BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BỆNH VIỆN NỘI TIẾT TRUNG ƯƠNG CHƯƠNG TRÌNH: “NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG VÀ PHÁT TRIỂN CÔNG NGHỆ TIÊN TIẾN PHỤC VỤ BẢO VỆ VÀ CHĂM SÓC SỨC KHỎE CỘNG ĐỒNG” MÃ SỐ: KC.10/16-20 ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG KỸ THUẬT Y HỌC HẠT NHÂN VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN UNG THƯ TUYẾN GIÁP THỂ BIỆT HÓA KHÁNG I131 (KC.10.03/16- 20) CHUYÊN ĐỀ SẢN PHẨM BIỂU LỘ PROTEIN CỦA GEN BRAF V600E VÀ NIS BẰNG HOÁ MÔ MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ TUYẾN GIÁP THỂ BIỆT HOÁ KHÁNG I-ỐT (Thuộc mục 21, tiểu mục Thuyết Minh) Cơ quan chủ trì: Bệnh viện Nội Tiết Trung Ương Cơ quan phối hợp: Bệnh viện Trung Ương Quân đội 108 Người thực hiện: Th.S Ngô Thị Minh Hạnh HÀ NỘI  2019 BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BỆNH VIỆN TRUNG CÁCNỘI CHỮTIẾT VIẾT TẮT ƯƠNG CHƯƠNG “NGHIÊN CỨU DỤNG VÀJoint PHÁT TRIỂN AJCC: TRÌNH: Liên Uỷ ban ung thưỨNG Mỹ (American Committee CÔNG NGHỆ TIÊN TIẾN PHỤC VỤ BẢO VỆ VÀ CHĂM SÓC on Cancer SỨC KHỎE CỘNG ĐỒNG” ATA: Hiệp hội tuyến giáp Mỹ MÃ SỐ: KC.10/16-20 American Thyroid Association BN: Bệnh nhân ĐỀ TÀI: CT: Cắt lớp vi tính (Computer NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG KỸ THUẬTTomography) Y HỌC HẠT NHÂN VÀ SINH FDG: Florodeoxyglucose HỌC PHÂN TỬ TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN GPB: Giải phẫu bệnh UNG THƯ TUYẾN GIÁP THỂ BIỆT HÓA KHÁNG I131 (KC.10.03/16M: Di (Metastasis) 20) MBH: Mô bệnh học MRI: Cộng hưởng từ Manignent Resonance Image CHUYÊN ĐỀ SẢN PHẨM N: Hạch (Lymph node) BIỂU PET: LỘ PROTEIN CỦAbằng GENpositon BRAF V600E VÀ NIS BẰNG HỐ MƠ Ghi hình MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ TUYẾN GIÁP THỂ BIỆT HOÁ Positron Emission Tomograpgy KHÁNG I-ỐT UTBMTG: Ung thư biểu mô tuyến giáp UTBMTGBH: Ung thư biểu mơtuyến giáp thể biệt hố SD: Độ lệch chuẩn (Standard deviation) T: Khối u (Tumor) Cơ quan chủ trì Đề tài Người thực XHTT: Xạ hình tồn thân WHO: Tổ chức Y tế Thế giới (World heath organization) TS Phan Hướng Dương Th.S Ngô Thị Minh Hạnh Chủ nhiệm Đề tài PGS.TS Trần Ngọc Lương HÀ NỘI  2019 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Một số vấn đề ung thư tuyến giáp 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Nguyên nhân yếu tố nguy 1.2 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng chẩn đốn ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hoá kháng I131 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 1.2.2 Các phương pháp chẩn đoán ung thư tuyến giáp thể biệt hoá kháng I131 .5 1.2.3 Chẩn đốn ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hoá kháng I131 .14 1.3 Vai trò đột biến gen BRAF V600E NIS ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 14 1.3.1 Con đường truyền tín hiệu MAPK (Mitogen acticated protein kinase) ung thư biểu mô tuyến giáp 15 1.3.2 Đột biến gen BRAF V600E ung thư biểu mô tuyến giáp .18 1.3.3 Vai trò NIS ung thư tuyến giáp 21 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .27 2.1 Đối tượng nghiên cứu 27 2.2 Phương pháp nghiên cứu 27 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu chọn mẫu 27 2.2.2 Cách thức tiến hành 28 2.3 Địa điểm thời gian nghiên cứu 34 2.4 Xử lý số liệu .34 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I131 .35 3.2 Tình trạng phát đột biến BRAF V600E hố mơ miễn dịch ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 37 3.3 Mối