1 ĐẶT VẤN ĐỀ Rối loạn lipid máu (RLLPM) tình trạng thường gặp nước phát triển có xu hướng tăng ngày nhanh nước phát triển Đây yếu tố quan trọng nhất cho sư hình thành phát triển bệnh vữa xơ động mạch (VXĐM) với biến chứng tim mạch liên quan có tỷ lệ tử vong cao tăng huyết áp, suy động mạch vành, nhồi máu tim, nhồi máu não Vì vậy, rối loạn lipid máu vấn đề sức khỏe được quan tâm hàng đầu thế giới Theo ước tính Tổ chức Y tế thế giới, nước phát triển, tử vong nhiều nhất bệnh tim (32%), mà chủ yếu bệnh vữa xơ động mạch, đến tai biến mạch não (13%), nhiều hẳn loại bệnh khác Ở nước ta, bệnh VXĐM với biểu lâm sàng suy vành, nhồi máu tim, nhồi máu não có xu hướng tăng nhanh theo nhịp độ phát triển xã hội [13] Điều trị có hiệu qua hội chứng RLLPM làm hạn chế sư phát triển bệnh vữa xơ động mạch ngăn ngừa được biến chứng tim mạch Hiện nay, điều trị RLLPM, phương pháp điều chỉnh lối sống ́u tố nguy sử dụng thuốc có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu theo y học đại (YHHĐ) chủ yếu Có nhiều loại thuốc điều chỉnh RLLPM dẫn xuất statin, nhóm fibrat, acid nicotinic, chất gắn acid mật Bên cạnh hiệu qua điều trị thuốc YHHĐ có nhiều tác dụng khơng mong muốn gây rối loạn tiêu hóa, đau đầu, chóng mặt, r ố i l o n g i ấ c ngủ, suy giam nhận thức, phan ứng da…, đặc biệt gây tăng enzym gan; viêm cơ, tiêu vân; rối loạn máu mất bạch cầu hạt, thiếu máu [6] Do vậy, việc tìm hiểu khai thác thuốc y học cổ truyền (YHCT) điều trị RLLPM xu hướng sử dụng thuốc có nguồn gốc thao dược để điều trị RLLPM Tại Trung Quốc Việt Nam, có rất nhiều vị thuốc thuốc được nghiên cứu, kiểm nghiệm qua thưc tế lâm sàng cho thấy ưu điểm chính thuốc YHCT tác dụng sinh học đa chế, có tác dụng điều chỉnh RLLPM tốt, cai thiện tốt triệu chứng lâm sàng ít độc tính tác dụng phụ Trên sở lý luận, biện chứng luận trị YHCT hội chứng RLLPM nghiên cứu ban dược lý học vị thuốc, xây dưng thuốc “Tiêu đàm- 03” gồm 14 vị thuốc sẵn có Việt Nam để điều trị RLLPM Đánh giá bước đầu cho thấy thuốc có kết qua kha quan điều trị bệnh nhân RLLPM Để có sở khoa học khách quan ứng dụng lâm sàng, đồng thời góp phần làm phong phú thêm thuốc YHCT có tác dụng điều trị RLLPM, chúng tơi tiến hành đề tài "Đánh giá tính an tồn tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thuốc Tiêu đàm-03 thực nghiệm" với mục tiêu sau: Đánh giá độc tính cấp độc tính bán trường diễn thuốc Tiêu đàm -03 thực nghiệm Đánh giá tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thuốc Tiêu đàm - 03 động vật thực nghiệm gây tăng lipid máu nội sinh ngoại sinh CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ LIPID VÀ CHUYỂN HÓA LIPID 1.1.1 Thành phần lipid máu lipoprotein 1.1.1.1 Lipid máu Các lipid chính có mặt máu gơm acid béo tư do, triglycerid (TG), cholesterol toàn phần (TC) gồm cholesterol tư (FC) cholesterol este (CE), phospholipids (PL) Trên lâm sàng, Cholesterol Triglycerid loại lipid được quan tâm: - Cholesterol (CT): steroid chính thể người, có mặt tất ca tế bào hầu hết dịch thể Trong thể, cholesterol chủ yếu dạng tư (chưa este hóa), chính dạng thành phần cấu trúc màng tế bào Trong tế bào thần kinh, cholessterol có vai trò thiết ́u