1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư lưỡi ung thư thường gặp ung thư vùng khoang miệng, chiếm tỷ lệ 30-40%, bệnh hay gặp nam giới 50 tuổi Khoảng từ cuối năm 1940 đến đầu năm 1950, việc điều trị ung thư lưỡi xạ trị coi phưong pháp thích hợp Sau với tiến kĩ thuật phẫu thuật, người ta coi phẫu thuật phương pháp điều trị ung thư lưỡi Giai đoạn I, II điều trị phẫu thuật cắt lưỡi bán phần xạ trị; giai đoạn III, IV điều trị triệt để phẫu thuật cắt nửa lưỡi, sàn miệng nửa xương hàm kết hợp với phẫu thuật tạo hình lại sàn miệng vạt da Đây phẫu thuật lớn đòi hỏi phẫu thuật viên phải có nhiều kinh nghiệm, hậu phẫu nặng nề để lại cho người bệnh nhiều khó khăn chức nhai, nuốt, nói [1] Hiện nay, giai đoạn muộn việc điều trị hố chất trước phẫu thuật và/hoặc xạ trị cho thấy kết khả quan Điều trị hố chất hố chất động mạch đường tồn thân Điều trị hố chất tân bổ trợ (hay cịn gọi điều trị hố chất trước phẫu thuật) nhằm hạ thấp giai đoạn bệnh để nâng cao hiệu quả, tạo thuận lợi cho điều trị phẫu thuật xạ trị sau [2],[3] Như việc điều trị ung thư lưỡi có nhiều thay đổi, để có nhìn tổng quan phương pháp điều trị ung thư lưỡi thực chuyên đề nhằm phục vụ cho đề tài “Nghiên cứu điều trị ung thư lưỡi giai đoạn III, IV (M0) hoá chất tân bổ trợ phác đồ cisplatin – fluorouracil kết hợp với phẫu thuật, xạ trị” PHẦN I GIẢI PHẪU 1.1 Giải phẫu lưỡi Lưỡi quan dùng để nếm, nhai, nuốt, nói Lưỡi nằm ổ miệng gồm có hai mặt (trên dưới), hai bờ (phải trái), đầu nhọn phía trước đáy phía sau tương đối cố định [4],[5] 1.1.1 Hình thể ngồi - Đỉnh lưỡi: Tự do, đối diện với cửa - Bờ lưỡi: Là bờ vòng, dày, liên quan bên với lợi - Rễ lưỡi: Là phần dính vào miệng cột chặt từ xương hàm xương móng tới - Mặt lưỡi: Được chia làm phần: 2/3 trước nằm ổ miệng chính, 1/3 sau phần hầu miệng, ngăn cách rãnh chữ V, đỉnh quay sau, gọi rãnh tận Đỉnh rãnh có lỗ tịt, di tích ống giáp lưỡi bào thai + Phần trước rãnh: có rãnh giữa, niêm mạc có nhiều nhú nhỏ gọi nhú lưỡi + Phần sau rãnh: tạo nên thành trước phần hầu miệng, niêm mạc phủ phần khơng có nhú có nhiều tuyến dịch có nhiều nang bạch huyết nằm niêm mạc Những nang tập trung tạo thành hạnh nhân lưỡi - Mặt lưỡi: nhẵn, khơng có nhú dính với miệng nếp niêm mạc đường giữa, gọi hãm lưỡi 1.1.2 Cấu tạo lưỡi Lưỡi cấu tạo khung xương sợi vân, phủ lớp niêm mạc - Khung xương sợi lưỡi gồm xương móng hai màng sợi (cân lưỡi vách lưỡi) + Cân lưỡi: nằm theo mặt phẳng đứng ngang, cao cm, từ bờ xương móng lên lẫn vào rễ lưỡi + Vách lưỡi: nằm theo mặt phẳng đứng dọc, hình liềm, dính vào mặt trước cân lưỡi Vách lưỡi ngăn cách lưỡi thành hai nhóm: phải trái - Các lưỡi: bao gồm nội (cơ phát sinh tận hết lưỡi) ngoại lai (đi từ phần lân cận tới tận hết lưỡi) Hầu hết lưỡi đôi + Các nội tại: dọc trên, dọc dưới, ngang lưỡi, đứng lưỡi + Các ngoại lai: cằm lưỡi, móng lưỡi, sụn lưỡi, trâm lưỡi 1.1.3 Mạch máu thần kinh lưỡi * Mạch máu: - Động mạch: động mạch lưỡi, nhánh động mạch cảnh Động mạch chia làm hai ngành chính: nhánh lưng lưỡi động mạch lưỡi sâu - Tĩnh mạch: máu từ lưỡi theo tĩnh mạch lưng lưỡi tĩnh mạch lưỡi sâu đổ vào tĩnh mạch lưỡi đổ vào tĩnh mạch mặt trước tĩnh mạch cảnh * Thần kinh: - Thần kinh vận động lưỡi: thần kinh lưỡi Dây hạ thiệt (dây XII), dây IX - Thần kinh cảm giác: Gồm dây lưỡi, dây thiệt hầu, dây quản + Phần trước rãnh lưỡi chi phối thần kinh lưỡi (nhánh thần kinh hàm dưới), cảm giác chung Thần kinh mang theo sợi thừng nhĩ, nhánh thần kinh trung gian để cảm giác vị giác cho 2/3 trước lưỡi + Phần sau rãnh lưỡi cảm giác chung cảm giác vị giác nhánh lưỡi thần kinh lưỡi hầu 1.1.4 Đường vị giác: + Đường dây lưỡi + Đường dây IX hạch Andersch