liên quan số đặc điểm lâm sàng vi thể với đột biến gen BRAF V600E ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I131 41 3.4 Tình trạng biểu lộ NIS ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I131 .43 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 45 4.1 Đặc điểm chung ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I 131 .45 4.2 Tình trạng phát đột biến gen BRAF V600E ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I131 48 4.3 Mối liên quan đến số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học với đột biến BRAF V600E ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 .51 4.3.1 Mối liên quan đến số đặc điểm lâm sàng với đột biến BRAF V600E ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 51 4.3.2 Mối liên quan số đặc điểm mô bệnh học với đột biến BRAF V600E ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 55 4.5 Tình trạng biểu NIS ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 .60 KẾT LUẬN 62 TÀI LIỆU THAMKHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 35 Bảng 3.2 Đặc điểm mô bệnh học ung thư thể biệt hoá kháng I131 36 Bảng 3.3 Tỷ lệ đột biến BRAF V600E ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I131 38 Bảng 3.4 Tỷ lệ đột biến BRAF V600E biến thể ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 38 Bảng 3.5 Tình trạng biểu lộ BRAF V600E mẫu nguyên phát tái phát ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I 131 .39 Bảng 3.6 Cường độ mức độ biểu BRAF V600E ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 mẫu nguyên phát tái phát, di 39 Bảng 3.6 Mối liên quan đặc điểm lâm sàng với đột biến gen BRAF V600E .41 Bảng 3.7 Mối liên quan đặc điểm mô bệnh học với đột biến BRAF V600E .42 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Các giai đoạn đột biến gen sinh u tuyến giáp 14 Hình 1.2 MAPK đường UTBMTG .17 Hình 1.3 Chức dung nạp i-ốt NIS .21 Hình 1.4 Cơ chế bắt giữ i-ốt tế bào tuyến giáp ức chế dung nạp i-ốt đột biến gen BRAF-V600E 25 Hình 3.1 Biểu BRAF V600E UTBMTGBH kháng I131 40 Hình 3.2 Biểu lộ NIS mẫu chứng mẫu UTBMTGBH kháng I131 .44 Hình 3.3 Biểu NIS dương tính mẫu nguyên phát 44 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tuyến giáp (UTBMTG) bệnh ung thư phổ biến hệ tuyến nội tiết tiếp tục tăng năm gần Tỷ lệ bệnh nhân (BN) mắc bệnh có xu hướng tăng lên tồn cầu Ở Mỹ, năm 2014 có 63.000 ca mắc so với năm 2010, có 44.670 ca mắc ung thư tuyến giáp [1],[2] Trong 10 năm qua, Mỹ, ung thư tuyến giáp tăng trung bình 6,4% năm với tỷ lệ tử vong hàng năm 0,9% [2] Ở Hàn quốc, tỷ lệ mắc ung thư tuyến giáp giai đoạn 2008 - 2010 64,1/100.000; tỷ lệ nữ giới 107/100.000 [3] Ở Việt Nam, theo ước tính Hội phòng chống Ung thư Việt Nam giai đoạn 2001-2004, UTTG đứng thứ loại ung thư nữ với tần suất mắc chuẩn theo tuổi nữ giới 5,6/100.000 dân [4] Ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố (UTBMTGBH) xuất phát từ tế bào biểu mô nang tuyến giáp gồm nhú thể nang Nhờ có tiến chẩn đoán điều trị, đặc biệt áp dụng phương pháp phẫu thuật cắt tuyến giáp thích hợp với giai đoạn bệnh, điều trị I131 hormon thay cải thiện tiên lượng BN UTBMTGBH, tỷ lệ sống không bệnh lên tới > 30 năm Tuy nhiên, 5% - 15% BN trở nên kháng i-ốt tiên lượng Tỷ lệ sống sau năm BN không đáp ứng với điều trị i-ốt khoảng 66% [5] sau 10 năm 10% [6] Trong nhiều năm gần đây, nghiên cứu ngày mối quan hệ chặt chẽ kiểu gen kiểu hình khối u tuyến giáp U tuyến giáp đa hình mặt sinh học, tổ chức học khả đáp ứng với điều trị Độ biệt hoá thể bệnh UTBMTG phụ thuộc vào giai đoạn đột biến gen làm sáng tỏ [7],[8] Các nghiên cứu cho thấy khả hấp thu i-ốt tế bào UTBMTG vấn đề cốt lõi việc điều trị theo dõi BN UTBMTGBH Việc dung nạp i-ốt tế bào UTBMTG protein NIS bị bất hoạt, khơng chức màng tế bào khiến cho tế bào khả bắt giữ hấp thụ i-ốt Đây chế bệnh sinh tượng kháng I131 Một số gen đột biến giữ vai trò quan trọng chế bệnh sinh UTBMBMTG, đáng quan tâm đột biến gen BRAF vị trí T1799A, làm thay đổi mức độ biểu protein BRAF V600E Các nghiên cứu mối tương quan đột biến BRAF V600E với mẫu mô bệnh học (MBH) UTBMTG thể nhú mang đặc điểm MBH xâm lấn, tăng nguy tái phát, khả bắt giữ i-ốt phóng xạ thất bại điều trị [9] Những tiến nghiên cứu bệnh sinh phân tử UTBMTG hứa hẹn cho đời phát triển thuốc điều trị đích cho BN mắc UTBMTG đặc biệt nhóm kháng I131 Hố mơ miễn dịch (HMMD) kỹ thuật tiên tiến ứng dụng nhiều năm chuyên ngành Giải phẫu bệnh (GPB) sử dụng kháng thể (KT) đặc hiệu để xác định diện kháng nguyên (KN) lát cắt mơ có chứa tế bào u HMMD công cụ hữu hiệu cho nhà GPB xác định nguồn gốc tế bào, chất khối u đặc biệt phát sản phẩm đặc hiệu gen đột biến BRAF V600E NIS Nhuộm HMMD kháng thể anti BRAF V600E (VE1) Cục quản lý Thuốc Thực phẩm Hoa kỳ cấp phép việc xác định đột biến gen BRAF V600E Việc xác định tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E UTBMTGBH đặc biệt nhóm kháng I131 cho biết thơng tin quan trọng để nhà lâm sàng quản lý tốt nhóm BN Chính vậy, chúng tơi tiến hành đề tài nghiên cứu với mục tiêu: Xác định tỷ lệ biểu lộ BRAF V600E NIS ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 Tìm hiểu mối liên quan đột biến gen BRAF V600E với số đặc điểm lâm sàng giải phẫu bệnh ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Một số vấn đề ung thư tuyến giáp 1.1.1 Dịch tễ học UTBMTG bệnh ung thư gặp, chiếm tỷ lệ 1% bệnh nói chung bệnh phổ biến tuyến nội tiết chiếm 90% Năm 2010 Mỹ ước tính có khoảng 44.670 trường hợp UTBMBMTG chẩn đoán 1690 ca tử vong UTBMTG [1] Tần suất mắc bệnh thay đổi tùy theo vùng địa lý, lứa tuổi giới tính Tần suất mắc UTBMTG Mỹ tăng lên năm gần đây, chuẩn theo tuổi hàng năm 6,8 /100.000 ca mắc mới, tần suất mắc bệnh nữ giới (9,9/100.000) cao gấp ba lần nam giới (3,6/100.000) Ở Hàn Quốc, tỷ lệ mắc ung thư tuyến giáp giai đoạn 2008 - 2010 64,1/100.000; tỷ lệ nữ giới 107/100.000 nam 21,1/100.000 [3] Với tần suất mắc bệnh ngày tăng vài thập kỷ qua, UTBMTG đứng hàng thứ sáu loại ung thư chẩn đoán phụ nữ Mỹ Nhờ tiến chẩn đoán điều trị, UTBMTG thường có tiên lượng tốt Tại Mỹ giai đoạn 1950 - 2004, tần suất mắc bệnh tăng 310% tỷ lệ tử vong UTBMTG lại giảm 44% Tỷ lệ sống thêm năm UTBMTG tăng từ 80% vào năm 1950 - 1954 lên 96% vào năm 1992 - 1999 Tỷ lệ sống thêm sau 10 năm BN UTBMTG thể nhú thể nang sau phẫu thuật điều trị I 131 93% 85% [10] Ở Việt Nam, theo thống kê giai đoạn 2001- 2004 Hà Nội, ung thư tuyến giáp đứng hàng thứ loại ung thư thường gặp phụ nữ với tần suất mắc chuẩn theo tuổi nữ giới 5,6/100.000 dân, nam giới 1,8/100.000 dân, tỷ lệ nữ/nam 3/1 [4] 62 - Đột biến BRAF V600E xảy tất biến thể ung thư thể nhú, chủ yếu biến thể tế bào cao (95,0%) thể nhú thông thường (83,3%) - Có tương đồng tỷ lệ phát đột biến BRAF V600E mẫu nguyên phát tái phát, di UTBMTGBH kháng I131 Mối liên quan số đặc điểm lâm sàng mô bệnh học với đột biến gen BRAF V600E ung thư biểu mô tuyến giáp kháng I131 - Đột biến gen BRAF V600E khơng có mối liên quan