BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ QUỐC TUẤN ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ UNG THƯ TRỰC TRÀNG CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ======= LÊ QUỐC TUẤN ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ UNG THƯ TRỰC TRÀNG Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thúy Hương Cho đề tài: Đánh giá kết phẫu thuật cắt đoạn nối máy điều trị ung thư trực tràng thấp Chuyên ngành: Ung thư Mã số : 62720149 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2018 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại trực tràng (với 50% ung thư trực tràng) bệnh phổ biến giới có xu hướng gia tăng, đứng thứ ba tỷ lệ mắc đứng thứ tư tỷ lệ tử vong bệnh ung thư [1], [2], [3] Theo Globocan 2012, ước tính tồn cầu năm có 1.361.000 ca mắc có 694.000 ca tử vong ung thư đại trực tràng (UTĐTT) Tại Việt Nam, UTĐTT đứng hàng thứ năm hai giới, xuất độ 8768 ca tử suất 5976 ca năm 2012 Bệnh có xu hướng tăng ước tính năm 2020 có 11656 ca mắc [4] Tỷ lệ mắc bệnh ngày tăng nhờ tiến việc phát sớm tổn thương tuổi thọ trung bình dân số ngày tăng Ngày nay, tiên lượng bệnh sáng sủa nhờ tiến lớn lĩnh vực chẩn đoán điều trị Có nhiều phương pháp ứng dụng để chẩn đốn bệnh ung thư trực tràng thăm khám lâm sàng, nội soi, chẩn đốn hình ảnh, xét nghiệm tìm chất điểm ung thư, giải phẫu bệnh Trong đó, giải phẫu bệnh có ý nghĩa định giúp chẩn đoán giai đoạn bệnh, đánh giá tiên lượng bệnh xây dựng phác đồ điều trị Nhờ phát triển sinh học phân tử, người ta khám phá ngày nhiều chế gen sinh ung thư nói chung ung thư đại trực tràng nói riêng Đó đột biến gen sinh ung thư, gen kháng ung thư thay đổi gen (epigenetic alterations), mà phần lớn tượng methyl hóa vùng kích hoạt (promotor) gen kháng ung thư, làm bất hoạt chức gen Những đột biến gen thay đổi ngồi gen khơng có vai trò tiên lượng bệnh mà có khả tiên đoán khả đáp ứng với số phương pháp điều trị, đặc biệt với thuốc kháng ung thư Những thành tựu sinh học phân tử mở kỷ nguyên cá thể hóa điều trị sở điều trị nhắm trúng đích Nhờ chất lượng hiệu điều trị ngày nâng cao chất lượng sống bệnh nhân cải thiện đáng kể Trong chuyên đề này, chúng tơi xin trình bày nội dung sau: Đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư trực tràng Chẩn đoán sinh học phân tử bệnh ung thư đại trực tràng NỘI DUNG 2.1 ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH UNG THƯ TRỰC TRÀNG 2.1.1 Về đại thể Những ung thư biểu mơ tuyến nhỏ có đường kính từ đến 2cm thường tổn thương có màu đỏ, dạng hạt giống hình cúc áo, thường lồi cao bề mặt niêm mạc có màu hồng nhạt Những u thường có giới hạn rõ, giống u tuyến đại thể Một số u lồi cao lên khỏi bề mặt niêm mạc vài milimet, u khác gần có hình cầu Mật độ u giai đoạn thay đổi phụ thuộc vào tỷ lệ tương đối ung thư biểu mô, u tuyến tồn từ trước khối lượng sinh xơ mô đệm tồn Khi ung thư biểu mô thay u tuyến, u trở nên cứng nhạt màu Hình ảnh đại thể ung thư biểu mơ trực tràng có dạng polyp, dạng nấm (lồi), loét, hẹp, xâm nhập cách lan toả, hay chít hẹp tạo nên hình thái vòng nhẫn Dạng polyp ung thư biểu mơ tạo thành khối lồi vào lòng ruột (có thể có lt bề mặt) thường có hình cục, tiểu thuỳ nhú thường có u tuyến sót lại Khoảng hai phần ba tất u dạng lt; phần ba có hình nấm Những tổn thương hình nấm tổn thương nhú có loét nhiều Loét phá huỷ cấu trúc nhú nằm để lộ thành phần lồi sót lại thường có bờ u lồi cao hình cuộn Nó có xu hướng phát triển vào lòng lan dọc theo thành trực tràng Mặc dù u chiếm phần lớn lòng trực tràng u gây tắc Vùng trung tâm tổn thương thường cứng cách điển hình, tương ứng với vùng ung thư biểu mơ Nếu có vùng mềm, đặc biệt rìa tổn thương, thường phần u tuyến sót lại Dạng u thường khơng có triệu chứng máu gây thiếu máu Khối u lòng thường vượt khối lượng u thành ruột Những ung thư biểu mô dạng loét xâm nhập sâu vào thành trực tràng Vùng rìa thường cao lên so với niêm mạc lành xung quanh hoàn toàn phẳng Đây dạng xâm nhập lan tỏa ung thư biểu mô xâm nhập đoạn thành trực tràng, thường theo kiểu chu vi, không tạo thành khối u Ung thư biểu mô phát sinh lòng trực