Ehrensitter lại 1.2 Giải phẫu hệ thống hạch vùng đầu mặt cổ - Tuần hoàn bạch huyết lưỡi phong phú, có nhiều vịng nối mạng lưới niêm mạc với mạng lưới hai bên lưỡi: + Vùng đầu lưỡi dẫn hạch cằm + 2/3 trước lưỡi dẫn hạch cằm hàm, từ hạch nhóm sau hạch cảnh + 1/3 sau lưỡi dẫn hạch chuỗi hạch nhóm sau - Có tiếp nối phong phú ngang qua đường mạch bạch huyết 1/3 sau lưỡi, khối u ác tính bên dễ di sang hạch bên đối diện Nhưng 2/3 trước lưỡi có mạch tiếp nối ngang nên di sang hạch cổ bên đối diện bệnh chưa đến giai đoạn muộn [4],[5] - Hạch bạch huyết vùng cổ có khoảng 300 hạch chúng phân loại theo nhiều cách khác [6] Henri Rouvière đề phân loại có tầm ảnh hưởng lớn vào năm 1938 Tuy nhiên, hệ thống dựa mốc giải phẫu tìm thấy phẫu thuật, làm cho khơng thực phù hợp với nhu cầu bác sỹ khác Gần đây, hệ thống phân loại đề xuất dựa tổ chức xung quanh quan sát thơng qua chẩn đốn hình ảnh Hệ thống phân loại thường sử dụng dựa vào phát minh Viện Tai Mũi Họng Hoa Kỳ Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ-AJCC [7] Sự phân chia vùng hạch quan trọng ung thư đầu cổ; sở cho việc điều trị nạo vét hạch [5] Hiện nay, hệ thống sử dụng nhiều để phân chia hạch sau: [7] IA Nhóm cằm Các hạch nằm vùng giới hạn bụng trước nhị thân xương móng IB Nhóm hàm Các hạch nằm vùng bụng trước bụng sau nhị thân thân xương hàm II Nhóm hạch cảnh Các hạch nằm khoảng 1/3 tĩnh mạch cảnh dây thần kinh phụ nằm sát cột sống ngang mức chia đôi động mạch cảnh (mốc phẫu thuật) xương móng (mốc giải phẫu lâm sàng) đến sọ Giới hạn sau bờ sau ức đòn chũm, giới hạn trước bờ trước ức móng III Nhóm hạch cảnh Các hạch nằm khoảng 1/3 tĩnh mạch cảnh xuất phát từ chỗ chia đôi động mạch cảnh, vai móng (mốc phẫu thuật) khe nhẫn giáp (khi thăm khám) Giới hạn sau bờ sau ức đòn chũm, giới hạn trước bờ bên ức móng IV Nhóm hạch cảnh Các hạch nằm khoảng 1/3 tĩnh mạch cảnh xuất phát từ phía vai móng đến phía xương địn Giới hạn sau bờ sau ức đòn chũm, giới hạn trước bờ bên ức móng V Nhóm hạch thuộc tam giác (cổ) sau Gồm chủ yếu hạch nằm dọc theo 1/2 thần kinh phụ cột sống động mạch cổ ngang, bao gồm hạch thượng đòn Giới hạn sau bờ trước thang, giới hạn trước bờ sau ức đòn chũm giới hạn xương địn VI Nhóm hạch thuộc tam giác (cổ) trước Gồm hạch trước sau khí quản, hạch trước nhẫn (Delphian) hạch quanh giáp, gồm hạch dọc theo dây thần kinh quản quặt ngược Giới hạn xương móng, giới hạn hõm xương ức, giới hạn bên động mạch cảnh chung giới hạn sau cân trước sống PHẦN II CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ 2.1 Phân loại TNM giai đoạn * Phân loại TNM: Theo hiệp hội quốc tế chống ung thư (AJCC) năm 2010 UTL phân loại sau [8] T: u nguyên phát • Tx: khơng đánh giá u ngun phát • To: khơng có u ngun phát • Tis: ung thư biểu mơ chỗ • T1: đường kính u ≤ cm • T2: 2cm < đường kính u ≤ cm • T3: đường kính u > cm • T4a : Khối u xâm lấn vỏ xương hàm dưới, sâu lưỡi( móng lưỡi, lưỡi, lưỡi trâm lưỡi), xoang hàm da mặt • T4b : Khối u xâm lấn khoang nhai, chân bướm, sọ, động mạch cảnh N: hạch vùng • Nx /p Nx :khơng đánh giá hạch vùng • No/p No : khơng di hạch vùng p No : Phẫu tích bệnh phẩm vét hạch cổ chọn lọc thường có hạch Bệnh phẩm vét hạch cổ triệt thường có 10 hạch Nếu hạch âm tính, số lượng hạch phẫu tích khơng đạt số lượng thông thường, phân loại p No N1/p N1: di hạch bên đường kính ≤ cm N2/p N2: N2a: cm < di hạch bên đường kính ≤ cm N2b: di nhiều hạch bên đường kính ≤ cm N2c: di hạch hai bên hạch đối bên đường kính ≤ cm N3: hạch di đường kính > cm M: di xa Mx: không đánh giá tình trạng di xa Mo: chưa di xa M1: có di xa * Giai đoạn bệnh: Giai đoạn O: Tis N0 M0 Giai đoạn I: T1 N0 M0 Giai đoạn II: T2 