm 2009 CTCLQG Việt Nam bắt đầu triển khai hoạt động quản lý điều trị bệnh nhân lao MDR Đến có 51 tỉnh thành nước có đơn vị quản lý điều trị lao MDR Cùng với triển khai rộng rãi đơn vị quản lý điều trị bệnh nhân MDR, số lượng bệnh nhân MDR toàn quốc thu dung đưa vào điều trị tăng dần, năm sau cao năm trước: vào năm 2013, 2014, 2015, 2016 941 bệnh nhân, 1.503 bệnh nhân, 2.131 bệnh nhân 2.445 bệnh nhân [2],[5],[7],[8] Khởi đầu vào năm 2010 tỷ lệ điều trị thành công đối tượng bệnh nhân cao 78% vượt tiêu TCYTTG vượt xa so với nước khu vực (chỉ đạt xấp xỉ 50%) Tuy nhiên tỷ lệ lại giảm dần vào năm sau số lượng bệnh nhân thu dung tăng cao Cụ thể vào năm 2011, 2012, 2013 tỷ lệ điều trị thành công 73%, 70% 69% Điều cho thấy công tác quản lý điều trị bệnh nhân MDR vơ khó khăn phức tạp [1],[2],[7],[8] 1.1.3.2 Tình hình bệnh lao kháng PZA Trong năm gần tình hình kháng PZA vi khuẩn lao bắt đầu trở thành mối quan tâm cơng tác chống lao tồn cầu Một số nước giới công bố tỷ lệ kháng vi khuẩn lao PZA dao động từ 0,5% đến 40% [14],[15],[16],[17],[18] Năm 2015 Michael G.Whitfield tiến hành rà sốt lại nghiên cứu tình hình kháng PZA vi khuẩn lao nước tất khu vực giới Theo nghiên cứu ước tính gánh nặng bệnh lao kháng PZA hàng năm toàn cầu 1,4 triệu người có khoảng 270.000 người số bệnh nhân MDR Tỷ lệ kháng PZA bệnh nhân lao thể 16,2%, nhóm bệnh nhân có nguy mắc MDR cao 41,3% nhóm bệnh nhân MDR 60,5% [19] Năm 2014, Thụy Điển M Mansjö tiến hành nghiên cứu nhằm xác định tỷ lệ kháng PZA bệnh nhân lao MDR cho thấy: tỷ lệ kháng PZA chủng vi khuẩn MDR phân lập giai đoạn 2003 2008 44%, đến giai đoạn 2009 - 2013 tỷ lệ tăng cao chiếm 59% [20] Năm 2014 tỉnh Chiết Giang Trung Quốc, Qiang Xia tiến hành nghiên cứu từ 274 chủng vi khuẩn lao MDR phân lập năm 2011 2012 thấy có 118 chủng vi khuẩn kháng với PZA chiếm tỷ lệ 43,07% [21] Tại Nam Phi theo Mphalhlee M Và Cs điều tra kháng thuốc toàn quốc từ 2001 đến 2002 cho thấy tỷ lệ kháng PZA số bệnh nhân MDR 52,1%, số bệnh nhân không kháng đa thuốc 10,2% [22] Tại Thái Lan năm 2010 có nghiên cứu mức độ nhạy cảm với PZA vi khuẩn lao công bố, tỷ lệ kháng PZA 6% 8%, tỷ lệ kháng PZA bệnh nhân MDR 36% 54% [17] Tại Nhật Bản năm 2010 nghiên cứu 36 bệnh nhân MDR thấy tỷ lệ kháng PZA nhóm 53% [23] Tại New York Mỹ năm 2015 Dawn Verdugo nghiên cứu 5670 bệnh nhân lao phổi AFB(+) từ năm 2001 - 2008 cho thấy tỷ lệ kháng PZA nhóm bệnh nhân lao MDR 44% (70/159), tỷ lệ kháng PZA nhóm bệnh nhân khơng có đa kháng 1,4% (75/5511) [24] Tại Việt Nam số lượng nghiên cứu bệnh lao kháng PZA Năm 2011 từ chủng MTB lưu trữ điều tra kháng thuốc lần (2005), lần kết kháng PZA công bố với tỷ lệ kháng chung 0,5%, tỷ lệ kháng PZA nhóm bệnh nhân lao 0,4% tỷ lệ kháng PZA bệnh nhân ĐTL 1,7% [15] Theo Phạm Thu Hằng (2012) nghiên cứu mức độ nhạy cảm vi khuẩn với PZA từ 1533 chủng vi khuẩn lao phân lập nước điều tra kháng thuốc toàn quốc lần thứ vào năm 2011 cho thấy tỷ lệ kháng PZA bệnh nhân lao phổi 1,8%, bệnh nhân ĐTL 5,9% bệnh nhân MDR 18,5% [25] 1.2 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lao