tràng trở thành xâm nhập loét, tạo thành u co thắt hình vòng Chúng thường có hình tròn khơng với bờ gồ cao, màu hồng nhạt trắng ung thư hồn tồn phẳng Có lẽ, chúng bắt đầu ung thư biểu mô xâm nhập khư trú bao quanh dần thành trục Những u làm tắc lòng trực tràng có hình ảnh "lõi táo" đặc trưng hình ảnh chụp X quang tương phản có barit Sự lan tràn thành phía bên vượt ngồi vùng rìa đại thể khơng phổ biến Trực tràng thường giãn gần u với giảm nếp gấp niêm mạc Những u làm dày thành trực tràng phá huỷ lớp cơ, hình ảnh thấy rõ diện cắt U thường cứng phản ứng mô đệm sinh xơ gây Khối u thành trực tràng phải lớn phần lòng trực tràng Khi u vượt hoàn toàn qua thành ruột, chúng xâm nhập vào cấu trúc lân cận, lớp mỡ quanh trực tràng, cổ bàng quang, bàng quang, túi tinh, tiền liệt tuyến (ở nam giới), tử cung, thành sau âm đạo (ở nữ giới), Hoại tử loét phần trung tâm u xuyên thành gây thủng viêm phúc mạc Những hình thái phát triển kết hợp khơng điển hình thường khơng phải hiếm; phần u lồi lên phần lại phẳng Những u nhiều thuỳ chứng tỏ ung thư phát sinh đồng thời hợp với Những ung thư biểu mô trực tràng xâm nhập lan toả khơng phổ biến xuất hiện, biến trực tràng thành ống cứng Hình thái tổn thương giống ung thư xơ cứng dày Một hình thái phát triển thứ tư ung thư biểu mơ phẳng nơng nhận biết, phát sinh từ u tuyến phẳng Những ung thư biểu mô thường xuất mảng phẳng bề mặt niêm mạc với xâm nhập thành lan toả [3] 2.1.2 Về vi thể 2.1.2.1 Đặc điểm chung 90% đến 95% tất u đại trực tràng ung thư biểu mô tuyến thông thường Chúng tạo thành tuyến biệt hoá vừa đến cao, dễ dàng nhận biết Trong đó, 25% biệt hố cao 60% biệt hoá vừa [3], [5] Những tế bào hình trụ, ác tính cao với tỷ lệ nhân chia cao lót tuyến rộng, khơng Những ung thư biểu mơ biệt hố cao có nếp gấp hình nhú ống Các tế bào có biệt hố tế bào học, có u ác tính biệt hố cao đến mức khơng thể chẩn đốn u ác tính, trừ có tuyến xâm nhập thành ruột Những ung thư xâm nhập sớm thường gây phản ứng sinh xơ mạnh đặc điểm giúp chẩn đốn ung thư biểu mơ xâm nhập tối thiểu Tuy nhiên, có ung thư biểu mơ đại trực tràng xâm nhập thành ruột không gây nên phản ứng sinh xơ Những u gây khó khăn cho chẩn đốn, đặc biệt bệnh nhân có kết hợp túi dẫn đến khó xác định tổn thương có xâm nhập hay khơng Trong nhiều trường hợp, khơng có khác biệt mơ học phần nông u phần u xâm nhập sâu di Trong trường hợp khác, u sâu khác mơ học với u bề mặt Một số tế bào ung thư biểu mô sản xuất nhiều chất nhầy gọi ung thư biểu mô nhầy Nhiều ung thư biểu mô sùi có cấu trúc nhú bao gồm tế bào ác tính mơ học Tuy nhiên, thành phần xâm nhập thành ruột thường có cấu trúc nhú khơng rõ ràng, có cấu trúc tuyến biệt hố vừa đến biệt hố cao Hiếm có u mà thành phần nhú chiếm ưu phần xâm nhập chúng Niêm mạc u tuyến lại có vùng rìa u ác tính, đặc biệt u nhỏ Phần lớn ung thư biểu mô nhỏ kết hợp với u tuyến lại có độ biệt hố cao Bên cạnh đó, số ung thư biểu mơ dạng polyp nhỏ khơng có u tuyến lại Đó ung thư xâm nhập nông gọi ung thư biểu mơ dạng polyp Cũng thấy tuyến sản cạnh u Niêm mạc cao ngoằn ngoèo bình thường với tăng số lượng tế bào hình cốc Đây thay đổi phản ứng với bất thường niêm mạc gọi niêm mạc chuyển tiếp Niêm mạc khác mơ hố học với niêm mạc bình thường xung quanh Trường hợp đặc biệt, ung thư biểu mơ tuyến đại trực tràng giống u tuyến nhú đường tiết niệu Việc phân biệt ung thư biểu mô tuyến bàng quang tiên phát với lan tràn ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng tới bàng quang khơng thực không xem xét đến yếu tố khác ngồi mơ học Những ung thư biểu mơ tuyến đại trực tràng xâm nhập qua thành ruột theo hình thức bành trướng phát triển xâm nhập Khoảng 75% u có vùng rìa có giới hạn tương đối rõ, 25% u lại xâm nhập lan toả Hình thái bành trướng bao gồm tập hợp tuyến tân sản dạng nốt Hình thái xâm nhập bao gồm tế bào riêng lẻ tuyến nhỏ xâm nhập qua thành ruột thường phản ứng viêm phản ứng có tổn thương bành trướng Những ung thư biểu mơ bành trướng thường có hình thái phát triển dạng polyp dạng nấm, ung thư biểu mô xâm nhập thường dạng loét xâm nhập lan toả [3] 10 2.1.2.2 Độ mô học Độ mô học sử dụng điểm tiên lượng ung thư đại trực tràng Độ mô học đánh giá chủ yếu dựa vào cấu trúc u Những tuyến hình thành rõ có 75% loại biệt hoá cao, từ 25% đến 75% loại biệt hoá vừa 25% biệt hoá Trong ung thư biểu mơ biệt hố cao, tuyến hình thành rõ lót tế bào trì cực tính nhân tế bào tuyến giống loạn sản vừa u tuyến Những ung thư biệt hoá chủ yếu bao gồm tế bào cực tính nhân tính chất đa hình thái nhân rõ rệt Những u biệt hố trung bình nằm hai thái cực Đôi phần u biểu biệt hoá cao, vùng khác biệt hoá Khi đó, độ mơ học xác định theo vùng biệt hố tìm thấy, khơng có ý nghĩa khối lượng Những tế bào u khổng lồ tìm thấy Những tế bào vùng đặc biệt hố hồn tồn chúng biểu hình thái học tế bào nhẫn Đơi gặp ung thư biểu mơ hồn tồn khơng biệt hố bao gồm dải lớn tế bào ác tính Chúng có bào tương rộng biệt hố nhầy tối thiểu đòi hỏi việc phân tích tiếp để xác định chất biểu mô nhuộm hố mơ miễn dịch với cytokeratin Sự thống độ mô học mẫu sinh thiết u cắt bỏ tương ứng thay đổi từ 52% đến 69% Chỉ có 52% u biệt hố chẩn đoán sinh thiết trước phẫu thuật Giá trị dự báo không cải thiện lấy nhiều sinh thiết Vì vậy, độ ung thư biểu mô đại trực tràng đánh giá xác sinh thiết trước phẫu thuật [3] 35 trường hợp có mang tính chất gia đình trường hợp riêng lẻ Hầu hết đột biến gen APC đột biến vô nghĩa, góp phần hình thành trụ protein Các đột biến xuất 30%-70% u tuyến lành tính đại trực tràng ung thư đại trực tràng riêng lẻ [93] APC bình thường hoạt động gen ức chế ung thư, ức chế tế bào gốc chuyển từ trạng thái G1 sang pha S Tổ hợp APC/Wnt/β-catenin hoạt động để giữ trạng thái bình thường tế bào gốc Trong tổ hợp β-catenin đóng vai trò chính, trì trạng thái kích thích tế bào sinh sản tổ hợp APC/Wnt/ β-catenin, chất giáng hóa protein mã hóa từ gen APC Khi gen APC bị đột biến, vùng promotor bị Methyl hóa mức, khả mã hóa protein tương ứng, điều khiến β-catenin khơng bị giáng hóa thời hạn Nồng độ β-catenin tăng dần, tích lũy tế bào liên tục kích thích tổ hợp APC/Wnt/ β-catenin phát tín hiệu cho tế bào gốc sinh sản Bình thường trạng thái tế bào gốc sinh tồn vòng tuần biệt hóa Nhưng trường hợp gen APC bị đột biến, bất hoạt trạng thái tế bào gốc tồn lâu Các tế bào gốc trình nhân lên mắc phải tích lũy đột biến Nhưng dù có đột biến mà thời gian tồn ngắn biến chúng thành tế bào ung thư Thời gian tồn kéo dài chúng nhờ vào đột biến, bất hoạt gen APC điều kiện đủ để chúng chuyển dạng thành tế bào ung thư [94] 2.2.3 Mất allele dị hợp tử đoạn dài nhiễm sắc thể 18 (18q) (LOH: loss of heterozygosity) gen DCC (Deleted in colorectal cancer): Hiện tượng allele dị hợp tử 18q thường xảy ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn Hiện tượng định nghĩa hai allele gen allele lại thường bị đột biến Gen DCC gen nằm cánh tay dài nhiễm sắc thể 18, đột biến gen gặp phổ biến 73% ung 36 thư đại trực tràng, 47% u tuyến lớn ung thư hóa Bình thường DDC vừa đóng vai trò gen kháng ung thư gen sinh ung thư [95] Protein DDC nằm bề mặt tế bào Khi không gắn với protein đặc hiệu nó, Netrin-1, DDC đóng vai trò gen kháng ung thư Protein làm việc với họ enzyme Cystein protease (caspase) để hoạt hóa đường đưa tế bào chết theo chương trình Chính thế, đột biến allele 18q vùng gene DDC làm gene chức Sự vắng mặt protein DDC bề mặt tế bào làm cho tế bào không chết theo chương trình đường DDC-caspase khơng hoạt động Đây tiền đề trình sinh ung thư Ngược lại, protein DDC gắn với protein đặc hiệu nó, Netrin-1 kích thích tế bào sinh sản Bình thường Netrin-1 sinh khe tuyến niêm mạc đại trực tràng Khi tế bào biểu mơ đại trực tràng biệt hóa di chuyển phía bề mặt nồng độ Netrin-1 giảm xuống, trình sinh sản tế bào gốc bị ức chế Trong trường hợp Netrin-1 biểu lộ mức gắn với protein DDC bề mặt tế bào, kích thích dòng tế bào gốc đại trực tràng sinh sản liên tục Đây tiền đề để phát sinh ung thư [96] Vai trò tiên lượng LOH DDC ung thư đại trực tràng: Trong phân tích gộp 17 nghiên cứu gồm 2000 bệnh nhân, tượng LOH DDC làm rút ngắn đáng kể thời gian sống thêm bệnh nhân ung thư đại trực tràng [97] Ogino cộng [96] nghiên cứu ảnh hưởng tượng LOH 532 bệnh