N0 M0 Giai đoạn III: T3 N0 M0 T1,2,3 N1 M0 Giai đoạn IV: T4 N0,1 M0 Bất kỳ T, N2,3 M0 Bất kỳ T, N, M1 2.2 Các phương pháp điều trị 2.2.1 Phẫu thuật 2.2.1.1 Đối với u nguyên phát - T1: Cắt rộng u, đảm bảo diện cắt cách rìa u > cm, có điều kiện làm sinh thiết tức diện cắt - T2, T3: Phẫu thuật cắt lưỡi bán phần vét hạch cổ - T4: Tuỳ theo tình trạng bệnh nhân PT rộng rãi: Cắt nửa lưỡi, cắt nửa sàn miệng, cắt xương hàm có khơng tạo hình sàn miệng vạt da có cuống mạch máu ni I II vét hạch cổ - Hiện nay, giai đoạn T 3,T4 điều trị HC trước phẫu thuật nhằm mục đích thu nhỏ kích thước u sau PT cắt nửa lưỡi vét hạch cổ 2.2.1.2 Đối với hạch vùng * Các phương pháp vét hạch - Vét hạch triệt căn: bao gồm vét tất nhóm hạch, cắt ức đòn chũm, nhị thân, tĩnh mạch cảnh trong, thần kinh gai, tuyến hàm Ngược lại, bảo vệ thành phần khác động mạch cảnh, dây thần kinh phế vị, thần kinh giao cảm cổ, thần kinh hoành, thần kinh lưỡi nhánh thần kinh cằm mặt - Vét hạch chức năng: giữ lại nhiều cấu trúc mà vét hạch triệt phá huỷ, đồng thời lấy vùng hạch Hạn chế cách tối đa việc cắt bỏ tĩnh mạch cảnh trong, ức đòn chũm, dây thần kinh IX - Vét hạch chọn lọc: quan tâm đến việc vét vài nhóm hạch * Chỉ định : - Đối với hạch không sờ thấy lâm sàng: cần vét hạch chọn lọc 10 đủ (vét hạch nhóm I, II, III tỷ lệ di thường gặp nhóm I II) - Đối với hạch sờ thấy lâm sàng: + Kích thước hạch ≤ cm vét hạch cổ chức + Kích thước hạch > cm vét hạch cổ triệt người ta thấy trường hợp khoảng 80% hạch bị phá vỡ vỏ nên việc bóc tách vỏ hạch tĩnh mạch cảnh thần kinh nhóm gai nguy hiểm + Hạch cố định, dính nhiều vào mơ xung quanh khơng có khả PT hố trị xạ trị trước sau xét khả PT 2.2.1.3 Phẫu thuật tái tạo Phẫu thuật tái tạo đảm nhiệm vai trò quan trọng hồi phục sau phẫu thuật điều trị Sự phát triển nhiều phương pháp tái tạo sau cắt bỏ thật rộng ung thư đầu-cổ (dùng vạt rộng từ ngực cổ) cho phép cắt rộng bờ xung quanh ung thư gia tăng tỷ lệ điều trị khỏi Phẫu thuật đóng vai trò quan trọng điều trị bệnh UTL với mục đích điều trị triệt cần phải phẫu thuật rộng để lấy hết tổ chức ung thư ảnh hưởng đến chất lượng sống người bệnh: ảnh hưởng đến thẩm mỹ, chức nhai, nuốt, nói… bệnh nhân [1],[9],[10] 2.2.2 Xạ trị Đại cương[11] Xạ trị phương pháp điều trị bản, chủ đạo điều trị ung thư đầu cổ giai đoạn khơng có định phẫu thuật hồn cảnh đặc điểm bệnh học nước ta * Mục đích định xạ trị Điều trị triệt căn: thường định cho tổn thương ung thư 30 + Anti PD-L1: Phân tử có bề mặt tế bào ung thư chúng có khả khiến tế bào miễn dịch gần bộc lộ PD-L1 Người ta nhận thấy mơ u có lẫn nhiều tế bào lympho T bệnh nhân có tiên lượng tốt chứng tỏ có số tế bào ung thư bị tế bào T tiêu diệt Trong đó, PD-1 thụ thể điểm, kiểm soát miễn dịch nằm tế bào T, tế bào u thoát khỏi tiêu diệt lympho T cách sản xuất PD-L1, tạo gắn kết với PD-1 dẫn đến bất hoạt chức lympho T Cơ chế tìm thấy nhiều khối u Về chất, PDL1 protein xuyên màng tế bào, đóng vai trị ligand (yếu tố gắn kết) PD-L1 có vai trò điều hòa MD tế bào T, hạn chế tổn thương mơ, thực chết tế bào theo chương trình PD-L1 biểu nhiều khối u ung thư hắc tố, ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư thận, bàng quang, tuyến giáp, đại trực tràng có trội loại ung thư biểu mơ tuyến phổi so với típ khác Liệu pháp miễn dịch có lịch sử 100 năm, khởi đầu với nghiên cứu William B Coley CS, nghiên cứu tương tác khối u nhiễm khuẩn với người bệnh ông phẫu thuật được, ông tiêm trực tiếp vi khuẩn vào khối u kết khối u nhỏ lại, điều giúp ơng khẳng định tăng cường đáp ứng miễn dịch thể với vi khuẩn giúp thể chống lại ung thư Tiếp hàng loạt cơng trình nghiên cứu, thực nghiệm ứng dụng