phổi 1.2.1 Phân loại lao phổi Dựa vào tiền sử điều trị thuốc lao (theo phân loại TCYTTG) [26] - Lao phổi mới: người bệnh lao chưa dùng thuốc chống lao dùng tháng - Lao phổi ĐTL, bao gồm: + Lao phổi tái phát: người bệnh điều trị lao trước xác định khỏi bệnh hoàn thành điều trị lần điều trị gần nhất, mắc bệnh trở lại có xét nghiệm đờm AFB(+) + Lao phổi thất bại điều trị: người bệnh vi khuẩn lao đờm từ tháng điều trị thứ trở đi; bệnh nhân lao phổi AFB(-) lao phổi sau tháng điều trị cơng chẩn đốn lao phổi AFB(+) + Lao phổi sau bỏ trị: người bệnh điều trị lao trước xác định bỏ trị lần điều trị gần + Lao phổi ĐTL khác: trường hợp điều trị lao trước không xác định kết điều trị 1.2.2 Triệu chứng lâm sàng Lao phổi bệnh nhiễm trùng mãn tính, thường diễn biến đợt, có thời gian thuyên giảm sau bệnh trở lại với mức độ nặng Phần lớn bệnh khởi phát từ từ, chiếm tỷ lệ 70- 80% trường hợp Cách khởi bệnh cấp tính, triệu chứng lâm sảng rầm rộ giống viêm phổi cấp tính vi khuẩn hội chứng cúm cấp tính… chiếm tỷ lệ khoảng 10 - 20% Một tỷ lệ nhỏ khoảng 5% trường hợp khởi bệnh âm thầm triệu chứng, bệnh phát tình cờ kiểm tra sức khỏe định kỳ chụp Xquang phổi Nhìn chung lao phổi (LPM) lao phổi ĐTL có triệu chứng lâm sàng nằm bệnh cảnh chung lao phổi Tuy nhiên ảnh hưởng di chứng sau mắc lao lần trước nên triệu chứng lâm sàng LPĐTL có số thay đổi so với LPM [27],[28],[29] 1.2.2.1.Triệu chứng toàn thân - Sốt: triệu chứng hay gặp lao phổi, thường gặp sốt nhẹ (37⁰538⁰C), sốt kéo dài, không giao động, thường sốt chiều tối, gặp sốt cao Các nghiên cứu cho thấy triệu chứng sốt nhẹ chiều bệnh nhân LPM có tỷ lệ cao so với LPĐTL, ngược lại triệu chứng sốt cao gặp LPĐTL nhiều Theo Lê Ngọc Hưng (2007) tỷ lệ sốt nhẹ, sốt vừa gặp bệnh nhân LPM bệnh nhân LPTP (lao phổi tái phát) 70,7% 57,5% Theo Đặng Văn Khoa (2010) tỷ lệ 98% 57,5% Cũng theo tác giả tỷ lệ sốt cao bệnh nhân LPTP dao động từ 16,3% đến 36,6% bệnh nhân LPM có tỷ lệ từ 6,5 đến 8,7% [28],[30] - Các triệu chứng mệt mỏi, ăn kém, gầy sút cân thường gặp bệnh nhân lao phổi Các triệu chứng bệnh nhân lao phổi ĐTL thường không biểu rõ rệt bệnh nhân LPM, biến chứng, di chứng để lại từ lần mắc bệnh trước làm cho bệnh nhân thường xuyên tình trạng mệt mỏi, ăn kém, thể trạng gầy yếu nên mắc bệnh trở lại bệnh nhân khó cảm nhận Tuy nhiên triệu chứng suy kiệt lại gặp bệnh nhân lao phổi ĐTL nhiều so với bệnh nhân LPM Nghiên cứu Hoàng Thị Phượng thấy 35,4% bệnh nhân nhóm lao phổi khơng kết hợp đái tháo đường có tình trạng thể gầy đến q gầy, nghiên cứu Phạm Văn Tạ bệnh nhân lao phổi kháng đa thuốc cho kết tỷ lệ bệnh nhân gầy độ độ chiếm 77,78% [31],[32] 10 1.2.2.2 Triệu chứng - Ho khạc đờm: triệu chứng hay gặp nhất, ho khạc lao phổi có đặc điểm lúc đầu thường ho khan, sau ho có đờm, ho dai dẳng kéo dài Lao phổi ĐTL thường kèm theo di chứng giãn phế quản, giãn phế nang hang lao cũ điều kiện thuận lợi cho vi khuẩn phát triển, gây bệnh nên triệu chứng ho khạc đờm thường gặp nhiều so với LPM Một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ ho khạc đờm bệnh nhân lao phổi ĐTL gặp