nhân ung thư đại trực tràng tượng MSI giai đoạn IIV Ogino nhận thấy tượng LOH không làm giảm đáng kể thời gian sống thêm nhóm bệnh nhân khơng có tượng MSI (tỷ lệ sống sau năm 70% so với 68% nhóm chứng) Kết phù hợp với ghi nhận nghiên cứu Barrat cộng [98] 37 Tuy nhiên, nghiên cứu tác giả Watanabe lại cho kết trái ngược Ông nhận thấy thời gian sống thêm không tiến triển thời điểm năm nhóm bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn II có LOH giảm đáng kể so với nhóm khơng có LOH (44% so với 64%, p=0,002) Điều tương tự xảy phân tích thời gian sống thêm toàn (50% so với 64%, p=0,005) [99] 38 TÓM TẮT Đặc điểm giải phẫu bệnh UTTT đa dạng Trong đó, 90% đến 95% ung thư biểu mô tuyến thông thường Ung thư biểu mô nhầy dạng mơ học đặc biệt UTTT, có tiên lượng xấu khả xâm lấn, di lan tràn tỷ lệ tái phát cao, đặc biệt thường gặp bệnh nhân trẻ 30 tuổi Các nghiên cứu sinh học phân tử ung thư có thành tựu lớn nhiều phát ngày làm sáng tỏ trình sinh bệnh ung thư nói chung UTTT nói riêng Cụ thể làm rõ vai trò gen sinh ung thư kháng ung thư thay đổi gen (epigenetic alterations), mà phần lớn tượng methyl hóa vùng kích hoạt (promotor) gen kháng ung thư, làm bất hoạt chức gen Thông qua mà vấn đề tiên lượng tiên đốn khả đáp ứng với thuốc điều trị UTTT nói riêng ung thư nói chung có bước tiến dài Việc áp dụng sinh học phân tử chẩn đoán điều trị điều kiện quan trọng để nâng cao hiệu điều trị Do đó, xu hướng điều trị cá thể hóa người bệnh điều trị nhắm trúng đích TÀI LIỆU THAM KHẢO Siegel, R.L., Miller K.D and Jemal A (2016) Cancer statistics, 2016 CA Cancer J Clin 66(1): p 7-30 Nguyễn Văn Hiếu (2015) Ung thư đại trực tràng Ung thư học, Nhà xuất Y học, p 206-226 Nguyễn Văn Hiếu (2015), Ung thư đại trực tràng Nhà xuất y học Torre L.A., Bray F., Siegel R.L., et al (2015) Global Cancer Statistics, 2012 CA Cancer J Clin, 65(2): 87-108 Lê Đình Roanh, Hồng Văn Kỳ, Ngơ Thu Thoa(1999), “ Nghiên cứu hình thái học ung thư đại trực tràng gặp bệnh viện K Hà nội (1994 – 1997)”, tạp chí thơng tin y dược, số 11, tr 66 – 70 Connelly JH, Robey-Cafferty SS, Cleary KR (1991), Mucinous carcinoma of the colon and rectum: An analysis of 62 stage B and C lesions Arch Pathol Lab Med 1991; 115: 1022 Sundblad AS, Paz RA (1982), Mucinous carcinoma and polyps Cancer 1982; 50: 2504 Symonds DA, Vickery AL Jr (1976), Mucinous carcinoma of the colon and rectum Cancer 1976; 37: 1891 Buckmaster MJ, Sloan DA, Ellis JL, Schwartz RW (1994), Mucinous adenocarcinoma of the colon metastatic to the intestinal mucosa Surgery 10 1994;115: 767 Mills SE, Allen MS Jr (1979), Colorectal carcinoma in the first three 11 decades of life Am J Surg Pathol 1979; 3: 443 Rao BN, Pratt CB, Fleming ID, et al (1985), Colon carcinoma in 12 children and adonescents A review of 30 cases Cancer 1985; 55: 1322 Amico L, Caplan L, Thomas C (1989), Cerebrovascular complications of 13 mucinous cancers Neurology 1989; 39: 522 Secco GB, Fardelli R, Campora E, et al (1994), Primary mucinous adenocarcinomas and signet-ring cell carcinomas of colon and rectum Oncology 1994; 51: 30 14 Green JB, Timmcke AE, Mitchell WT, et al (1993), Mucinous 15 carcinoma: Just another colon cancer? Dis Colon Rectum 1993; 36: 49 Thomas GDH, Dixon MF, Smeeton NC, Williams NS (1983), Observer variation in the histological grading of rectal carcinoma J Clin Pathol 16 1983; 36: 385 Younes M, Katikaneni PR, Lechago J (1993), The value of the preoperative mucosal biopsy in the diagnosis of colorectal mucinous 17 adenocarcinoma Cancer 1993; 72: 3588 Stevens WR, Ruiz P: Distinctive case (1989), Primary linitis plastica 18 carcinoma of the colon and rectum Mod Pathol 1989; 2: 265 Shirouzu K, Isomoto H, Morodomi T, et al (1994), Primary linitis 19 plastica carcinoma of the colon and rectum Cancer 1994; 74: 1863 Nakahara H, Ishikawa T, Itabashi M, Hirota T (1992), Diffusely infiltrating primary colorectal carcinoma of linitis plastica and 20 lymphangiosis types Cancer 1992; 69: 901 Chevinsky AH, Berelowitz M, Hoover HC (1987), Adenosquamous carcinoma of the colon presenting with hypercalcemia