phương pháp trị liệu cho ung thư, tiêu biểu có vaccin chống ung thư, sử dụng Bacillus Calmette Guerin (BCG) ung thư bàng quang, IL2 ung thư thận Đến năm 1997, kháng thể đơn dòng (mAb), sử dụng u lympho ác tính khơng Hodgkin dịng tế bào B, tiếp hàng loạt kháng thể đơn dòng sử dụng điều trị ung thư vú, ung thư hắc tố ác tính giai đoạn tiến xa, Năm 2012, bước đầu có nghiên cứu chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch tế bào T với đích PD-1 31 PD-L1 chứng minh tác dụng điều trị vài ung thư Đến giai đoạn từ 2014 – 2016, kháng thể đơn dòng chấp thuận điều trị miễn dịch số loại ung thư như: Nivolumab áp dụng điều trị u hắc tố giai đoạn tiến xa, ung thư phổi, Ramucirumab điều trị ung thư dày, ung thư phổi giai đoạn tiến xa ung thư đại trực tràng giai đoạn tiến xa, Pembrolizumab điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa u hắc tố giai đoạn tiến xa,ung thư biểu mô vảy đầu cổ [35] Liệu pháp điều trị miễn dịch ung thư ứng dụng năm gần Các TB ung thư tạo ra: PD-L1, PD-L2 CTLA-4, CD152 Với PDL-1, gắn kết với PD-1, phức hợp giúp tế bào UT thoát khỏi chết tế bào theo chương trình, khơng bị tế bào T tiêu diệt Ngun lý điều trị miễn dịch với PD-L1 dùng kháng thể đơn dòng ngăn việc kết hợp PD-1 PD-L1 Trên lâm sàng với người bệnh ung thư có biểu cao PD-L1 có đáp ứng tốt với nghiên cứu thử nghiệm cho hiệu Cơ chế bào chế thuốc dựa vào phong tỏa PD-1 qua liệu pháp mAb làm phục hồi bộc lộ miễn dịch khác u hiệu ức chế đường PD-1/PD-L1 với liệu pháp miễn dịch với Pembrolizumab [36] Tuy phương pháp có nhiều hứa hẹn song vấn đề chưa có nhiều đánh giá hiệu thuốc điều trị miễn dịch cho trường hợp ung thư biểu mơ vảy đầu cổ nói chung hay ung thư lưỡi nói riêng [37] 2.2.6 Điều trị ung thư lưỡi tái phát Tái phát chỗ thể loét, đau mềm mại lưỡi Khác với hoại tử tia xạ, tái phát chỗ có bờ ổ lt nhơ cao Vì nên tiến hành sinh thiết xuất ổ loét vị trí khối u nguyên 32 phát, ổ loét xuất tổ chức bình thường lân cận có lẽ lt tia xạ Tái phát sau tia xạ điều trị phẫu thuật Tái phát sau phẫu thuật đơi mổ lại tia xạ hậu phẫu Tái phát phần mềm vùng cổ khó điều trị triệt để phương pháp Tái phát hạch cổ vùng chưa tia xạ phẫu thuật vét hạch, kèm theo tia xạ hậu phẫu không 2.2.7 Một số nghiên cứu giới Hoá chất Tân Bổ trợ điều trị UT biểu mô vảy vùng đầu mặt cổ giai đoạn tiến triển chỗ (Cóp từ TL tổng quan) Nghiên cứu Grau (2002) Tây Ban Nha 204 BN UT khoang miệng giai đoạn III, IV (M0) điều trị HC trước phẫu thuật phác đồ CBF (Bleomycin + CF) chu kỳ sau PT XT cho thấy tỷ lệ đáp ứng với điều trị hoá chất trước phẫu thuật 66%, 16% ĐƯHT, 50% ĐƯMP [38] Taylor cs (1994) Chicago (Mỹ) nghiên cứu 214 bệnh nhân UT biểu mô vảy vùng khoang miệng giai đoạn tiến triển, tác giả chia làm hai nhóm mỗi, nhóm 107 bệnh nhân Nhóm điều trị hố chất phác đồ CF (Cisplatin 100mg/m2 ngày 1, 5FU 1000mg/m2 ngày 1-5) chu kỳ sau XT u hạch 70Gy Nhóm điều trị hóa xạ trị đồng thời với Cisplatin 60mg/m2 ngày 1, 5FU 800mg/m2 ngày 1-5 xạ trị 2Gy ngày 1-5, hàng tuần tuần Tác giả nêu lên việc sử dụng hoá xạ trị đồng thời cho kết ĐƯ cao [39] Licitra cs (2003), người ý tiến hành nghiên cứu 195 bệnh nhân UT biểu mô vảy vùng khoang miệng giai đoạn T 2-T4 (u >3cm), N0-N2, M0 33 Các bệnh nhân điều trị HC trước phẫu thuật phác đồ CF đợt, sau phẫu thuật xạ trị (nhóm 1); nhóm điều trị phẫu thuật sau xạ trị 33% bệnh nhân nhóm (32/98) 46% bệnh nhân nhóm (45/97) điều trị xạ trị sau mổ Phẫu thuật cắt xương hàm thực 31% bệnh nhân điều trị hố chất trước phẫu thuật (nhóm 1) 52% nhóm Tác giả cho thấy điều trị hoá chất trước phẫu thuật làm giảm tỷ lệ phải cắt bỏ xương hàm Thời gian sống thêm tồn năm hai nhóm 55% [40] Nhóm