đến đặc điểm tuổi, giới, giai đoạn bệnh, kích thước u tình trạng di hạch thời điểm u nguyên phát có liên quan đến di xa nhận liều điều trị I131 - Đột biến BRAF V600E khơng có liên quan đến biến thể xâm nhập mạch, hoại tử canxi liên quan đến tình trạng xâm nhập xơ mỡ ngồi hạch thành phần MBH dạng nhú- đặc UTBMTGBH kháng I131 Tình trạng biểu lộ NIS ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 - 100% NIS âm tính mẫu tái phát, di kháng I131 - 11,6% NIS dương tính mẫu UTBMTGBH nguyên phát TÀI LIỆU THAMKHẢO Sherman SI (2003) Thyroid carcinoma Lancet, 361(9356), 501-511 Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E (2010) Cancer statistics, 2010 CA Cancer J Clin, 60(5), 277-300 Ahn HS, Kim HJ, Kim KH, Lee YS, Han SJ, Kim Y, et al (2016) Thyroid Cancer Screening in South Korea Increases Detection of Papillary Cancers with No Impact on Other Subtypes or Thyroid Cancer Mortality Thyroid, 26(11), 1535-1540 Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Thị Nga (2007) Dịch tễ học bệnh ung thư, Chẩn đoán điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất Y học Nixon IJ, Whitcher MM, Palmer FL, Tuttle RM, Shaha AR, Shah JP, et al (2012) The impact of distant metastases at presentation on prognosis in patients with differentiated carcinoma of the thyroid gland Thyroid, 22(9), 884-889 Durante C, Haddy N, Baudin E, Leboulleux S, Hartl D, Travagli JP, et al (2006) Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy J Clin Endocrinol Metab, 91(8), 2892-2899 Xing M (2013) Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer Nat Rev Cancer, 13(3), 184-199 Rosai J DR, Carcangiu ML, Frable WJ, Tallini G (2014) Tumors of the Thyroid and Parathyroid Glands The American Registry of Pathology, 4th, Fascile 2, Silver Spring, Maryland Xing M (2005) BRAF mutation in thyroid cancer Endocr Relat Cancer, 12(2), 245-262 10 Mazzaferri EL, Jhiang SM (1994) Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer Am J Med, 97(5), 418-28 11 Jonklaas J, Sarlis NJ, Litofsky D, Ain KB, Bigos ST, Brierley JD, et al (2006) Outcomes of patients with differentiated thyroid carcinoma following initial therapy Thyroid, 16(12), 1229-1242 12 Pfister DG, Fagin JA (2008) Refractory thyroid cancer: a paradigm shift in treatment is not far off J Clin Oncol, 26(29), 4701-4704 13 Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, et al (2016) 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer Thyroid, 26(1), 1-133 14 Schlumberger M, Berg G, Cohen O, Duntas L, Jamar F, Jarzab B, et al (2004) Follow-up of low-risk patients with differentiated thyroid carcinoma: a European perspective Eur J Endocrinol, 150(2), 105-112 15 Frasoldati A, Pesenti M, Gallo M, Caroggio A, Salvo D, Valcavi R (2003) Diagnosis of neck recurrences in patients with differentiated thyroid carcinoma Cancer, 97(1), 90-96 16 Giovanella L, Suriano S, Ceriani L, Verburg FA (2011) Undetectable thyroglobulin in patients with differentiated thyroid carcinoma and residual radioiodine uptake on a postablation whole-body scan Clin Nucl Med, 36(2), 109-112 17 Han JM, Kim WB, Yim JH, Kim WG, Kim TY, Ryu JS, et al (2012) Long-term clinical outcome of differentiated thyroid cancer patients with undetectable stimulated thyroglobulin level one year after initial treatment Thyroid, 22(8), 784-790 18 Spencer CA, Takeuchi M, Kazarosyan M, Wang CC, Guttler RB, Singer PA, et al (1998) Serum thyroglobulin autoantibodies: prevalence, influence on serum thyroglobulin measurement, and prognostic significance in patients with differentiated thyroid carcinoma J Clin Endocrinol Metab, 83(4), 1121-1127 19 Gorges R, Maniecki M, Jentzen W, Sheu SN, Mann K, Bockisch A, et al (2005) Development and clinical impact of thyroglobulin antibodies in patients with differentiated thyroid carcinoma during the first years after thyroidectomy Eur J Endocrinol, 153(1), 49-55 20 Rondeau G, Fish S, Hann LE, Fagin JA, Tuttle RM (2011) Ultrasonographically detected small thyroid bed nodules identified after total thyroidectomy for differentiated thyroid cancer seldom show clinically significant structural progression Thyroid, 21(8), 845-853 21 Leboulleux S, Schroeder PR, Schlumberger M, Ladenson PW (2007) The role of PET in follow-up of patients treated for differentiated epithelial thyroid cancers Nat Clin Pract Endocrinol Metab, 3(2), 112121 22 Kiem TT (2004) Cắt bỏ tuyến giáp toàn điều trị ung thư tuyến giáp Tạp chí Y học Việt Nam, 10, 61-63 23 Kohlfuerst S, Igerc I, Lobnig M, Gallowitsch HJ, Gomez-Segovia I, Matschnig S, et al (2009) Posttherapeutic (131)I SPECT-CT offers high diagnostic accuracy when the findings on conventional planar imaging are inconclusive and allows a tailored patient treatment regimen Eur J Nucl Med Mol Imaging, 36(6), 886-893 24 Robbins RJ, Wan Q, Grewal RK, Reibke R, Gonen M, Strauss HW, et al (2006) Real-time prognosis for metastatic thyroid carcinoma based on 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography scanning J Clin Endocrinol Metab, 91(2), 498-505 25 Ahn JE, Lee JH, Yi JS, Shong YK, Hong SJ, Lee DH, et al (2008) Diagnostic accuracy of CT and ultrasonography for evaluating metastatic cervical lymph nodes in patients with thyroid cancer World J Surg, 32(7), 1552-1558 26 Thiều PV (2013) Nghiên cứu hình ảnh chụp cắt lớp điện tốn di phổi từ ung thư tuyến giáp dạng biệt hố Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, 1(17), 522 27 Wang JC, Takashima S, Takayama F, Kawakami S, Saito A, Matsushita T, et al (2001) Tracheal invasion by thyroid carcinoma: prediction using MR imaging AJR Am J Roentgenol, 177(4), 929-936 28 Rosario PW, Mourao GF, dos Santos JB, Calsolari MR (2014) Is empirical radioactive iodine therapy still a valid approach to patients with thyroid cancer and elevated thyroglobulin? Thyroid, 24(3), 533536 29 Sohn YM, Kwak JY, Kim EK, Moon HJ, Kim SJ, Kim MJ (2010) Diagnostic approach for evaluation of lymph node metastasis from thyroid cancer using ultrasound and fine-needle aspiration biopsy AJR Am J Roentgenol, 194(1), 38-43 30 Rosai J DR, Carcangiu ML, Frable WJ, Tallini G (2014) Tumors of the Thyroid and Parathyroid Glands The American Registry of Pathology, 4th, Fascile 21 31 Peyssonnaux C EA (2001) The Raf/MEK/ERK pathway: new concepts of activation Biol Cell 2001, 93(1-2), 53-62 32 Campbell SL, Khosravi-Far R, Rossman KL, Clark GJ, Der CJ (1998) Increasing complexity of Ras signaling Oncogene, 17(11 Reviews), 1395-1413 33 Daum G E-T, Fries HW, Troppmair J, Rapp UR (1994) The ins and outs of Raf kinases Trends Biochem Sci, 19(11), 474-480 34 Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S, et al (2002) Mutations of the BRAF gene in human cancer Nature, 417(6892), 949-954 35 Cohen Y XM, Mambo E, Guo Z, Wu G, Trink B, Beller U, Westra WH, Ladenson PW, Sidransky D (2003) BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma J Natl Cancer Inst, 95(8), 625-627 36 Xing M, Westra WH, Tufano RP, Cohen Y, Rosenbaum E, Rhoden KJ, et al (2005) BRAF mutation predicts a poorer clinical prognosis for papillary thyroid cancer J Clin Endocrinol Metab, 90(12), 6373-6379 37 Kimura ET NM, Zhu Z, Knauf JA, Nikiforov YE, Fagin JA (2003) High prevalence of BRAF mutations in thyroid cancer: genetic evidence for constitutive activation of the RET/PTC-RAS-BRAF signaling pathway in papillary thyroid carcinoma Cancer Res, 63(7), 1454-1457 38 Xing M, Vasko V, Tallini G, Larin A, Wu G, Udelsman R, et al (2004) BRAF T1796A transversion mutation in various thyroid neoplasms J Clin Endocrinol Metab, 89(3), 1365-1368 39 Namba H, Nakashima M, Hayashi T, Hayashida N, Maeda S, Rogounovitch TI, et al (2003) Clinical implication of hot spot BRAF mutation, V599E, in papillary thyroid cancers J Clin Endocrinol Metab, 88(9), 4393-4397 40 Trovisco V, Vieira de Castro I, Soares P, Maximo V, Silva P, Magalhaes J, et al (2004) BRAF mutations are associated with some histological types of papillary thyroid carcinoma J Pathol, 202(2), 247-251 41 De Falco V GR, Tamburrino A, Ugolini C, Lupi C, Puxeddu E, Santoro M, Basolo F (2008) Functional characterization of the novel T599IVKSRdel BRAF mutation in a follicular variant papillary thyroid carcinoma J Clin Endocrinol Metab, 93(11), 4398-4402 42 Chakravarty D, Santos E, Ryder M, Knauf JA, Liao XH, West BL, et al (2011) Small-molecule MAPK inhibitors restore radioiodine incorporation in mouse thyroid cancers with conditional BRAF activation J Clin Invest, 121(12), 4700-4711 43 Brose MS NC, Jarzab B et al (2014) Sorafenib in radioactive iodinerefractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase trial Lancet, 384 (9940), 319-328 44 Wapnir IL, van de Rijn M, Nowels K, Amenta PS, Walton K, Montgomery K, et al (2003) Immunohistochemical profile of the sodium/iodide symporter in thyroid, breast, and other carcinomas using high density tissue microarrays and conventional sections J Clin Endocrinol Metab, 88(4), 1880-1888 45 Dohán O CN (2004) Thyroidal iodide transport and thyroid cancer Cancer Treat Res 2004, 122:221-136 46 Czarnocka B, Pastuszko D, Janota-Bzowski M, Weetman AP, Watson PF, Kemp EH, et al (2001) Is there loss or qualitative changes in the expression of thyroid peroxidase protein in thyroid epithelial cancer? Br J Cancer, 85(6), 875-880 47 LIoyd Ricardo V ORY, Kleoppel Geunter, Rosai Juan (2017) Who classification of tumors of endocrine organs: Pathology and genetics of Tumor of Endocrine Organs Lyon, France : International Agency for Research on Cancer (IARC), 4th edition, 64 - 115 48 Lango M, Flieder D, Arrangoiz R, Veloski C, Yu JQ, Li T, et al (2013) Extranodal extension of metastatic papillary thyroid carcinoma: correlation with biochemical endpoints, nodal persistence, and systemic disease progression Thyroid, 23(9), 1099-1105 49 Mazzaferri EL YR (1981) Papillary thyroid carcinoma: a 10 year follow-up report of the impact of therapy in 576 patients Am J Med, 70(73):511-518 50 Rivera M, Ghossein RA, Schoder H, Gomez D, Larson SM, Tuttle RM (2008) Histopathologic characterization of radioactive iodine- refractory fluorodeoxyglucose-positron emission tomography-positive thyroid carcinoma Cancer, 113(1), 48-56 51 Ito Y, Higashiyama T, Takamura Y, Kobayashi K, Miya A, Miyauchi A (2011) Prognosis of patients with papillary thyroid carcinoma