cho sư hình thành lớp vỏ myelin giúp dẫn truyền xung thần kinh hiệu qua Cholesterol đóng vai trò tiền chất để tổng hợp hormon steroid (hormon sinh dục, tuyến thượng thận), vitamin D acid mật, muối mật - Triglycerid (TG): dạng phổ biến nhất chất béo thể, chủ yếu được cung cấp từ thức ăn (dầu thưc vật mỡ động vật), sau được tiêu hóa để cung cấp lượng cho q trình chuyển hóa nhiều quan thể Các vị trí sinh tổng hợp TG nội sinh gan mô mỡ TG mô mỡ nguồn dư trữ lương chủ yếu thể [17] 1.1.1.2 Lipoprotein (LP): Do đặc tính lipid không tan nước nên để tuần hoàn được huyết tương chúng phai gắn với protein dạng phức hợp phân tử lớn gọi Lipoprotein Có loại Lipoprotein khác tỷ trọng: Chylomicron (CM), Lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), Lipoprotein tỷ trọng trung bình (IDL), Lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) Lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) với vai trò, chức khác đường chuyển hóa lipoprotein [17] Bảng 1.1 Đặc điểm lipoprotein huyết tương Các LP Tỷ trọng g/ml Nguồn gốc Đường Chức kính (nm) ≤ 0,960 * CM * VLDL-C 0,96 -1,006 * IDL- C 1,006 -1,019 * LDL-C 1,006 -1,063 500- 80 80- 30 Ruột Gan TG ngoại sinh Vận chuyển TG nội sinh San phẩm chuyển hóa Tiền chất của VLDL- C 35- 25 San phẩm chuyển hóa VLDL qua IDL 1,063 -1,210 Vận chuyển Gan, ruột, san phẩm 12- * HDL-C chuyển hóa CM VLDL- C LDL- C Vận chuyển CT đến mơ Vận chuyển CT ngược gan 1.1.2 Chuyển hóa lipid lipoprotein Phụ thuộc vào nguồn gốc, lipid lipoprotein có đường chuyển hóa khác nhau: * Đường ngoại sinh: Sau ăn thức ăn giàu chất béo, triglycerid cholesterol được hấp thu vào tế bào ruột dạng acid béo cholesterol tư được tái este hóa, sát nhập vận chuyển phân tử CM theo bạch huyết vào tuần hoàn Trong máu, lipoprotein lipase thủy phân TG CM thành acid béo cung cấp cho mơ, phần lại CM tồn dư bị gan thâu tóm * Đường nội sinh: Đây đường chuyển hóa dành cho lipoprotein, lipid có nguồn gốc từ gan VLDL được tổng hợp gan vận chuyển máu, phần triglycerid (TG) bị thủy phân lipoprotein lipase tạo acid béo cung cấp cho mơ, phần lại VLDL tồn dư hay IDL Khoang nửa IDL được chuyển hóa gan, phần lại tiếp tục bị thủy phân phần TG thành acid béo cho mô, trở thành LDL LDL bị thâu tóm tương tác với receptor LDL màng tế bào, cung cấp cholesterol cho mô Ba enzym vận chuyển ngược cholesterol: cholesteryl-estertransfer-protein (CETP), lecithin-cholesterolacyltransferase (LCAT), Hepatic - triglycerid lipase (HTGL) với HDL-C chịu trách nhiệm vận chuyển cholesterol dư thừa từ mô ngoại vi gan thai trừ vào mật Tại huyết tương, HDL-C gắn hoạt hóa đặc hiệu LCAT, ester hóa cholesterol tư bề mặt, cholesterol este được chuyển vào lõi HDL sinh tạo HDL Tiếp đó, enzym CETP trung gian vận chuyển triglyceride LDL, VLDL chylomicron để trao đổi cholesterol este với HDL Cuối cùng, enzym hepatic lipase tạo IDL từ LDL biến đổi tiền HDL thành HDL trở gan Vì cholesterol HDL-C được coi chế chống vữa xơ động mạch quan trọng nhất [10], [17] Ở người bình thường, q trình tổng hợp hóa giáng lipid diễn cân theo nhu cầu thể Do vậy, hàm lượng tỉ lệ thành phần loại lipoprotein, lipid máu được ổn định Khi mất cân hai