nghiên cứu tác giả Wiltfang cs (2003), người Đức nghiên cứu 53 bệnh nhân UTBM vảy vùng khoang miệng điều trị hoá xạ trị trước phẫu thuật sau phẫu thuật so sánh với nhóm điều trị phẫu thuật trước sau xạ trị hậu phẫu cho thấy sau phẫu thuật chất lượng sống giảm hai nhóm nhóm có điều trị hố xạ trị chất lượng sống thời gian sống thêm không bệnh cao [41] Trong thập kỷ 90, nhóm thuốc Taxane đời góp phần cải thiện đáng kể kết điều trị cho số loại bệnh ung thư vú, buồng trứng gần ung thư vùng đầu mặt cổ Hiện nay, có nhiều nghiên cứu hiệu hoá xạ trị đồng thời xen kẽ sau phẫu thuật Một số tác giả đưa phương pháp hoá chất động mạch lưỡi kết hợp với xạ trị phẫu thuật điều trị bệnh UTL giai đoạn tiến triển (III, IV) Hoá xạ trị đồng thời sau phẫu thuật điều trị UT khoang miệng hứa hẹn đem lại hiệu cao, số thử nghiệm cho thấy cải thiện thời gian sống thêm tăng độc tính Klug cs áo, nghiên cứu 222 bệnh nhân UT biểu mô vảy vùng khoang miệng họng miệng giai đoạn II - IV, điều trị tiền phẫu hoá xạ trị bao gồm Mitomycin C (15-20mg/m ngày 1) 5FU (750mg/m2 34 ngày 1-5) xen kẽ với xạ trị (tổng liều 50Gy), sau phẫu thuật Phân tích đa biến cho thấy thời gian sống thêm năm nhóm có độ thối lui hồn tồn mơ bệnh học 73,4%, nhóm thối lui nhiều (trên 95%) 72,1%, nhóm thối lui vừa (50-95%) 41,9%, nhóm thối lui 37,9%, khác biệt có ý nghĩa thống kê Các tác giả đưa kết luận yếu tố tiên lượng quan trọng giai đoạn bệnh (T, N), độ mơ học, vị trí u tuổi, đáp ứng mơ bệnh học sau hố xạ trị yếu tố quan trọng [42] Một nghiên cứu pha tiến hành 256 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy vùng khoang miệng lan rộng chỗ (giai đoạn III, IVa) điều trị hoá chất tân bổ trợ phác đồ docetaxel, cisplatin kết hợp với fluorouracil (docetaxel 75 mg/m2 ngày 1, cisplatin 75 mg/m2 ngày 1, and fluorouracil 750 mg/m2 từ ngày đến ngày 5) sau tiến hành phẫu thuật, xạ trị bổ trợ sau mổ, kết cho thấy tỷ lệ đáp ứng lâm sàng 80,6% Với thời gian theo dõi trung bình 30 tháng, kết cho thấy khơng có khác biệt thời gian sống thêm toàn ([HR]=0,977; 95% CI, 0,634-1,507; P=0,918) thời gian sống thêm không bệnh (HR, 0,974; 95% CI, 0,654-1,45; P=897) nhóm khơng điều trị phác đồ TPF Tuy nhiên, nhóm bệnh nhân điều trị hố chất tân bổ trợ có tỷ lệ đáp ứng lâm sàng đáp ứng giải phẫu bệnh tốt nhóm khơng điều trị tân bổ trợ Do vậy, hoá chất tân bổ trợ giúp kiểm sốt chỗ hạn chế q trình di tốt [43] Trong nhóm tác giả tiếp tục theo dõi thời điểm 70 tháng, ước lượng tỷ lệ sống thêm tồn bộ, sống thêm khơng bệnh, sống thêm không tái phát chỗ, sống thêm không di xa thời năm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 61,1%; 52,7%; 55,2% 60,4% [43] Một nghiên cứu khác nhóm tác giả người Ý, P Bossi cộng tiến 35 hành nghiên cứu đa trung tâm 198 bệnh nhân ung thư khoang miệng giai đoạn III chia thành hai nhóm điều trị: Nhóm điều trị hố chất tân bổ trợ chu kỳ hoá chất cisplatin 100 mg/m2 ngày 1, and fluorouracil 1000 mg/m2 ngày 1, chu kỳ 21 ngày, sau nhóm bệnh nhân tiến hành phẫu thuật Nhóm khơng điều trị hoá chất tân bổ trợ mà tiến hành phẫu thuật Xạ trị hậu phẫu cho hai nhóm có định Với thời gian theo dõi trung bình 11,5 năm, kết cho thấy khơng có khác biệt thời gian sống thêm toàn hai nhóm (p=0,3402) Tuy nhiên, nhóm bệnh nhân có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn mặt giải phẫu bệnh (pCR) lại có thời gian sống thêm tồn 10 năm cao nhóm cịn lại (76,2% so với 41,3%, với p = 0,0004) Tác dụng không mong muốn hai nhóm bệnh nhân tương tự với thời gian theo dõi tối thiểu 60 tháng, trừ tác dụng phụ khó nuốt độ (14% so với 5%) [44] Theo Ezra E.W cộng (2013), tiến hành nghiên cứu vai trị hố chất