từ 88,8 đến 100% bệnh nhân LPM gặp từ 81,2 đến 87,4 [28],[29],[30] - Ho máu (HRM): khoảng 10% bệnh nhân bắt đầu triệu chứng HRM, thường HRM ít, có khái huyết Bệnh nhân ĐTL gặp triệu chứng ho máu nhiều so với LPM di chứng giãn phế quản, hang, xơ hóa, vơi phổi Nghiên cứu Đặng Văn Khoa gặp 42,5% bệnh nhân HRM bệnh nhân LPTP bệnh nhân LPM gặp 19,6% Hoàng Thị Phượng thấy tỷ lệ ho máu nhóm bệnh nhân LPM có đái tháo đường khơng đái tháo đường 33,8% 22,8% [28],[31] - Đau ngực: triệu chứng không gặp thường xuyên, thường đau khu trú vị trí cố định Theo số tác giả triệu chứng đau ngực gặp từ 30,4% đến 44% bệnh nhân LPM, từ 43,8% đến 58,8% bệnh nhân lao phổi ĐTL [28],[29],[30] - Khó thở: khó thở triệu chứng không gặp thường xuyên, xuất tổn thương phổi rộng Theo nghiên cứu triệu chứng khó thở gặp bệnh nhân ĐTL từ 30,6% đến 58,8%% cao bệnh nhân LPM (gặp 28,3% đến 28,5%) [28],[29],[31] 1.2.2.3 Triệu chứng thực thể: Ở giai đoạn đầu dấu hiệu thực thể thường nghèo nàn, khám (nhìn, sờ, gõ, nghe) thường khơng phát triệu chứng rõ rệt 53 Krishnamurthy A, Almeida D, Rodrigues C, et al (2004), “Comparision of Pyrazinamide drug susceptibility of M tuberculosis by radiometric BACTEC and enzymatic pyrazinamidase assay”, Indian Journal of Medical Microbiology, 22(3), pp 166 – 168 54 Singh P, Wesley C, Jadaun G.P.S, et al (2007), “Comparative Evaluation of Lowenstein - Jensen Proportion method, BacT/ Alert 3D system, and Enzymatic pyrazinamidase Assay for Pyrazinamide susceptibility of Mycobacterium tuberculosis”, Journal of clinical Microbiology, Jan, pp 76 - 80 55 WHO REPORT (2005), “Global Tuberculosis Control Surveillance, Planning, Financing”, pp.14 56 Nadia A.K (2003), “Pulmonary tuberculosis in adults”, Tuberculosis: A manual for medical students, IUALTD Paris, WHO, Chapter 2, pp 44 57 Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dương (2015), “Xét nghiệm sử dụng trông lâm sàng”, Nhà xuất Y học, tr 19, 40, 51, 65 – 66, 119, 123, 154 58 Patricia T Kent, George P Kubica (1985), “Public Health Mycobacteriology A Guide for the Level III Laboratory”, U.S Department of Health and Humen Sevices Public Health Services Centers for Disease Control Atlanta, Georgia 30333 59 Trần Văn Sáng (1999), “Sinh bệnh học bệnh lao”, Bệnh học Lao Bệnh phổi, Nhà xuất Y học, tr.49, 73 60 CTCLQG (2013), “Báo cáo kết điều tra tình hình vi khuẩn lao kháng thuốc Việt Nam lần thứ năm 2011” 61 Connolly M, Nunn P (1996), “Women and tuberculosis”, World Health Stay Q, 49(2), pp 115 62 Kritski AL, Rodrigues de Jesus LS , Andrade MK, et al (1997), “Retreatment tuberculosis cases Factors associated with drug resistance and adverse outcomes”, Chest, 111 (5), pp.1162 – 1167 63 Lưu Thị Liên (2000), “Nghiên cứu kết điều trị công thức 2SHRZ/6HE bệnh nhân lao phổi AFB(+) quận Hai Bà Trưng thành phố Hà Nội từ năm 1996-1999”, Luận án thạc sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội 64 Hoàng Thị Quý, Đặng Thị Nhiên, Nguyễn Việt Cồ CS (2001), “Khảo sát chậm chễ chẩn đoán điều trị bệnh lao Tp Hồ Chí Minh – Việt Nam năm 