trình này, rối loạn chuyển hóa lipid xay 1.2 RỐI LOẠN LIPID MÁU 1.2.1 Khái niệm Rối loạn lipid máu tình trạng tăng cholesterol (CT), triglycerid (TG) huyết tương ca hai, giam nồng độ lipoprotein phân tử lượng cao (HDL-C), tăng nồng độ lipoprotein phân tử lượng thấp (LDL-C) làm gia tăng trình vữa xơ động mạch Nguyên nhân tiên phát (do di truyền) thứ phát Chẩn đoán xét nghiệm cholesterol, triglycerid thành phần lipoprotein máu Điều trị thay đổi chế độ ăn uống, hoạt động thể lưc dùng thuốc hạ lipid máu lưu ý điều trị nguyên [5], [26] 1.2.2 Nguyên nhân * Nguyên nhân nguyên phát: Gây nhiều gen đột biến làm tổng hợp mức thai ít TG hay cholesterol, tổng hợp không đủ hay đào thai mức HDL rối loạn gen chuyển hóa HDL, thiếu hụt receptor LDL, thiếu hụt lipase tiêu hủy LP apolipoprotein C-II [39] * Nguyên nhân thứ phát: Bảng 1.2 Nguyên nhân thứ phát RLLM Nguyên nhân thứ phát Tăng LDL-C Tăng triglyceride Chế độ ăn Mỡ bão hòa hay mỡ Tăng cân, ăn nhiều carbohydrates tinh chuyển hóa, tăng chế,uống nhiều rượu cân, chán ăn Thuốc Estrogen đường uống, glucocorticoid, Lợi tiểu, tách acid mật, ức chế protease, acid cyclosporine, retioic, steroid đồng hóa, sirolimus, glucocorticoids, raloxifene, tamoxifen, ức chế beta (trừ amiodarone carvedilol), thiazide Bệnh lý Tắc mật, hội chứngHội chứng thận hư, suy thận mãn, loạn thận hư dưỡng mỡ Rối loạn hay Nhược giáp, béo phì,ĐTĐ (kiểm sốt kém), nhược giáp, béo thay đổi thai kỳ* phì, thai kỳ* chuyển hóa * Cholesterol triglyceride tăng dần suốt thai kỳ 1.2.3 Phân loại rối loạn lipid máu Có nhiều cách phân loại RLLPM, thưc hành lâm sàng thường ý tới cách phân loại sau: * Phân loại theo nguyên nhân: - Hội chứng tăng lipid máu nguyên phát - Hội chứng tăng lipid máu thứ phát * Phân loại Fredrickson: Năm 1965, Fredrickson dưa vào kỹ thuật điện ly siêu ly tâm, phân loại rối loạn lipid máu thành tuýp, năm 1970, số tác gia tách tuýp II thành IIa IIb, từ trở thành bang phân loại quốc tế Bảng 1.3 Phân loại RLLPM theo Fredrickson/WHO [13],[43] Tuyp Thành phần I Lipoprotein tăng Thành phần Lipid IIa Chylomicron LDL tăng TG CT IIb LDL III VLDL CT TG IV IDL VLDL CT V Chylomicron VLDL TG TG CT * Phân loại De Gennes Hội Xơ Vữa Động Mạch Châu Âu (European Atherosclerosis Society - EAS) Bảng 1.4 Phân loại RLLPM theo De Gennes [13] Loại Tăng CT Tăng TG Thành phần Lipoprotein tăng Thành phần Lipid tăng Tăng hỗn hợp LDL VLDL LDL+ VLDL CT TG CT + TG Bảng 1.5 Phân loại RLLPM theo EAS [42] Týp Cholesterol mmol/l Triglycerid mmol/l A B C D E 5,2 ≤ TC ≤ 6,5 6,5 ≤ TC ≤ 7,8 TC ≤ 5,2 5,2 ≤ TC ≤ 7,8 TC ≥ 7,8 TG ≤ 2,2 TG ≤ 2,2 2,2 ≤ TG ≤ 5,5 2,2 ≤ TG ≤ 5,5 TG ≥ 5,5 * Phân loại theo National Cholesterol Education Program-NCEP-ATP III Bang 1.6 Chẩn đoán RLLPM theo NCEP- ATP III năm 2002 [46] Chỉ số CT TG LDL-C HDL-C Nồng độ mg/dL mmol/L < 200 5,2 10 Triglicerid (mmol/l) ≤ 2,3 > 2,3 HDL - c (mmol/l) ≥ 0,9 < 0,9 LDL - c (mmol/l) ≤ 3,4 > 3,4 1.2.6 Điều trị rối loạn lipid máu 1.2.6.1 Nguyên tắc điều trị - Điều trị rối loạn lipid máu để giam biến cố tim mạch VXĐM - Với RLLPM thứ phát cần tìm nguyên nhân để điều trị - Vấn đề cốt lõi thay đổi lối sống (chế độ ăn uống, sinh hoạt, tập