tân bổ trợ điều trị 285 bệnh nhân ung thư khoang miệng giai đoạn tiến triển vùng (N2-3, M0) Nhóm tác giả chia thành hai nhóm bệnh nhân Nhóm thứ điều trị phác đồ CRT: Docetaxel, fluorouracil, hydroyurea kết hợp với xạ trị) với phác đồ IC chu kỳ 21 ngày (docetaxel 75 mg/m2 ngày 1, cisplatin 75 mg/m2 ngày 1, and fluorouracil 750 mg/m2 từ ngày đến ngày 5) kết hợp với xạ trị sau hoá chất Với thời gian theo dõi 30 tháng, kết cho thấy khơng có khác biệt thời gian sống thêm tồn bộ, thời gian sống thêm khơng tái phát chỗ thời gian sống thêm không bệnh Tác dụng khơng mong muốn độ 3,4 thường gặp nhóm bệnh nhân điều trị phác đồ IC hạ bạch cầu trung tính (11%), viêm niêm mạc (9%), nhóm bệnh nhân điều trị phác đồ CRT, tỷ lệ viêm niêm mạc 49%, tỷ lệ viêm da 21% tỷ lệ hạ bạch cầu trung tính 18% Tác dụng khơng mong muốn mức độ nặng nhóm điều trị CRT 36 cao hẳn nhóm điều trị phác đồ IC (47% so với 28%, với p = 0,002) [45] Điều lần chứng minh hiệu điều trị hoá chất tân bổ trợ ung thư khoang miệng giai đoạn tiến triển chỗ, vùng TÀI LIỆU THAM KHẢO Jacobs RJ, Fu K.K, Lowry DL et al (1991), “5-year results of Cisplatin and Fluorouracil infusion in head and neck cancer”, Arch Otolaryngol Head and neck Surg, pp 288-291 Bhide SA,Nutting CM (2010), "Recent advances in radiotherapy", BMC Med, 8, pp 25 Chitapanarux I, Lorvidhaya V, Kamnerdsupaphon P, et al (2007), “Chemoradiation comparing cisplatin versus carboplatin in locally advanced nasopharyngeal cancer: randomised, non-inferiority, open trial”, Eur J Cancer, 43, pp 1399 Đỗ Xuân Hợp (1976), “Lưỡi”, Giải phẫu đại cương-Giải phẫu đầu mặt cổ,Nhà xuất y học, pp 403-408 Nguyễn Văn Huy (2001), “Lưỡi miệng”, Giải phẫu học lâm sàng (Sách dịch), Nhà xuất y học, pp 316-320 Bhide SA,Nutting CM (2010), "Advances in chemotherapy for head and neck cancer", Oral Oncol, 46 (6), pp 436-8 Bhide SA,Nutting CM (2010), "Recent advances in radiotherapy", BMC Med, 8, pp 25 land K.I, Daly J.M and Karakousis C.P(2001), “Cancer of the head and neck”, Surgical Oncology contemporary principles and practice, Mc.Graw-Hill Companies, pp 519-525 Nguyễn Quốc Bảo (2001), “Ung thư biểu mơ khoang miệng”, Hướng dẫn thực hành chẩn đốn điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất y học, pp 92-113 10 Brizel DM, Albers ME, Fisher SR, et al (1998), “Hyperfractionated irradiation with or without concurrent chemotherapy for locally advanced head and neck cancer”, N Engl J Med, pp 338:1798 11 Licitra L, Grandi C et al (2003), “Primary Chemotherapy in Resectable Oral Cavity Squamous Cell Cancer: A Randomized Controlled Trial”, Journal of Clinical oncology, 21(2), pp 327-333 12 Wambersie A, Menzel HG, Andreo P, et al (2010), "Isoeffective dose: a concept for biological weighting of absorbed dose in proton and heavier-ion therapies", Radiat Prot Dosimetry, 143 (2-4), pp 481-6 13 Kokal WA, Neifeld JP, Eisert D, et al (1988), “Postoperative radiation as adjuvant treatment for carcinoma of the oral cavity, larynx, and pharynx: preliminary report of a prospective randomized trial”, J Surg Oncol, 38, pp 71 14 Jeremic B, Shibamoto Y, Milicic B, et al (2000) , “Hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent low-dose daily cisplatin in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a prospective randomized trial”, J Clin Oncol,18, pp 1458 15 Jacques Bernier, Christian Domenge, Mahmut Ozsahin (2004) Postoperative Irradiation with or without Concomitant Chemotherapy for Locally Advanced Head and Neck Cancer N Engl J Med 2004; 350:1945-1952 May 16 Cooper JS1, Pajak TF, Forastiere AA Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck N Engl J Med 2004 May 6;350(19):1937-44 17 Bourhis J, Le Maitre A, Baujat B, et al (2007) Individual patients’ data meta-analyses in head and neck cancer Curr Opin Oncol, 2007, 19-188 18 Adelstein DJ, Li Y, Adams GL, et al (2003) An intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and two schedules of concurrent chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous cell head and neck cancer J Clin Oncol, 2003, 21- 92 19 Jeremic B, Shibamoto Y, Stanisavljevic B, et al (1997) Radiation therapy alone or with concurren low-dose unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck: a prospective randomized trial Radiother Oncol ,1997, 43-129 20 Garden AS, Harris J, Vokes EE, et al (2004) Preliminary result of Radiation Therapy Oncology Group 97-03: a randomized phase II trial of concurrent radiation and chemotherapy for advanced squamous cell carcinomas of the head and neck J Clin Oncol, 2004, 22-2856 21 Ngô Thanh Tùng (2011) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết Hóa - Xạ trị gia tốc đồng thời ung thư hạ họng quản giai đoạn (III – IVB) không mổ bệnh viện Luận án tiến sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội, 2011 22 Lefebvre J-L, Chevalier D, Luboinski B, et al (1996) Larynx preservation in pyriform sinus cancer: Preliminary results of a European Organization for Research and Treatment of Cancer phase III trial J Natl Cancer Inst, 1996, 88, 890-899 23 Lê Văn Quảng, Nguyễn Tuyết Mai, Phạm Huy Tần, et al (2012), Đánh giá đáp ứng hóa trị bổ trợ trước điều trị ung thư lưỡi phần di động giai đoạn III, IV (M0) Tạp chí Ung thư học Việt Nam, số1 2012, 212 - 218 24 Trần Hùng, Nguyễn Tuyết Mai, Ngô Thanh Tùng (2012) Đánh giá kết hóa trị trước hóa xạ trị đồng thời cho ung thư biểu mơ vảy vùng đầu cổ không mổ bệnh viện K năm 2009 Tạp chí Ung thư học Việt Nam, số1 - 2012, 170 - 175 25 Le QT, Giaccia AJ (2003) Therapeutic exploitation of the physiological and molecular genetic alterations in head and neck cancer Clin Cancer Res 2003 Oct 9(12):4287-95 26 Psyrri A, Seiwert TY, Jimeno A (2013) Molecular pathways in head and neck cancer Am Soc Clin Oncol Educ Book 2013 246-55 27 Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, et al (2006) Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck N Engl J Med Feb 2006 354(6):567-78 28 Vermorken JB, Stöhlmacher-Williams J, Davidenko I, et al (2013) Cisplatin and fluorouracil with or without panitumumab in patients with recurrent or metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck (SPECTRUM): an open-label phase randomised trial Lancet Oncol 2013 Jul 14(8):697-710 29 Cohen EE, R.F., Stadler WM, Recant W, Stenson K, Huo D, et al (2003) Phase II trial of ZD1839 in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck J Clin Oncol 15 May 2003 21(10):1980-7 30 Argiris A, G.M., Gilbert J, Lee JW, Sachidanandam K, Kolesar JM, et al (2013) Phase III randomized, placebo-controlled trial of docetaxel with or without gefitinib in recurrent or metastatic head and neck cancer: an eastern cooperative oncology group trial J Clin Oncol 10 Apr 2013 31(11):1405-14 31 Stewart JS, C.E., Licitra L, Van Herpen CM, Khorprasert C, et al (2009) Phase III study of gefitinib compared with intravenous methotrexate for recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck [corrected] J Clin Oncol 10 Apr 2009 27(11):1864-71 32 Harrington K, Berrier A, Robinson M, et al (2013) Randomised Phase II study of oral lapatinib combined with chemoradiotherapy in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: rationale for future randomised trials in human papilloma virus-negative