Cancer 21 1987;60:1111 Cooper HS (1983), Carcinoma of the colon and rectum In: Norris HT, ed Pathology of the Colon, Small Intestine and Anus New York: 22 Churchill Livingstone, p201 Conner TP, Beahrs OH, Dockerty MB (1971), Primary squamous cell 23 carcinoma and adenoacanthoma of the colon Cancer 1971; 28: 1111 Williams GT, Blackshaw W AJ, Morson BC (1979), Squamous 24 carcinoma of the coloretum and its genesis J Pathol 1979; 129: 139 Burgess PA, Lupton EW, Talbot IC (1979), Squamous-cell carcinoma of the proximal colon: Report for a case and review of the literature Dis 25 Colon Rectum 1979; 22: 421 Lyttle JA (1983), Primary squamous carcinoma of the proximal large bowel Report of a case and review of the literature Dis Colon Rectum 1983; 26: 279 26 Fenoglio-Preiser CM, Perzin K, Pascal RR (1990), Tumors of the Large and 27 Small Intestine AFIP Fascicle 2nd Series Washington DC: AFIP 1990 Gould L, Shah JM, Khedekar RR, Burns WA (1983), Squamous cell 28 carcinoma of the splenic flexure of the colon Dig Dis Sci 1983; 28: 918 Horne BD, McCulloch CF (1978), Squamous cell carcinoma of the 29 cecum Cancer 1978; 42: 1879 Erasmus LJ, van Heerden JA, Dahlin DC (1978), Adenoacathoma of the 30 colon Dis Colon Rectum 1978; 21: 196 Wilson PM, Labonte MJ, Lenz HJ et al (2010), Molecular markers in the treatment of metastatic colorectal cancer Cancer J 2010 May-Jun 31 16(3):262-72 Downward J (2003), Targeting RAS signalling pathways in cancer 32 therapy Nat Rev Cancer 2003;3:11–22 Schwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M et al (2014), PEAK: a randomized, multicenter phase II study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) or bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients with previously untreated, unresectable, wild-type KRAS exon metastatic colorectal cancer J Clin Oncol 2014 33 Jul 20;32(21):2240-7 Tie J, Lipton L, Desai J, et al (2011), KRAS mutation is associated with lung metastasis in patients with curatively resected colorectal cancer 34 Clin Cancer Res 2011;17:1122–30 Haigis KM, Kendall KR, Wang Y et al (2008), Differential effects of oncogenic K-Ras and N-Ras on proliferation, differentiation and tumor 35 progressioninthecolon Nat Genet 2008;40:600–8 Marta Schirripa1, Chiara Cremolini1, Fotios Loupakis1 et al (2015), Role of NRAS mutations as prognostic and predictive markers in 36 metastatic colorectal cancer Int J Cancer: 136, 83–90 V C 2014 UICC Roth, A.D.; Tejpar, S.; Delorenzi, M et al (2010), Prognostic role of KRAS and BRAF in stage II and III resected colon cancer: results of the translational study on the PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 60-00 trial J Clin Oncol., 2010, 28, 466-474 37 Lièvre, A.;Bachet, J.B.; Le Corre, D (2006), KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer 38 Cancer Res., 2006, 66(8), 3992-3995 De Roock W, Claes B, Bernasconi D, et al (2010), Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a 39 retrospective consortium analysis Lancet Oncol 2010;11:753–62 Andre T, Blons H, Mabro M, et al (2013), Panitumumab combined with irinotecan for patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy: a GERCOR efficacy, tolerance, and 40 translational molecular study Ann Oncol 2013;24:412–19 Peeters M, Oliner KS, Parker A, et al (2013), Massively parallel tumor multigene sequencing to evaluate response to panitumumab in a randomized phase III study of metastatic colorectal cancer Clin Cancer 41 Res 2013;19:1902–12 Popovici V, Budinska E, Tejpar S, et al (2012), Identification of a poorprognosis BRAF-mutant-like population of patients with colon cancer J 42 Clin Oncol 2012;30:1288–95 Saridaki Z, Papadatos-Pastos D, Tzardi M, et al (2010), BRAF mutations, microsatellite instability status and cyclin D1 expression predict metastatic colorectal patients’ outcome Br J Cancer 2010;102: 43 1762–8 Veigl ML, Kasturi L, Olechnowicz J, et al (1998), Biallelic inactivation of hMLH1 by epigenetic gene silencing, a novel mechanism causing 44 human MSI