luyện) - Dùng thuốc thay đổi lối sống 2-3 tháng khơng có hiệu qua - Đích điều trị dưa xét nghiệm lượng giá nguy tim mạch bệnh nhân tiền sử suy mạch vành, nhồi máu tim, tai biến mạch máu não, tăng huyết áp, đái tháo đường, tăng fibrinogen máu,tình trạng béo phì (BMI ≥ 25), tuổi > 50 [39] 1.2.6.2 Phương pháp điều trị không dùng thuốc Các biện pháp điều trị không dùng thuốc gồm thay đổi lối sống (chế độ ăn, thói quen sinh hoạt) tập luyện; bắt buộc cho bệnh nhân - Khuyến khích sử dụng nhiều trái cây, rau, củ rau, hạt, đồ ăn tinh bột dạng thô, cá (đặc biệt dầu cá); hạn chế đồ ăn thức uống có thêm đường, mỡ động vật, rượu, đặc biệt bệnh nhân có tăng TG - Giam cân nặng cho bệnh nhân béo phì Nên bắt đầu giam lượng calo hàng ngày, thường hạn chế mức 500 calo/ngày - Tập thể lưc rất quan trọng, làm giam được LDL-C tăng HDL; Cần tập thể lưc ít nhất 30 phút/ ngày hàng ngày - Bỏ thuốc lá; điều trị yếu tố nguy khác kèm (nếu có) [39] 1.2.6.3 Điều trị RLLPM thuốc Thuốc điều trị RLLPM chia thành nhóm sau: làm giam hấp thu, tăng thai trừ lipid đường tiêu hóa làm giam tổng hợp lipid [6] 42 Bảng 3.14 Nồng độ số lipid máu ngày thứ 14 nghiên cứu Lô nghiên cứu Nồng độ số lipid máu sau 14 ngày TG Chứng trắng (1) 10 Mơ hình (2) 10 p (2-1) Atorvastatin 10mg/kg (3) 10 p (3-2) Tiêu đàm- 03 liều 10 25,2g/kg (4) p (4-2) p (4-3) Tiêu đàm- 03 liều 50,4g/kg (5) p (5-2) p (5- 3) p (5-4) Nhận xét (X SE, mmol/l) n 10 TC HDL - C NonHDL- C 43 Bảng 3.15 Nồng độ số lipid máu ngày thứ 28 nghiên cứu Lô nghiên cứu Nồng độ số lipid máu sau 28 ngày (X SE, mmol/l) n TG Chứng trắng (1) 10 Mơ hình (2) 10 TC HDL - C Non-HDL-C p (2-1) Atorvastatin 10 mg/kg (3) p (3-2) Tiêu đàm- 03 liều 25,2g/kg (4) 10 P (4- 2) P (4-3) Tiêu đàm- 03 10 liều 50,4g/kg (5) p (5-2) p (5- 3) p (5-4) Nhận xét Chương DỰ KIẾN BÀN LUẬN 4.1 ĐỘC TÍNH CẤP VÀ ĐỘC TÍNH BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA THUỐC TIÊU ĐÀM 03 44 4.1.1 Độc tính cấp 4.1.2 Độc tính bán trường diễn 4.1.2.1 Tình trạng chung sư thay đổi thể trọng 4.1.2.2 Ảnh hưởng thuốc Tiêu đàm - 03 đến quan tạo máu 4.1.2.3 Ảnh hưởng thuốc Tiêu đàm - 03 đến gan 4.1.2.4 Ảnh hưởng thuốc Tiêu đàm - 03 đến thận 4.2 TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH LIPID MÁU CỦA THUỐC TIÊU ĐÀM 03 TRÊN MƠ HÌNH GÂY RLLP MÁU THỰC NGHIỆM 4.2.1 Tác dụng thuốc Tiêu đàm - 03 mơ hình gây rối loạn lipid máu theo chế nội sinh 4.2.2 Tác dụng thuốc Tiêu đàm - 03 mơ hình gây rối loạn lipid máu theo chế ngoại sinh 45 DỰ KIẾN KẾT LUẬN Độc tính cấp độc tính bán trường diễn thuốc Tiêu đàm - 03: 1.1 Độc tính cấp: 1.2 Độc tính bán trường diễn: Tác dụng thuốc Tiêu đàm - 03 mô hình gây rối loạn lipid máu thực nghiệm 2.1 Trên mơ hình gây rối loạn lipid máu theo chế nội sinh: 2.2 Trên mơ hình gây rối loạn lipid máu theo chế ngoại sinh: TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT: Trần Quốc Bảo (2010), Lý luận bản Y học cổ truyền, Nhà xuất ban y học Hà nội Trần Quốc Bảo, Trần Quốc Bình (2011), Thuốc YHCT ứng dụng lâm sàng, Nhà xuất ban y học, Hà nội Trần Quốc Bảo (2011), Đàm ẩm, Bệnh học nội khoa y học cổ truyền, Nhà xuất ban quân đội nhân dân, tr 136- 147 Trần Quốc Bảo (2012), Rối loạn chuyển hóa lipid máu, Bệnh học y học cổ truyền- giáo trình sau đại học), Nhà xuất ban quân đội nhân dân, tr.396 - 403 Bộ y tế, Bệnh viện Bạch mai (2011), Rối loạn lipid máu, Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh nội khoa, Nhà xuất ban y học, tr 220- 226 Bộ y tế (2007), Thuốc hạ lipid máu, Dược lý học tập 2, Nhà xuất ban y học, tr.91-101 Bộ y tế (2004), Dược thư quốc gia Việt nam, Nhà xuất ban y học, Hà nội Bộ y tế (2007), Quyết định số 01/2007/QĐ-BYT việc ban hành “ Quy định thử thuốc lâm sàng” Bộ y tế (1996), Quyết định số 371/QĐ-BYT việc ban hành “Quy chế đánh giá tính an tồn hiệu lực thuốc cổ truyền” 10 Bộ mơn Hóa Sinh , đại học Dược Hà Nội (2005), Hóa sinh học, Nhà xuất ban Y Học 11 Hoàng Bảo Châu (1997), Đàm ẩm, Nội khoa học cổ truyền, Nhà xuất ban y học, tr 326-343 12 Ngô Quyết Chiến (2006), Mỡ máu tăng cao, Bệnh học nội khoa y học cổ truyền, Nhà xuất ban quân đội nhân dân, tr.70- 75 13 Phạm Tử Dương (2006), Rối loạn lipid máu bệnh vữa xơ động mạch, Bài giảng bệnh tim mạch, Viện nghiên cứu khoa học y dược lâm sàng 108, tr 98- 106 14 Đỗ Trung Đàm (2014), Phương pháp xác đinh độc tính thuốc, Nhà xuất ban y học 15 Đỗ Quốc Hương (2015), Nghiên cứu độc tính hiệu quả viên Lipidan điều trị hội chứng rối loạn lipid máu, Luận án tiến sĩ - Đại học y Hà nội 16 Vũ Việt Hằng (2013), Nghiên cứu tác dụng chế phẩm “ Giáng tiêu khát linh” điều trị rối loạn lipid máu động vật đái tháo đường typs thực nghiệm, Luận án tiến sĩ - Đại học y Hà nội 17 Học viện quân y (2010), Hóa sinh y học, Nhà xuất ban QĐND 18 Hội tim mạch học Việt nam (2008), Khuyến cáo bệnh lý tim mạch chuyển hóa giai đoạn 2008-2010 19 Bành Khìu, Đặng Quốc Khánh (2002), Những học thuyết bản y học cổ truyền, Nhà xuất ban Hà nội 20 Trần Văn Kỳ (1997), Dược học cổ truyền tập 1, tập 2, Nhà xuất ban thành phố Hồ Chí Minh 21 Trần Khắc Chính, Hà Thiệu Kỳ, Trần Sĩ Khuê - Trần Văn Kỳ biên dịch (1992), Những điểm điều trị nội khoa đông tây y kết hợp Trung quốc, Viện y dược học dân tộc thành phố Hồ Chí Minh 22 Nguyễn Phú Kháng (2002), Vữa xơ động mạch, Bệnh học nội khoa tim mạch - thận, Nhà xuất ban quân đội nhân dân, tr 182 - 186 23 Nguyễn Nhược Kim (2014), Rối loạn lipid máu theo y học cổ truyền, Tạp chí Đông y số 486, tr 24-26 24 Đỗ Tất Lợi (2003), Cây thuốc vị thuốc Việt nam, Nhà xuất ban y học, Hà nội 25 Trần Văn Mẫn (2005), Nhận dạng bệnh vữa xơ động mạch qua chẩn đoán y học cổ truyền, Kỷ yếu cơng trình nghiên cứu khoa học 30 năm thành lập, Viện y dược học dân tộc thành phố Hồ Chí Minh, tr.108 - 115 26 Phan Hải Nam (2004), Một số xét nghiệm hóa sinh lâm sàng, Nhà xuất ban quân đội nhân dân 27 Phạm Xuân Sinh (2000), Phương pháp chế biến thuốc y học cổ truyền, Nhà xuất ban y học, tr.99-100 28 Nguyễn Thị Sơn (2007), Thăm dò tác dụng hạ lipid máu lâm sàng rau mương, Y học Thành phố Hồ Chí Minh, tập 11, phụ ban số 2, tr.68-70 29 Tuệ Tĩnh (tái 2012), Nam dược thần hiệu, Tuệ Tĩnh toàn tập, Nhà xuất ban y học, Hà nội 30 Hải thượng lãn ông Lê Hữu Trác (tái 1997), Hải thượng y tông tâm lĩnh, Nhà xuất ban y học 31 Nguyễn Quang Trung (2008), “Nghiên cứu tác dụng bột chiết lá\ dâu số lipid trạng thái