1 ĐẶT VẤN ĐỀ Mày đay bệnh lý thuộc nhóm bệnh dị ứng Đó phản ứng mao mạch da với nhiều dị nguyên (DN) nội sinh ngoại sinh khác gây nên phù cấp mạn tính trung bì [1] Biểu lâm sàng sẩn phù xuất nhanh, nhanh, vùng da thể, chí vùng quản gây khó thở, ngứa nhiều hay tái phát Mày đay nói chung mày đay mạn tính (MĐMT) nói riêng bệnh lý phổ biến cộng đồng có xu hướng ngày gia tăng [2], 15-25% dân số giới có biểu mày đay lần đời [3] Theo Bernstein Boezova, MĐMT xác định nguyên nhân chiếm 5-10%, MĐMT tự phát chiếm 50% Mày đay có nguyên nhân tự miễn chiếm 30% [4], [5] Tại Việt Nam, theo nghiên cứu Nguyễn Năng An, tỷ lệ bệnh Mày đay cộng đồng 11,68%, 80-90% MĐMT tự phát [6] Bệnh gặp lứa tuổi khác phổ biến người lớn, chủ yếu tuổi trung niên, gặp trẻ em thiếu niên [6] MĐMT với đặc trưng sẩn phù da tái diễn liên tục tuần, kéo dài nhiều tháng, nhiều năm Trong Mày đay mạn tính vơ bệnh dai dẳng, khó điều trị, ảnh hưởng nhiều tới chất lượng sống người bệnh [1] Các nhà Da liễu học Dị ứng học có nhiều nghiên cứu hiệu điều trị bệnh phương pháp khác nhau, nhiên kết khơng thống nhiều tranh cãi [7], [8] Trong thực tế lâm sàng bác sỹ Da liễu Miễn dịch dị ứng lấy kháng Histamine làm thuốc chủ chốt, sau tuần điều trị mà triệu chứng không đỡ tăng liều lên gấp 2-4 lần, trường hợp bệnh nặng dùng Corticoid đường tồn thân [7] Trên giới nước có nghiên cứu loại thuốc kháng Histamin khác kết khác nhau, có điểm chung dù dùng liều cao mà tỷ lệ khơng nhỏ bệnh nhân triệu chứng, kèm theo tác dụng phụ buồn ngủ, giảm nhận thức… lại tăng lên [8], [9] MĐMT thuộc phạm vi chứng Ẩn chẩn hay Phong chẩn khối Y học cổ truyền (YHCT) [10] Sách Bệnh da Trung y chia Ẩn chẩn làm thể lâm sàng: phong nhiệt phạm biểu, phong hàn thúc biểu, khí huyết bất túc, trường vị thấp nhiệt, xung nhâm bất điều [11] Để điều trị thể có nhiều thuốc cổ phương cho kết tốt Bài thuốc Tiêu phong tán (Ngoại khoa tơng) thuốc cổ phương tiêu biểu điều trị chứng Ẩn chẩn thể phong nhiệt [10], [11], [12] Bài thuốc áp dụng điều trị khoa Ngũ quan Bệnh viện Đa khoa YHCT Hà Nội có hiệu lâm sàng chưa có nghiên cứu thuốc Bởi vậy, tiến hành đề tài nghiên cứu: Đánh giá hiệu điều trị thuốc Tiêu phong tán bệnh nhân Mày đay mạn tính với mục tiêu sau: Đánh giá tác dụng thuốc Tiêu phong tán bệnh nhân mày đay mạn tính Theo dõi tác dụng không mong muốn thuốc Tiêu phong tán lâm sàng xét nghiệm Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Quan điểm Y học đại 1.1.1 Khái niệm Năm 1769 William Cullen gọi tên bệnh Mày đay (Urticaria) tên gọi thống sử dụng đến ngày [13] Mày đay tình trạng dị ứng có tổn thương da điển hình sẩn phù màu hồng đỏ, kích thước khác nhau, vị trí thể, thường kéo dài không 24h biến mà không để lại dấu vết da, ngứa nhiều, cảm giác nóng bề mặt da thường tiến triển đợt [14], [15] 1.1.2 Phân loại Mày đay  Theo thời gian mắc bệnh: + Mày đay cấp tính: thời gian bị bệnh tuần, tổn thương