1999”, Hội nghị khoa học lao bệnh phổi, Nhà xuất Y học, tr.1-2 65 J Crofton, N Horne, F.Miller (2001), “Bệnh lao lâm sàng, tái lần thứ hai”, Viện Lao Bệnh phổi Trung ương, tr.135 – 137, 210 66 Turken O., Kunter E., Sezer M., et al (2002), “Hemostatic changes in active pulmonary tuberculosis”, Int J Tuberc Lung Dis, 6(10), pp 927 – 32 67 Nguyễn Huy Điện (2010), “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tràn dịch màng phổi lao tính kháng thuốc Mycobacterium Tuberculosis bệnh nhân có HIV(+)”, Luận án tiến sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội tr 90 – 95 68 Góhér I., Tóth J., Rudy E., et al (1997), “Hematologic abnormalities in pulmonary tuberculosis” Orv Hetil, 138(17), pp 1053 – 69 Khan JA., Irfan M., Zaki A., Beg M., Hussain SF., Rizvi N (2006), “Knowledge, attitude and misconceptions regarding tuberculosis in Pakistani patients”, J Pak Med Assoc 2006 May, 56 (5): 221 – 70 Pungrassami P., Johnsen SP., Chongsuvivatwong V., et al (2002), “Practice of directly observed treatment (DOT) for tuberculosis in Southern Thailand: comparision between different types of DOT observers”, Int J Tuberc Lung Dis 2002 May, vol (5): 389 – 395 71 Nguyễn Phượng Hoàng (2016), “Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm bệnh nhân lao phổi AFB(+) kháng thuốc”, Luận văn bác sỹ chuyên khoa cấp II , Viện Nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108 tr.38, 39 72 Manfred Danilovits, Vahur Hollo, Lea Pehme, et al (2006), “Relapses of tuberculosis-another challenge for Estonian NTP during 2001-2005”, Clinical epidemiology of tuberculosis, 330 (3544), pp 602 73 Thân Minh Khương (2016), “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kháng Rifampicin bệnh nhân lao phổi tái phát thất bại điều trị Bắc Giang”, Luận văn thạc sỹ y học, Học viện Quân y 74 Kedir Abebe Abdella, Ketema (2015), “Drug Abdissa, Wakjira resistance Kebede, and Gemeda patterns of Mycobacterium tuberculosis complex and associated factors among retreatment cases around Jimma, Southwest Ethiopia”, BMC Public Health 75 Public Health Agency of Canada (2015), “Tuberculosis: Drug resistance in Canada”, Reported susceptibility results of the Canadian Tuberculosis Laboratory Surveillance System 76 Choi J.C, Song Yong Lim S.Y, Suh G.Y, et al (2007), “Drug Resistance Rates of Mycobacterium tuberculosis at a Private Referral Center in Korea”, J Korea Med Sci 2007; 22, pp.677-81 77 Louw G.E., Warren R.M., Van Helden, et al (2006), “Frequency and implications of pyrazinamide resistance in managing previously treated tuberculosis patients”, Int J Tuberc Lung Dis, 10(7), pp.802 – 807 78 Lan Yao, Qing Zhang, Yidan Liu and Heping Xiao (2016), “Pyrazinamide resistance in MDR and extensively drug-resistant tuberculosis”, Allied Academies 79 WHO (2016), “WHO treatment guidelines tuberculosis”, The end TB strategy, pp 23, 29 for drug-resistant 80 WHO (2015), “Companian handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis”, The end TB strategy, pp 78 BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I