disease Eur J Cancer 2013 May 49(7):1609-18 33 Bộ môn Sinh lý bệnh – Miễn dịch (2016_ Miễn dich học Miễn dịch ung thư Trường Đại học Y Hà Nội, NXB Y học 34 Pardoll DM The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy Nat Rev Cancer 2012; 12:252-264 35 Moskvitz JM, Moy J, Seiwwert TY, Ferris RL (2017) Immunotherapy for Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A Review of Current and Emerging Therapeutic Options Oncologits 2017 Jun;22(6):680693 36 Baxevanis CN, Perez SA, Papamichail M Cancer immunotherapy Crit Rev Clin Lab Sci 2009;46(4):167-89 37 Thorsten Fuereder (2016) Immunotherapy for head and neck squamous cell carcinoma Memo; 2016; 9: 66–69 38 Shuman, A.G., Entezami, P., Chernin, A.S., Wallace, N.E., Taylor, J.M., and Hogikyan, N.D (2010), Demographics and efficacy of head and neck cancer screening Otolaryngology – Head and Neck Surgery; 143: 353–360 39 Taylor SG 4th, Murthy AK, Vanetzel JM et al (1994), “Randomized comparison of neoadjuvant cisplatin and fluorouracil infusion followed by radiation versus concomitant treatment in advanced head and neck cancer”, J Clin Oncol, pp 385-395 40 Licitra L, Grandi C, Guzzo M Primary chemotherapy in resectable oral cavity squamous cell cancer: a randomized controlled trial J Clin Oncol 2003 Jan 15;21(2):327-33 41 Wiltfang J, Grabenbauer G, Bloch-Birkholz A Evaluation of quality of life of patients with oral squamous cell carcinoma Comparison of two treatment protocols in a prospective study-first results ,Strahlenther Onkol 2003 Oct;179(10):682-9 42 Klug C, Wutzl A, Kermer C Preoperative radiochemotherapy and radical resection for stages II-IV oral and oropharyngeal cancer: outcome of 222 patients Int J Oral Maxillofac Surg 2005 Mar;34(2):143-8 43 Zhong LP, Zhang CP, Ren GX et al (2013) Randomized phase III trial of inductionchemotherapy with docetaxel, cisplatin, and fluorouracil followed by surgery versus up-front surgery in locally advanced resectable oral squamous cell carcinoma J Clin Oncol 2013 Feb 20;31(6):744-51 44 P Bossi, S Lo Vullo, M Guzzo et al (2014) Preoperative chemotherapy in advanced resectable OCSCC: long term results of a randomized phase III trial Annals of Oncology, 25: 462–466 45 Ezra E.W Cohen, Theodore G Karrison et al (2013) Phase III Randomized Trial of Induction Chemotherapy in Patients With N2 or N3 Locally Advanced Head and Neck Cancer J Clin Oncol, 32:27352743 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGÔ XUÂN QUÝ NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ LƯỠI GIAI ĐOẠN III, IV (M0) BẰNG HOÁ CHẤT TÂN BỔ TRỢ PHÁC ĐỒ CISPLATIN - FLUOROURACIL KẾT HỢP VỚI PHẪU THUẬT, XẠ TRỊ Người hướng dẫn khoa học: Thuộc đề tài: Nghiên cứu hiệu điều trị hóa chất bổ trợ trước phác đồ TC tỷ lệ bộc lộ số dấu ấn liên quan đến tiên lượng ung thư lưỡi giai đoạn III, IV (M0) Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 62 72 0149 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2017 MỤC LỤC ... 32:27 352 743 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGÔ XUÂN QUÝ NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ LƯỠI GIAI ĐOẠN III, IV (M0) BẰNG HOÁ CHẤT TÂN BỔ TRỢ PHÁC ĐỒ CISPLATIN - FLUOROURACIL KẾT... sau hoá xạ trị yếu tố quan trọng [42] Một nghiên cứu pha tiến hành 256 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy vùng khoang miệng lan rộng chỗ (giai đoạn III, IVa) điều trị hoá chất tân bổ trợ phác đồ docetaxel,... ung thư 11 khu trú, bệnh giai đoạn tương đối sớm cịn chữa khỏi Xạ trị triệt ung thư đầu cổ xạ trị đơn kết hợp thêm với hoá chất, miễn dịch, phẫu thuật… Điều trị tạm thời: với ung thư đầu cổ giai