xuất đợt kéo dài nhiều phút tới nhiều không để lại dấu vết [2], [6] + Mày đay mạn tính: thời gian bị bệnh kéo dài tuần, tổn thương xuất ngày gần ngày có, triệu chứng xuất vòng 24h, tái phát nhiều tháng, nhiều năm [14], [15] Đa số MĐMT khơng tìm ngun nhân nên gọi MĐMT tự phát  Theo chế bệnh sinh: + Mày đay dị ứng: sinh bệnh học nhóm bệnh xảy theo chế dị ứng, mày đay dị ứng nhiều loại DN gây thuốc, thực phẩm, mỹ phẩm, bụi nhà, phấn hoa, lông vũ… + Mày đay không dị ứng: mày đay xảy không theo chế dị ứng, thường kích thích vật lý (nóng, lạnh, đè ép,…) yếu tố khơng đặc hiệu rượu, gắng sức, stress, rối loạn nội tiết… [16] 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh Mày đay Mạn tính Sự xuất mày đay mạn tính theo chế dị ứng không dị ứng nhiều trường hợp có kết hợp chế  Cơ chế dị ứng + Mày đay mạn tính có tự kháng thể IgG chống lại tiểu đơn vị alpha thụ thể có lực cao IgE (FcRIα) IgE bề mặt tế bào mast bạch cầu kiềm Các tự kháng thể kết hợp với kháng nguyên FcRIα IgE gây thoát bọng tế bào mast bạch cầu kiềm Hệ thống bổ thể hoạt hóa giải phóng C3a, C5a phức hợp phối hợp với chất trung gian hóa học gây viêm Tự kháng thể tìm thấy huyết bệnh nhân loại IgG1 IgG3, IgG2 IgG4 [17], [18] + Cơ chế mày đay mạn tính có liên quan đến bệnh tuyến giáp tự miễn, có xuất kháng thể kháng tuyến giáp bệnh tự miễn khác nhiều điều chưa sáng tỏ  Cơ chế không dị ứng + Không dung nạp thức ăn, chất bảo quản thuốc cho liên quan đến bất thường chuyển hóa arachidonic màng, lỗi chuyển hóa acid salicylic tế bào mast, không qua trung gian IgE [19] + Mày đay vật lý với kích thích nóng, lạnh, ánh sáng, áp lực,… làm vỡ trực tiếp tế bào mast bạch cầu kiềm gây giải phóng chất trung gian hóa học [19] + Các Mày đay mạn tính nguyên nhân khác kích thích tế bào mast bạch cầu kiềm trực tiếp gián tiếp, giải phóng chất trung gian hóa học với chế chưa rõ 1.1.4 Chẩn đoán  Chẩn đoán xác định  Thương tổn bản: Sẩn phù màu hồng tươi hồng nhạt, đa kích thước có liên kết với thành mảng lớn, ranh giới rõ với da lành, xuất vị trí thể  Diễn biến nhanh, hoàn toàn biến sau đến vài giờ, không tồn 24h  Ngứa nhiều ngứa vùng có tổn thương có tổn thương  Thời gian bị bệnh kéo dài tuần (biểu bệnh lần/tuần)  Chẩn đoán nguyên nhân Để chẩn đoán nguyên nhân gây bệnh cần khai thác tiền sử dị ứng cá nhân gia đình từ định hướng yếu tố có khả nguyên nhân gây bệnh thuốc, thức ăn, hóa chất yếu tố có tính chất DN khác… tiếp xúc gây mày đay người bệnh, từ tiến hành số xét nghiệm đặc hiệu giúp cho q trình chẩn đốn, điều trị tiên lượng bệnh Một số xét nghiệm đặc hiệu làm để chẩn đoán DN: + Thử nghiệm lẩy da (prick - test) với DN nghi ngờ bụi nhà… + Thử nghiệm da huyết tự thân + Thử nghiệm áp da (patch test) với kháng nguyên nghi ngờ + Định lượng kháng nguyên đặc hiệu loại IgE theo công nghệ MAST CLA1 (còn gọi thử nghiệm 36 DN)  Chẩn đoán phân biệt + Chứng da vẽ (dermographic): xuất