HÀNH CHÍNH Họ tên bệnh nhân: Tuổi Giới: Nam Nữ Nghề nghiệp: ĐT: Địa chỉ: Ngày vào viện: Số lưu trữ: Cân nặng (kg) Chiều cao: .m Chỉ số BMI………… II PHÂN LOẠI BỆNH Mới Tái phát Bỏ trị Thất bại điều trị III TIỀN SỬ BỆNH MÃN TÍNH PHỐI HỢP Đái tháo đường Suy Thận Goute Viêm khớp Bệnh lý dày Viêm gan, xơ gan Bệnh hệ thống Khác (ghi rõ): IV TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG Lý vào viện Ho máu Ho kéo dài Sốt Đau ngực Khó thở Mệt, gầy sút cân Tình cờ phát Khác Thời gian phát bệnh ≤ tuần > tuần - tháng > tháng - tháng > tháng Triệu chứng toàn thân Sốt nhẹ Sốt vừa Sốt cao Mệt, ăn Gầy sút cân Khơng có triệu chứng Ra mồ hôi ban đêm Triệu chứng Ho khạc đờm Ho máu mức độ nhẹ Ho máu mức độ trung bình Ho máu mức độ nặng Khó thở Tức ngực Khơng có triệu chứng Triệu chứng thực thể Biến dạng lồng ngực Ran ẩm Ran nổ Ran rít, ran ngáy Tiếng thổi hang Khơng có triệu chứng V TRIỆU CHỨNG CẬN LÂM SÀNG Xét nghiệm đờm AFB trực tiếp Âm tính - 29 AFB 1+ Xquang phổi - Hình thái tổn thương: Nốt Thâm nhiễm Xơ hóa, vơi Hang - Vị trí tổn thương 2+ 3+ 1/2 1/2 1/2 + 1/2 Phổi phải Phổi trái phổi Công thức máu Số lượng hồng cầu T/l Huyết sắc tố g/l Số lượng bạch cầu G/l Bạch cầu trung tính G/l Bạch cầu lympho G/l Sinh hóa máu Albumin g/l Protein g/l CRP Kết kháng sinh đồ Kết Thuốc Nhạy Kháng S R H E Z Hà Nội, Ngày tháng Học viên năm BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NI NGUYN TH PHNG ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG Và TíNH KHáNG THUốC chống lao hàng vi khuẩn BệNH NHÂN LAO PHổI TạI BệNH VIệN PHổI TRUNG ƯƠNG NĂM 2016 - 2017 Chuyờn ngnh : Lao Mã số : 62.72.24.01 LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS ĐINH NGỌC SỸ HÀ NỘI - 2017 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tình hình bệnh lao 1.1.1 Trên giới .3 1.1.2 Tại Việt Nam 1.1.3 Tình hình bệnh lao kháng thuốc 1.2 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lao phổi 1.2.1 Phân loại lao phổi 1.2.2 Triệu chứng lâm sàng 1.2.3 Đặc điểm cận lâm sàng 12 1.3 Các thuốc chống lao 14 1.3.1 Rifampycin 14 1.3.2 Isoniazid 15 1.3.3 Pyrazynamid 15 1.3.4 Streptomycin 16 1.3.5 Ethambutol .16 1.4 Vi khuẩn lao tính kháng thuốc 16 1.4.1 Vi khuẩn lao 16 1.4.2 Định nghĩa kháng thuốc 17 1.4.3 Cơ chế kháng thuốc vi khuẩn 17 1.4.4 Phân loại kháng thuốc 18 1.5 Các kỹ thuật chẩn đoán vi khuẩn lao kháng thuốc 19 1.5.1 Phương pháp xác định kiểu hình 19 1.5.2 Phương pháp xác định kiểu gen .20 1.5.3 Các kỹ thuật chẩn đoán vi khuẩn lao kháng PZA 20 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .22 2.1 Đối tượng nghiên cứu 22 2.1.1 Bệnh nhân nghiên cứu 22 2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 22 2.