cancers Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:8698-702 Yokota, T.; Ura, T.; Shibata, N (2011), BRAF mutation is a powerful prognostic factor in advanced and recurrent colorectal cancer Br J 45 Cancer, 2011, 104, 856-862 Fariña-Sarasqueta, A.; van Lijnschoten, G.; Moerland, E et al (2010), The BRAF V600E mutation is an independent prognostic factor for survival in stage II and stage III colon cancer patients Ann Oncol., 46 2010, 21(12), 2396-2402 Kakar, S.; Deng, G.; Sahai, V (2008), Clinicopathologic characteristics, CpG island methylator phenotype, and BRAF mutations in microsatellite-stable colorectal cancers without chromosomal instability 47 Arch Pathol Lab Med., 2008, 132, 958-964 Lochhead P, Kuchiba A, Imamura Y, et al (2013), Microsatellite instability 48 and BRAF mutation testing in colorectal cancer prognostication J Natl Cancer Inst 2013;105:1151-6 Sinicrope FA, Shi Q, Smyrk TC, et al (2015), Molecular markers identify subtypes of stage III colon cancer associated with patient 49 outcomes Gastroenterology 2015;148:88-99 Tol, J.; Nagtegaal, I.D.; Punt, C.J (2009), BRAF mutation in metastatic 50 colorectal cancer N Engl J Med., 2009, 361, 98-99 Di Nicolantonio F, Martini M, Molinari F, et al (2008), Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic 51 colorectal cancer J Clin Oncol 2008;26:5705-12 Richman SD, Seymour MT, Chambers P, et al (2009), KRAS and BRAF mutations in advanced colorectal cancer are associated with poor prognosis but not preclude beneft from oxaliplatin or irinotecan: 52 results from the MRC FOCUS trial J Clin Oncol 2009;27:5931-7 Yaeger R, Cercek A, Chou JF, et al (2014), BRAF mutation predicts for poor outcomes after metastasectomy in patients with metastatic 53 colorectal cancer Cancer 2014;120:2316-24 Yang H, Higgins B, Kolinsky K, et al (2012), Antitumor activity of BRAF inhibitor vemurafenib in preclinical models of BRAF-mutant 54 colorectal cancer Cancer Res 2012;72:779-89 Mao M, Tian F, Mariadason JM, et al (2013), Resistance to BRAF inhibition in BRAF-mutant colon cancer can be overcome with PI3K inhibition or demethylating agents Clin Cancer Res 2013;19:657-67 55 Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, Bannwart F, Yurtsever H, Neuweiler J, Riehle HM, Cattaruzza MS, Heinimann K, Schär P, Jiricny J, Marra G (2005), "Immunohistochemical analysis reveals high frequency of PMS2 defects 56 in colorectal cancer" Gastroenterology 128 (5): 1160–71 Popat, S; Hubner, R; Houlston, R S (2005), "Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis" Journal of 57 Clinical Oncology 23 (3): 609–18 Buecher, B.; Cacheux, W.; Rouleau, E.; Dieumegard, B.; Mitry, E.; Lièvre, A (2013), "Role of microsatellite instability in the management 58 of colorectal cancers" Digestive and Liver Disease 45 (6): 441–449 Buckowitz, A; Knaebel, H P.; Benner, A; Bläker, H; Gebert, J; Kienle, P; von Knebel Doeberitz, M; Kloor, M (2005), "Microsatellite instability in colorectal cancer is associated with local lymphocyte infiltration and low frequency of distant metastases" British Journal of Cancer 92 (9): 59 1746–53 doi:10.1038/sj.bjc.6602534.PMC 2362037 PMID 15856045 Boland, C R.; Goel, A (2010), "Microsatellite Instability in Colorectal Cancer" Gastroenterology 138 (6):2073–2087 e3 doi:10.1053/j.gastro 60 2009.12.064 PMC 3037515.PMID 20420947 Locker GY, Hamilton S, Harris J et al (2006), ASCO 2006 update of recommendations for the use of tumor markers in gastrointestinal cancer 61 J Clin Oncol 2006; 24:5313–5327 Graziano F, Cascinu S (2003), Prognostic molecular markers for planning adjuvant chemotherapy trials in Dukes’ B colorectal cancer patients: How 62 much evidence is enough? Ann Oncol 2003;14:1026–1038 Tejpar S (2007), The multidisciplinary management of gastrointestinal cancer The use of molecular markers in the diagnosis and treatment of colorectal cancer Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007;21:1071–1087 63 Haddad R, Ogilvie RT, Croitoru M et al (2004), Microsatellite instability as a prognostic factor in resected colorectal cancer liver