số địa đặc biệt, nơi cọ sát với vật da lên vết lằn màu hồng sau chuyển thành màu trắng Vết lằn cao khoảng - mm so với bề mặt da bình thường, tồn khoảng 30 phút đến vài đi, không ngứa + Viêm mạch mày đay (vasticularitis urticaria): sẩn phù thường kéo dài 24h, tổn thương thường mềm đau, da vùng tổn thương có tượng nhiễm sắc tố, ngứa Kém đáp ứng với điều trị kháng histamine + Phù Quincke: tổn thương sẩn phù da tổ chức da đường kính từ - 10 cm, thường khu trú đầu chi, khớp, mặt, mi mắt, môi Tổn thương không thay đổi sắc tố với da bình thường, ranh giới khơng rõ với da lành, không ngứa, không đau Bệnh thường xuất đột ngột, kéo dài vài rút đi, thường lặp lặp lại nhiều lần 1.1.5 Điều trị MĐMT bệnh dai dẳng, khó điều trị, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng sống người bệnh [1] Các nhà Da liễu học Dị ứng học có nhiều nghiên cứu nhằm tìm giải pháp điều trị tốt nhất, nhiên kết không giống nhiều tranh cãi [7], [8] Năm 2008, Hội nghị Quốc tế lần thứ ba Mày đay, nhà Da liễu Dị ứng học Châu Âu có Hội thảo quản lý bệnh Mày đay, đăng Tạp chí Y học năm 2009 [8] Năm 2010, Hội nghị Da liễu 19 Viện Hàn lâm Da liễu Châu Á (Asian Academy of Dermatology and Venereology - AADV) phối hợp với liên đoàn Hội Da liễu Châu Á đưa hướng dẫn quản lý Mày đay mạn tính [7] Và đến cuối năm 2012, Hội nghị Quốc tế lần thứ tư vấn đề quản lý Mày đay mạn tính lại đưa để thống [20] Các hội nghị có tương đồng hướng dẫn quản lý với mục đích chính: xác định loại bỏ nguyên nhân bản, yếu tố gợi ý kích hoạt điều trị triệu chứng  Điều trị nguyên nhân Tìm nguyên nhân tránh, loại bỏ yếu tố kích thích, nguyên nhân gây mày đay mạn tính cách tốt để điều trị phòng bệnh Điều thực mày đay tác nhân vật lý hay DN thức ăn, thuốc Để tránh tiếp xúc với DN gây bệnh bệnh nhân thay đổi nghề nghiệp, khơng dùng thức ăn thuốc xác định nguyên nhân gây dị ứng Tuy nhiên với MĐMT vô việc tìm DN để tránh loại bỏ khó khăn  Điều trị triệu chứng Mục đích điều trị giảm tác dụng vơ hiệu hóa chất trung gian hóa học lên quan đích Tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng bệnh để đưa cấp độ điều trị tương ứng khác Theo hướng dẫn nhà Da liễu - Dị ứng học Châu Âu [8] Viện Hàn lâm Da liễu Châu Á (AADV) phối hợp với liên đồn Hội Da liễu Châu Á q trình điều trị mày đay mạn tính gồm cấp độ theo sơ đồ sau: Kháng Histamin không gây an thần Nếu triệu chứng sau tuần Tăng liều kháng Histamin H1 khơng gây an thần Có thể gấp lần Nếu triệu chứng sau 1-4 tuần Thêm kháng Leukotrien thay đổi kháng histamine Bệnh nặng: steroid toàn thân 3-7 ngày Nếu triệu chứng sau 1-4 tuần Sơ Thêm cycloporin A, kháng Histamin H2, dapsone, omalizumab đồ Bệnh nặng: steroid toàn thân 3-7 ngày 1.1 Phác đồ điều trị Mày đay năm 2008 [8] Tuy nhiên, Hội nghị Quốc tế lần thứ tư Mày đay vào cuối tháng 11 năm 2012 hướng dẫn điều trị Mày đay mạn tính sửa đổi từ cấp độ thành cấp độ theo sơ đồ sau: Kháng Histamine H1 hệ Nếu triệu chứng sau tuần Tăng liều kháng Histamine H1 hệ (lên tới lần) Nếu triệu chứng từ – tuần Thêm Omalizumab, Cyclosporine, kháng Leukotrien Corticosteroid ngắn ngày dùng cho trường hợp khó chữa Sơ đồ 1.2 Phác đồ điều trị mày đay năm 2012 [20] Theo phác đồ thuốc kháng Histamine H1 khơng gây ngủ với liều lượng chuẩn lựa chọn đầu tay Ở bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ liều tiêu chuẩn thuốc kháng Histamine H1 không gây ngủ, liều lượng tăng lên lần so với liều sau tuần điều trị Nếu bệnh nhân không đáp ứng nên bổ sung thêm thuốc Omalizumab, Cyclosporine A, Montelukast (thuốc kháng Leukotriene) Tuy nhiên theo số nghiên cứu cho thấy việc tăng liều chưa làm hết triệu chứng bệnh gặp tác dụng phụ buồn ngủ, khô miệng, gây rung thất, nhịp xoang nhanh… [9], [21] 1.2 Theo quan điểm Y học cổ truyền 1.2.1 Bệnh danh Theo YHCT, Mày đay nhắc đến Bệnh da Trung y theo tác giả Triệu Bính Nam thuộc phạm vi chứng Tầm ma chẩn [11],[22] Trong YHHĐ, Mày đay (Urticaria) có nguồn gốc từ tiếng La-tinh, “urtica” có nghĩa tầm ma [21] Nhìn lại lịch sử, trải qua nhiều y đoạn khác tên bệnh danh có nhiều thay đổi: Thiên Tứ Thời Thích Nghịch Tùng Luận (Tố vấn 64) gọi Phong ẩn chẩn; đời nhà Đường: Xích chẩn; Sách Bệnh da Trung Y (2010): Ẩn chẩn, Tầm ma chẩn [11]; Sách Bệnh học Ngoại - Phụ YHCT nay: Ẩn chẩn, Phong chẩn khối [10] Bệnh mô tả lại nhiều y văn từ xưa đến nay, sách Thiên kim phương viết: “Người bị ẩn chẩn người lên nốt ban muỗi cắn” Bệnh da Trung y viết: “Ẩn chẩn bệnh ngồi da mang tính chất ngứa ngáy q mẫn thường gặp, da xuất sẩn chẩn màu hồng trắng nhợt, lúc ẩn lúc hiện, khởi phát biến mất, biến thoái lui khơng để lại vết tích gì” [11] 1.2.2 Nguyên nhân gây bệnh chế bệnh sinh Về chế bệnh sinh nguyên nhân gây bệnh đề cập đến sách Chư Bệnh Nguyên Hậu Luận: “tà khí xâm nhập vào bì phu mà lại có phong hàn kích thích phát sinh chứng Phong tao ẩn chẩn” Theo Diệp Thiên Sỹ giải thích vệ khí hư, tà khí xâm nhập vào thể gây rối loạn điều hòa dinh vệ gây nên triệu chứng ngứa, chẩn hồng, đỏ” Sách Y học nhập mơn viết: “Huyết nhiệt sinh lở ngứa đau”, Nội kinh Tố vấn: “khơng có nhiệt thời khơng sinh ban, khơng có thấp thời không sinh chẩn”, Sách Châm cứu học giảng nghĩa: “chứng Ẩn chẩn phát sinh đa số tấu lý sơ hở, bị phong tà xâm nhập… ăn thức ăn tôm cá… mà ban” Cơ chế bệnh sinh theo YHCT là: [11], [12], [23] - Cảm thụ phong hàn phong nhiệt, uẩn tích bì phu khiến dinh vệ điều hòa - Do trường vị thấp nhiệt lại cảm phong tà uất bì, ăn chất lạnh, ký sinh trùng đương ruột gây thấp nhiệt nội sinh - Bẩm thụ thể suy nhược, khí huyết bất túc bệnh lâu ngày khí huyết hao tổn, huyết hư sinh phong, khí hư nên vệ khí khơng giữ bên ngoài, phong tà xâm nhập gây bệnh - Tình chí nội thương, hai mạch xung nhâm điều hòa, can thận bất túc, da thiếu dinh dưỡng sinh phong sinh táo mà sinh bệnh Từ thấy nguyên