chống oxy hóa máu chuột cống trắng gây rối loạn lipid đái tháo đường thực nghiệm”, Luận án tiến sỹ y học, Trường Đại học Y Hà Nội 32 Vũ Thị Thuận (2012), Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu giảm vữa xơ động mạch thuốc BBT thực nghiệm, Luận văn CK2 - Đại học y Hà nội 33 Nguyễn Thị Thêm (2012), Nghiên cứu tác dụng thuốc CT11 bệnh nhân rối loạn chuyển hóa lipid máu, Luận văn ck2-Học viện quân y 34 Trường đại học y Hà nội (2006), Đàm ẩm, Chuyên đề nội khoa y học cổ truyền, Nhà xuất ban y học, tr 396- 403 35 Viện dược liệu (2004), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt nam- tập 1, tập 2, Nhà xuất ban khoa học kỹ thuật 36 Viện dược liệu (2006), Phương pháp nghiên cứu dược lý thuốc chống tăng lipid máu thuốc tác dụng vữa xơ động mạch, Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý thuốc từ dược thảo, Nhà xuất ban khoa học kỹ thuật, tr.131-138 37 Viện YHCT quân đội (2008), Hội chứng tăng lipid máu bệnh vữa xơ động mạch, Kết hợp đông tây y chữa số bệnh khó, Nhà xuất ban y học, tr.38- 45 38 Viện y học cổ truyền quân đội (2013), Biện chứng luận trị chứng đàm ẩm, Sinh hoạt khoa học Việt - Trung lần thứ 10 39 Nguyễn Lân Việt (2014), Rối loạn lipid máu, Thực hành bệnh tim mạch, Nhà xuất ban y học, tr 368-378 40 Phạm Thị Bạch Yến (2009), Đánh giá tính an tồn hiệu quả điều trị hội chứng rối loạn lipid máu nấm hồng chi Đà Lạt (Ganoderma Lucidum), Luận án Tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội TÀI LIỆU TIẾNG ANH 41 Du H., You J., Zhao X et al (2010), “Antiobesity and hypolipidemic effects of lotus leaf hot water extract with taurine supplementation in rats fed a high fat diet,” Journal of Biomedical Science, 17, supplement 1, article S42 42 ESC/EAS Guidelines (2011), "ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias", European Heart Journal (32), pp 1769-1818 43 Fredrickson D.S., Lees R S (1965), “A system of phenotyping hyperlipoproteinemia”, Circulation, 31, pp 321-327 44 Hu Y., Ehli E A., Kittelsrud J et al (2012), “Lipid-lowering effect ofberberine in human subjects and rats”, Phytomedicine, 19 (10), pp 861-867 45 Lin Z H., Xiong Y (2010), “Effects of cassia seeds on blood fat of rats with hyperlipemia”, The New Journal of Traditional Chinese Medicine, 42 (7111), 112 pages 46 National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel (2002), “Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report”, Circulation, 106(25), pp 3143-3421 47 OECD (2002), Drug Safety Evaluation I: Acute and subchronic toxicity assessement; USA Academy Press 48 WHO (1993), Research Guidelines For Evaluating the Safety and Efficacy of Herbal Medicines, ROWP, Manila, Philippines 49 WHO (2000), General Guidelines for Methodologies on Research and Evaluation of Traditional Medicine, EDM/TRM, Geneva, Switzerland 50 Zhou J Y., Zhou S W., Zhang K B et al (2008), “Chronic effects of berberine on blood, liver glucolipid metabolism and liver PPARs expression in diabetic hyperlipidemic rats”, Biological and pharmaceutical Bulletin, 31 (6), pp 1169-1176 TÀI LIỆU TIẾNG TRUNG 51 南南南南南南南南南 (2006), 中中中中中,, 南南, 南南 南南南 南 南 南南南南南南 52 南南南(1999), 中中中中中, 南南南南南南南南 南 53 南南南 (2002 ), 中中中, 南南南南南南南 54.