metastases Ann 64 Surg Oncol 2004;11:977–982 Niv Y (2005), Biologic behavior of microsatellite-unstable colorectal cancer 65 and treatment with 5-fluorouracil Isr Med Assoc J 2005;7:520–524 Benatti P, Gafà R, Barana D et al (2005), Microsatellite instability and 66 colorectal cancer prognosis Clin Cancer Res 2005;11:8332–8340 Warusavitarne J, SchnitzlerM (2007), The role of chemotherapy in microsatellite unstable (MSI-H) colorectal cancer Int J Colorectal Dis 67 2007;22:739–748 Elsaleh H, Joseph D, Grieu F et al (2000), Association of tumour site and sex with survival benefit from adjuvant chemotherapy in colorectal 68 cancer Lancet 2000;355:1745–1750 HallingKC, FrenchAJ,McDonnell SKet al (1999), Microsatellite instability and 8p allelic imbalance in stage B2 and C colorectal cancers 69 J Natl Cancer Inst 1999;91:1295–1303 Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, Thibodeau SN, French AJ, Goldberg RM, Hamilton SR, Laurent-Puig P, Gryfe R, Shepherd LE, Tu D, Redston M, Gallinger S (2003), Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon can-cer N Engl J Med 2003; 349: 247-257 70 [PMID: 12867608 DOI: 10.1056/NEJMoa022289] Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, Thibodeau SN, Labianca R, Hamilton SR, French AJ, Kabat B, Foster NR, Torri V, Ribic C, Grothey A, Moore M, Zaniboni A, Seitz JF, Sinicrope F, Gallinger S (2010), Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of effcacy of fuorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer J Clin Oncol 2010; 71 28: 3219-3226 [PMID: 20498393 DOI: 10.1200/JCO.2009.27.1825] Sinicrope FA, Foster NR, Thibodeau SN, Marsoni S, Monges G, Labianca R, Kim GP, Yothers G, Allegra C, Moore MJ, Gallinger S, Sargent DJ (2011), DNA mismatch repair status and colon cancer recurrence and survival in clinical trials of 5-fuorouracil-based adjuvant therapy J Natl Cancer Inst 2011; 103: 863-875 [PMID: 72 21597022 DOI: 10.1093/jnci/djr153] Bertagnolli MM, Niedzwiecki D, Compton CC, Hahn HP, Hall M, Damas B, Jewell SD, Mayer RJ, Goldberg RM, Saltz LB, Warren RS, Redston M (2009), Microsatellite instability predicts improved response to adjuvant therapy with irinotecan, fuorouracil, and leucovorin in stage III colon cancer: Cancer and Leukemia Group B Protocol 89803 J Clin Oncol 2009; 27: 1814-1821 [PMID: 19273709 73 DOI: 10.1200/JCO 2008.18.2071] Tejpar S, Bosman F, Delorenzi M (2009), Microsatellite instability (MSI) in stage II and III colon cancer treated with 5FU-LV or 5FULV and irinotecan (PETACC 3-EIORTC 40993-SAKK 60/00 trial) J 74 Clin Oncol 2009; 27 (suppl; abstr 4001): 15s Lane, D P (1992), Cancer p53, guardian of the genome Nature, 75 358,15–16 Frebourg, T And Friend, S H (1992), Cancer risks from germline p53 76 mutations J Clin Invest., 90, 1637–1641 Soussi, T., Dehouche, K and Beroud, C (2000), p53 website and analysis of p53 gene mutations in human cancer: forging a link between 77 epidemiology and carcinogenesis Hum Mutat., 15, 105–113 Vidaurreta, M., Maestro, M L., Sanz-Casla (2008), Colorectal carcinoma prognosis can be predicted by alterations in gene p53 exons 78 and Int J Colorectal Dis., 23, 581–586 Iacopetta, B., Russo, A., Bazan, V et al (2006), Functional categories of TP53 mutation in colorectal cancer: results of an International Collaborative Study Ann Oncol., 17, 842–847 79 Perfumo, C., Bonelli, L., Menichini, P et al (2006), Increased risk of colorectal adenomas in Italian subjects carrying the p53 PIN3 A2-Pro72 80 haplotype Digestion, 74, 228–235 Berns, E M., Foekens, J A., Vossen, R et al (2000), Complete sequencing of TP53 predicts poor response to systemic therapy of 81 advanced breast cancer Cancer Res., 60, 2155–2162 Bergamaschi, D., Gasco, M., Hiller, L et al (2003), p53 polymorphism influences response in cancer chemotherapy via modulation of p73- 82 dependent apoptosis Cancer Cell, 3, 387–402 Munro,A J., Lain, S and Lane,D P (2005), P53 abnormalities and outcomes in colorectal cancer: a systematic review Br J Cancer, 92, 83 434–444 Russo, A., Bazan, V., Iacopetta, B.,.