nhân gây bệnh rối loạn hoạt động vệ khí dinh huyết thể kết hợp với tác động tà khí từ bên ngồi (phong tà, hàn tà, thấp tà, nhiệt tà) [12], [23], [24] 1.2.3 Các thể lâm sàng phương pháp dùng thuốc uống Phân loại thể bệnh lâm sàng có nhiều cách chia thể khác nhau, dựa theo tính chất, đặc điểm sẩn chẩn chứng trạng toàn thân khác Sách Bệnh da Trung Y chia làm thể lâm sàng: phong nhiệt phạm biểu, phong hàn thúc biểu, khí huyết bất túc, trường vị thấp nhiệt, xung nhâm bất điều [11] Theo Sách Bệnh học Ngoại - Phụ YHCT, tác giả chia thể phong hàn, phong nhiệt, âm huyết bất túc [10] 10 Như vậy, hầu hết tác giả thống thể hay gặp thể phong hàn thể phong nhiệt  Thể phong hàn: + Triệu chứng lâm sàng đặc trưng: màu ban mày đay giống màu da bình thường, gặp gió lạnh nặng lên, miệng khơng khát, chất lưỡi bệu nhạt, rêu trắng, mạch khẩn [10], [11], [12] + Pháp điều trị: Tân ôn giải biểu, tuyên phế tán hàn + Bài thuốc: Ma hoàng phương độc vị Phù bình Quế chi thang Bài thuốc: Ma hoàng phương [10] Ma hoàng 12g Hạnh nhân 08g Phù bình 12g Bạch tiễn bì 12g Đan bì 08g Bạch cương tàm 12g  Thể phong nhiệt: Can khương bì 08g Trần bì 08g Đan sâm 12g + Triệu chứng lâm sàng đặc trưng: bệnh phát nhanh, ban mày đay màu đỏ, ngứa đội, kèm theo phát sốt, họng sưng đau, buồn nôn, đau bụng, gặp nóng bệnh nặng lên, mạch lưỡi: rêu lưỡi vàng mỏng, mạch phù sác [10], [11] + Pháp điều trị: Tân lương thấu biểu, tuyên phế nhiệt + Bài thuốc: lựa chọn thuốc: Kinh phong phương, Tiêu phong tán Bài thuốc: Kinh phong phương [10] Kinh giới 08g Kim ngân hoa Ngưu bàng tử 12g Bạch cương tàm Thuyền thối 06g Phù bình Hoàng cầm 08g Cam thảo 1.2.4 Các phương pháp điều trị khác 12g 08g 12g 08g  Thuốc dùng - Dùng nước sắc dướng rửa nơi có mày đay - Bạch tán bột hòa nước rượu để bơi Phòng phong Đan bì Sinh địa 08g 12g 12g 34 cảnh xuất bệnh stress điều phù hợp với nhận định số tác giả cho MĐMT có liên quan đến yếu tố tâm lý nội tiết [35] 4.1.5 Mức độ tổn thương ban đầu Kết thống kê nghiên cứu (biểu đồ 3.4) cho thấy tổn thương mức trung bình 40%, nặng 60%, khơng có bệnh nhân xác định mức độ tổn thương nhẹ Mức độ tổn thương ban đầu đánh giá số hoạt động mày đay UAS gồm có mức độ ngứa, số lượng kích thước sẩn phù; bệnh nhân mạn tính thích nghi với tính chất bệnh nên triệu chứng bệnh trở nên rầm rộ, tổn thương xuất liên tục, ngứa nhiều làm ảnh hưởng đến chất lượng sống bệnh nhân đến khám điều trị Vì mức độ tổn thương thường mức nặng trung bình mà khơng có nhẹ 4.2 Hiệu điều trị thuốc 4.2.1 Đánh giá triệu chứng bệnh 4.2.1.1 Mức độ ngứa Theo nghiên cứu (biểu đồ 3.5) trước điều trị nhóm bệnh nhân ngứa nhiều (70,0%) ngứa vừa (30,0%) điểm trung bình 2,70 ± 0,47 Sau 15 ngày điều trị mức độ ngứa bệnh nhân giảm rõ rệt 3,3% bệnh nhân ngứa nhiều, có 26,7% bệnh nhân ngứa ít, 70% bệnh nhân ngứa vừa, điểm trung bình 1,77 ± 0,50, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p