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán lao phổi 22 2.1.4 Các nhóm bệnh nhân nghiên cứu 22 2.1.5 Tiêu chuẩn loại trừ 22 2.2 Phương pháp nghiên cứu .23 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .23 2.2.2 Kỹ thuật chọn mẫu 23 2.2.3 Kỹ thuật thu thập số liệu 23 2.3 Nội dung nghiên cứu 23 2.3.1 Nghiên cứu lâm sàng 23 2.3.2 Nghiên cứu hình ảnh Xquang phổi chuẩn .24 2.3.3 Các xét nghiệm máu thường quy 24 2.3.4 Các xét nghiệm vi sinh 25 2.3.5 Tình hình kháng thuốc bệnh nhân nghiên cứu 29 2.3.6 Kiểu hình kháng thuốc vi khuẩn lao PZA nhóm bệnh nhân 29 2.4 Phương pháp xử lý số liệu 30 2.5 Đạo đức nghiên cứu 30 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .32 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu 32 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới 32 3.1.2 Thời gian phát bệnh .33 3.1.3 Bệnh mãn tính phối hợp 34 3.1.4 Triệu chứng lâm sàng 35 3.1.5 Hình ảnh tổn thương Xquang ngực 38 3.1.6 Xét nghiệm máu thường quy 40 3.1.7 Xét nghiệm tìm AFB đờm 43 3.2 Đặc điểm kháng thuốc chống lao hàng kiểu hình kháng PZA vi khuẩn .44 3.2.1 Tình hình kháng thuốc vi khuẩn 44 3.2.2 Đặc điểm kháng thuốc chống lao hàng vi khuẩn 45 3.2.3 Kiểu hình kháng PZA nhóm bệnh LPM LPĐTL 48 3.2.4 Kiểu hình kháng PZA nhóm bệnh lao MDR khơng MDR 49 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 51 4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu .51 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 51 4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 57 4.2 Đặc điểm kháng thuốc chống lao hàng kiểu hình kháng PZA nhóm bệnh 61 4.2.1 Đặc điểm kháng thuốc chống lao hàng .61 4.2.2 Kiểu hình kháng PZA 69 KẾT LUẬN 77 KIẾN NGHỊ 79 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Bảng 2.2 Bảng 2.3 Bảng 2.4 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Bảng 3.14 Bảng 3.15 Bảng 3.16 Bảng 3.17 Bảng 3.18 Bảng 3.19 Bảng 3.20 Bảng 3.21 Tình hình dịch tễ bệnh lao Việt Nam năm 2015 Nhận định kết xét nghiệm AFB nhuộm soi trực tiếp phương pháp nhuộm huỳnh quang đèn LED 26 So sánh ghi kết xét nghiệm AFB quan sát vật kính 20 X vật kính 40 X .26 Nồng độ thuốc chống lao môi trường MGIT 28 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 32 Bệnh mãn tính phối hợp 34 Triệu chứng toàn thân .35 Triệu chứng .36 Triệu chứng thực thể .37 Chỉ số khối thể (BMI) 38 Vị trí tổn thương Xquang ngực .39 Biến đổi hồng cầu máu ngoại vi 40 Biến đổi số lượng bạch cầu CRP .41 Xét nghiệm Protein, Albumin máu 42 Kết xét nghiệm đờm trực tiếp 43 Tỷ lệ kháng riêng loại thuốc 44 Tỷ lệ kháng đơn thuốc .45 Đặc điểm kháng thuốc theo số lượng thuốc bị kháng 46 So sánh kết kháng thuốc nhóm lao phổi AFB(-) AFB(+) 47 Tỷ lệ kháng Z đơn kết hợp với thuốc khác 48 Tỷ lệ kháng PZA phối hợp với loại thuốc 48 Tỷ lệ kháng PZA phối hợp với kiểu kháng thuốc khác 49 Đặc điểm kháng PZA nhóm khơng MDR 49 Tỷ lệ kháng PZA nhóm bệnh nhân MDR .50 Kết hợp kháng PZA bệnh nhân đa kháng thuốc 50 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới .33 Biểu đồ 3.2 Thời gian phát bệnh 33 Biểu đồ 3.3 Hình thái tổn thương Xquang ngực 38 Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ kháng thuốc chung 44 Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ MDR 46 CÁC CHỮ VIẾT TẮT AFB : Acid - Fast - Bacilli (trực khuẩn kháng cồn kháng acid) AIDS Accquired Immuno Deficency Syndrome (Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải) BN Bệnh nhân BC Bạch cầu BCĐNTT Bạch