(2005), The TP53 colorectal cancer international collaborative study on the prognostic and predictive significance of p53 mutation: influence of tumor site, type of mutation, 84 and adjuvant treatment J Clin Oncol., 23,7518–7528 Vidaurreta, M., Maestro, M L., Sanz-Casla (2008), Colorectal carcinoma prognosis can be predicted by alterations in Colorectal carcinoma prognosis can be predicted by alterations in gene p53 exons 85 and Int J Colorectal Dis., 23, 581–586 Westra, J L., Schaapveld, M., Hollema, H et al (2005), Determination of TP53 mutation is more relevant than microsatellite instability status for the prediction of disease-free survival in adjuvant-treated stage III 86 colon cancer patients J Clin Oncol., 23, 5635–5643 Csejtei, A., Tibold, A., Varga, Z et al (2008), GSTM, GSTT and p53 polymorphisms as modifiers of clinical outcome in colorectal cancer 87 Anticancer Res., 28, 1917–1922 Katkoori, V R., Jia, X., Chatla, C (2008), Clinicalsignificance of a novel single nucleotide polymorphism in the 5#untranslated region of the Rabphillin-3A-Like gene in colorectal adenocarcinoma Front Biosci., 13, 1050–1061 88 Ahnen, D J., Feigl, P., Quan, G et al (1998), Ki-ras mutation and p53 overexpression predict the clinical behavior of colorectal cancer: 89 a Southwest Oncology Group study Cancer Res., 58, 1149–1158 Oden-Gangloff, A., Di Fiore, F., Bibeau, F et al (2009), TP53 mutations predict disease control in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab-based chemotherapy Br J Cancer, 100, 90 1330–1335 Ince, W L., Jubb, A M., Holden, S N et al (2005), Association of kras, b-raf, and p.53 status with the treatment effect of bevacizumab J 91 Natl.Cancer Inst., 97, 981–989 Tominaga, T., Iwahashi, M., Takifuji, K et al (2010), Combination of p53 codon 72 polymorphism and inactive p53 mutation predicts chemosensitivity to 5-fluorouracil in colorectal cancer Int J Cancer, 92 126, 1691–1701 Olivier, M., Petitjean, A., Marcel, V., Petre, A., Mounawar, M., Plymoth, A., de Fromentel, C C and Hainaut, P (2009), Recent advances in p53 research: an interdisciplinary perspective Cancer 93 Gene Ther., 16, 1–12 De Filippo C, Luceri C, Caderni G, et al (2002), Mutations of the APC gene in human sporadic colorectal cancers Scand J Gastroenterol 37(9): 94 1048–1053 Morin PJ, Sparks AB, Korinek V, et al (1997) Activation of beta-cateninTcf signaling in colon cancer by mutations in beta-catenin or APC 95 Science 275(5307):1787–1790 Forcet C, Ye X, Granger L, et al (2001), The dependence receptor DCC (deleted in colorectal cancer) defines an alternative mechanism for caspase activation Proc Natl Acad Sci USA 98(6):3416–3421 96 Ogino S, Nosho K, Irahara N, et al (2009), Prognostic significance and molecular associations of 18q loss of heterozygosity: a cohort study of 97 microsatellite stable colorectal cancers J Clin Oncol 27(27):4591–4598 Popat S, Houlston RS (2005), A systematic review and meta-analysis of the relationship between chromosome 18q genotype, DCC status and 98 colorectal cancer prognosis Eur J Cancer 41(14): 2060–2070 Barratt PL, Seymour MT, Stenning SP, et al (2002), DNA markers predicting benefit from adjuvant fluorouracil in patients with colon 99 cancer: a molecular study Lancet 360(9343):1381–1391 Watanabe T, Wu TT, Catalano PJ, et al (2001), Molecular predictors of survival after adjuvant chemotherapy for colon cancer N Engl J Med 344(16): 1196–1206 ... lượng sống bệnh nhân cải thiện đáng kể Trong chuyên đề này, chúng tơi xin trình bày nội dung sau: Đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư trực tràng Chẩn đoán sinh học phân tử bệnh ung thư đại trực tràng. .. lượng bệnh xây dựng phác đồ điều trị Nhờ phát triển sinh học phân tử, người ta khám phá ngày nhiều chế gen sinh ung thư nói chung ung thư đại trực tràng nói riêng Đó đột biến gen sinh ung thư, ... đốn bệnh ung thư trực tràng thăm khám lâm sàng, nội soi, chẩn đốn hình ảnh, xét nghiệm tìm chất điểm ung thư, giải phẫu bệnh Trong đó, giải phẫu bệnh có ý nghĩa định giúp chẩn đoán giai đoạn bệnh,