南南,南南,南南(2012),中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中, 南南南南南南南, 2012: 214-215 55 南 南 南 (2007), 中 中 中 中 中 中 中 中 中 中 中 中 中 , 南 南 南 南 南 南 南 南 , 2007:14(2),57-58 56 南 南 南 , 南 南 南 , 南 南 (2014), 中 中 中 中 中 中 中 中 中 中 中 中 中 中 中 中 中 南 南 南 南 南 南 南,2014:29(7),804-806 BỘ Y TẾ BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y - - BÀNH THỊ THU QUN ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TỒN VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN LIPID MÁU CỦA BÀI THUỐC TIÊU ĐÀM - 03 TRÊN THỰC NGHIỆM Chuyên ngành : Y học cổ truyền Mã số : ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Trần Quốc Bảo TS Nguyễn Hoàng Ngân HÀ NỘI - 2017 CÁC CHỮ VIẾT TẮT ALT : Alanin transaminase AST : Aspartat transaminase CM : Chylomicron CT : Cholesterol CETP : Cholesteryl-estertransferase-protein Hb : Hemoglobin HDL-C : Lipoprotein tỉ trọngcao (High densitylipoprotein - Cholesterol) HMG-CoA : Reductase β hydroxy - β metyl - glutaryl CoA- reductase HTGL : Hepatic - triglycerid lipase IDL-C : Cholesterol lipoprotein tỉ trọng trung gian (Intermediate density lipoprotein - Cholesterol) LCAT : Lecithin cholesterol acyl transferase LDL -C : Cholesterol lipoprotein tỉ trọng thấp (Low density lipoprotein - Cholesterol) LP : Lipoprotein LPL : Lipoprotein Lipase NCEP : National Cholesterol Education Program (Chương trình giáo dục Quốc gia Cholesterol) RLLPM : Rối loạn lipid máu TG : Triglycerid VLDL-C : Cholesterol lipoprotein tỉ trọng rất thấp (Very low density Lipoprotein - Cholesterol) VXĐM : Vữa xơ động mạch YHCT : Y học cổ truyền YHHĐ : Y học đại MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ LIPID VÀ CHUYỂN HÓA LIPID .3 1.1.1 Thành phần lipid máu lipoprotein 1.1.2 Chuyển hóa lipid lipoprotein 1.2 RỐI LOẠN LIPID MÁU .5 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Nguyên nhân 1.2.3.Phân loại rối loạn lipid máu .7 1.2.4 Rối loạn lipid máu bệnh vữa xơ động mạch 1.2.5 Chẩn đoán rối loạn lipid máu 10 1.2.6 Điều trị rối loạn lipid máu .10 1.3 HỘI CHỨNG RLLPM THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN 13 1.3.1 Đàm ẩm 13 1.3.2 Mối tương quan hội chứng rối loạn lipid máu chứng đàm ẩm 15 1.3.3 Điều trị RLLPM theo YHCT 16 1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG VỀ THUỐC YHCT ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU 18 1.4.1 Nghiên cứu nước 18 1.4.2 Nghiên cứu nước 19 1.5 TỔNG QUAN BÀI THUỐC TIÊU ĐÀM - 03 21 1.5.1 Thành phần, tác dụng nguồn gốc, xuất xứ thuốc Tiêu đàm - 03 21 1.5.2 Các vị thuốc thuốc Tiêu đàm - 03 21 CHƯƠNG 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG TIỆN, ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU .27 2.1.1 Chất liệu nghiên cứu .27 2.1.2 Đối tượng nghiên cứu 28 2.1.3 Hóa chất, phương tiện dùng nghiên cứu 29 2.1.4 Địa điểm, thời gian nghiên cứu .29 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .29 2.2.1 Nghiên cứu độc tính cấp độc tính bán trường diễn thuốc Tiêu đàm 03 29 2.2.2 Đánh giá tác dụng thuốc Tiêu đàm- 03 mơ hình gây rối loạn lipid máu thưc nghiệm 31 2.3 PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ 33 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 ĐỘC TÍNH CẤP, ĐỘC TÍNH BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA BÀI THUỐC TIÊU ĐÀM 03 35 3.1.1 Độc tính cấp 35 3.1.2 Độc tính bán trường diễn .35 3.2 TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN LIPID MÁU CỦA BÀI THUỐC TIÊU ĐÀM 03 TRÊN THỰC NGHIỆM .39 3.2.1 Tác dụng Tiêu đàm 03 mơ hình gây rối loạn lipid máu theo chế nội sinh .39 3.2.2 Tác dụng Tiêu đàm - 03 mơ hình gây rối loạn lipid máu theo chế ngoại sinh 40 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 44 4.1 ĐỘC TÍNH CẤP VÀ ĐỘC TÍNH BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA THUỐC TIÊU ĐÀM 03 44 4.1.1 Độc tính cấp 44 4.1.2 Độc tính bán trường diễn .44 4.2 TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH LIPID MÁU CỦA THUỐC TIÊU ĐÀM 03 TRÊN MƠ HÌNH GÂY RLLP MÁU THỰC NGHIỆM .44 4.2.1 Tác dụng thuốc tiêu đàm 03 mơ hình gây rối loạn lipid máu theo chế nội sinh .44 4.2.2 Tác dụng thuốc tiêu đàm 03 mơ hình gây rối loạn lipid máu theo chế ngoại sinh 44 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bang 1.1 Bang 1.2 Bang 1.3 Bang 1.4 Bang 1.5 Bang 1.6 Bang 1.7: Bang 1.8 Bang 2.1 Bang 2.2 Bang 3.1 Bang 3.2 Bang 3.3 Bang 3.4 Bang 3.5 Bang 3.6 Bang 3.7 Bang 3.8 Bang 3.9 Bang 3.10 Bang 3.11 Bang 3.12 Bang 3.13 Bang 3.14 Bang 3.15 Đặc điểm lipoprotein chính huyết tương Nguyên nhân thứ phát RLLM .6 Phân loại RLLPM theo Fredrickson/WHO Phân loại RLLPM theo De Gennes .7 Phân loại RLLPM theo EAS .8 Chẩn đoán RLLPM theo NCEP- ATP III năm 2002 Chẩn đoán rối loạn lipid máu theo VNHA 2010 .10 Mối tương quan hội chứng RLLPM chứng Đàm ẩm 16 Công thức thuốc Tiêu đàm -03 27 Số lượng động vật thưc nghiệm 28 Liều độc cấp thuốc Tiêu đàm-03 35 Trọng lượng chuột trước sau nghiên cứu .35 Ảnh hưởng thuốc Tiêu đàm 03 lên hồng cầu, huyết sắc tố, hematocrit máu chuột 36 Ảnh hưởng thuốc Tiêu đàm 03 lên số lượng bạch cầu máu chuột 36 Ảnh hưởng thuốc Tiêu đàm 03 lên công thức bạch cầu máu chuột 37 Ảnh hưởng thuốc Tiêu đàm 03 đến số lượng tiểu cầu máu chuột 37 Ảnh hưởng thuốc Tiêu đàm 03 đến hoạt độ AST, ALT máu chuột 38 Ảnh hưởng thuốc Tiêu đàm 03 đến nồng độ ure, creatinin máu chuột 38 Thay đổi trọng lượng chuột thời gian nghiên cứu 39 Mơ hình rối loạn lipid máu P-407 39 Tác dụng Tiêu đàm - 03 lên số lipid máu chuột sau 24 tiêm P- 407 40 Thay đổi trọng lượng chuột thời gian nghiên cứu 40 Nồng độ số lipid máu trước nghiên cứu 41 Nồng độ số lipid máu ngày thứ 14 nghiên cứu 42 Nồng độ số lipid máu ngày thứ 28 nghiên cứu 43 ... thêm thuốc YHCT có tác dụng điều trị RLLPM, tiến hành đề tài "Đánh giá tính an tồn tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thuốc Tiêu đàm- 03 thực nghiệm" với mục tiêu sau: Đánh giá độc tính cấp... độc tính cấp độc tính bán trường diễn thuốc Tiêu đàm -03 thực nghiệm Đánh giá tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thuốc Tiêu đàm - 03 động vật thực nghiệm gây tăng lipid máu nội sinh ngoại... 17,3% [15] 21 1.5 TỔNG QUAN BÀI THUỐC TIÊU ĐÀM - 03 1.5.1 Thành phần, tác dụng nguồn gốc, xuất xứ thuốc Tiêu đàm - 03 - Thành phần thuốc Tiêu đàm -03 : gồm 14 vị thuốc (Chỉ thưc, Bán hạ, Đởm