cầu đa nhân trung tính CTGLQG Chương trình chống lao quốc gia CLS Cận lâm sàng DOTS Directly Observed Treatment Short Course (Hóa trị liệu ngắn ngày có kiểm sốt trực tiếp) ĐTL Điều trị lại EMB(E) Ethambutol HIV Human Immunodeficiency Virus HC Hồng cầu INH(H) Isoniazid IUATLD International Union against Tuberculosis and Lung Disease (Hội chống lao bệnh phổi Quốc tế) KSĐ Kháng sinh đồ LPĐTL Lao phổi điều trị lại LS Lâm sàng LPM Lao phổi LPTP Lao phổi tái phát L Lympho MDR Multydrug-resistant (kháng đa thuốc) MTB Mycobacterium Tuberculosis (vi khuẩn lao) MGIT Mycobacteria – Growth Indicator tube PZA(Z) Pyrazinamid RMP(R) Rifampicin SM(S) Streptomycin TCYTTG (WHO) Tổ chức Y tế giới (World Health Organization) ZN Ziehl Neelsen LỜI CẢM ƠN Trong q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn này, nhận giúp đỡ tận tâm thầy, bạn bè, đồng nghiệp gia đình Trước hết tơi xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới tồn thể thầy cô Bộ môn Lao - Trường đại học Y Hà Nội dạy dỗ, tạo điều kiện cho tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn tới PGS.TS Đinh Ngọc Sỹ Nguyên Giám đốc bệnh viện Phổi Trung ương, Chủ nhiệm môn Lao - Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập thực luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Viết Nhung Giám đốc Bệnh viện Phổi Trung ương, Chủ nhiệm môn Lao trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho mặt hướng dẫn, bảo tơi q trình thực luận văn Tơi xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn chân thành đến tập thể Giáo sư, Tiến sĩ Hội đồng khoa học chấm luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc tập thể cán bộ, nhân viên phòng Kế hoạch Tổng hợp, khoa Vi sinh, khoa Bệnh phổi nghề nghiệp, khoa Lao hô hấp - Bệnh viện Phổi Trung ương tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình nghiên cứu hồn thành luận văn Cuối cùng, tơi vơ trân trọng, biết ơn chia sẻ khó khăn, giúp đỡ vật chất tinh thần người thân gia đình bạn bè giúp đỡ tơi trình học tập thực luận văn Hà Nội, ngày 20 tháng 09 năm 2017 Nguyễn Thị Phượng LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Thị Phượng, học viên chuyên khoa II khóa 29 Trường đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Lao, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Đinh Ngọc Sỹ Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm cam kết Hà Nội, ngày 20 tháng 09 năm 2017 Nguyễn Thị Phượng ... tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân lao phổi điều trị bệnh vi n Phổi Trung ương từ tháng 5/2 016 đến tháng 7/2 017 Xác định đặc điểm kháng thuốc chống lao hàng kiểu hình kháng PZA vi khuẩn. .. kháng PZA bệnh nhân lao phổi 1, 8%, bệnh nhân ĐTL 5,9% bệnh nhân MDR 18 ,5% [25] 1. 2 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lao phổi 1. 2 .1 Phân loại lao phổi Dựa vào tiền sử điều trị thuốc lao (theo... dung đưa vào điều trị tăng dần, năm sau cao năm trước: vào năm 2 013 , 2 014 , 2 015 , 2 016 9 41 bệnh nhân, 1. 503 bệnh nhân, 2 .13 1 bệnh nhân 2.445 bệnh nhân [2],[5],[7],[8] Khởi đầu vào năm 2 010 tỷ lệ