showing postoperative recurrence to the central neck World J Surg, 35(4), 767772 52 Lin JD, Hsueh C, Chao TC (2009) Early recurrence of papillary and follicular thyroid carcinoma predicts a worse outcome Thyroid, 19(10), 1053-1059 53 (2004) TQD (2004) Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học số ung thư tuyến giáp gặp Bệnh viện K Hà Nội Tạp chí Y học Việt Nam, số 8, 51-56 54 Trần Ngọc Dũng LĐR, Nguyễn Văn Chủ (2012) Nghiên cứu ứng dụng hố mơ miễn dịch ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hố, Tạp chí y học Việt nam, số 2, tập 396, 354-359 55 Hưng LD (2009) Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng đánh giá kết điều trị I-131 bệnh nhân di ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hố sau phẫu thuật Tạp chí Y dược lâm sàng 108, 4, tr 93-99 56 Schlumberger MJ (1998) Papillary and follicular thyroid carcinoma N Engl J Med, 338(5), 297-306 57 Barollo S, Pennelli G, Vianello F, Watutantrige Fernando S, Negro I, Merante Boschin I, et al (2010) BRAF in primary and recurrent papillary thyroid cancers: the relationship with (131)I and 2[(18)F]fluoro-2-deoxy-D-glucose uptake ability Eur J Endocrinol, 163(4), 659-663 58 Paja Fano M, Ugalde Olano A, Fuertes Thomas E, Oleaga Alday A (2017) Immunohistochemical detection of the BRAF V600E mutation in papillary thyroid carcinoma Evaluation against real-time polymerase chain reaction Endocrinol Diabetes Nutr, 64(2), 75-81 59 Ricarte-Filho JC, Ryder M, Chitale DA, Rivera M, Heguy A, Ladanyi M, et al (2009) Mutational profile of advanced primary and metastatic radioactive iodine-refractory thyroid cancers reveals distinct pathogenetic roles for BRAF, PIK3CA, and AKT1 Cancer Res, 69(11), 4885-4893 60 Xing M (2007) BRAF mutation in papillary thyroid cancer: pathogenic role, molecular bases, and clinical implications Endocr Rev, 28(7), 742-762 61 Koperek O, Kornauth C, Capper D, Berghoff AS, Asari R, Niederle B, et al (2012) Immunohistochemical detection of the BRAF V600Emutated protein in papillary thyroid carcinoma Am J Surg Pathol, 36(6), 844-850 62 Ghossein RA, Katabi N, Fagin JA (2013) Immunohistochemical detection of mutated BRAF V600E supports the clonal origin of BRAF-induced thyroid cancers along the spectrum of disease progression J Clin Endocrinol Metab, 98(8), E1414-1421 63 J S, J Z, J L, J G, T L, X R, et al (2015) Immunohistochemistry is highly sensitive and specific for detecting the BRAF V600E mutation in papillary thyroid carcinoma Int J Clin Exp Pathol, 8(11):1507215078 64 Park SY, Park YJ, Lee YJ, Lee HS, Choi SH, Choe G, et al (2006) Analysis of differential BRAF(V600E) mutational status in multifocal papillary thyroid carcinoma: evidence of independent clonal origin in distinct tumor foci Cancer, 107(8), 1831-1838 65 Mian C, Barollo S, Pennelli G, Pavan N, Rugge M, Pelizzo MR, et al (2008) Molecular characteristics in papillary thyroid cancers (PTCs) with no 131I uptake Clin Endocrinol (Oxf), 68(1), 108-116 66 Kebebew E, Weng J, Bauer J, Ranvier G, Clark OH, Duh QY, et al (2007) The prevalence and prognostic value of BRAF mutation in thyroid cancer Ann Surg, 246(3), 466-470; discussion 470-461 67 Kim TY, Kim WB, Rhee YS, Song JY, Kim JM, Gong G, et al (2006) The BRAF mutation is useful for prediction of clinical recurrence in low-risk patients with conventional papillary thyroid carcinoma Clin Endocrinol (Oxf), 65(3), 364-368 68 Riesco-Eizaguirre G, Gutierrez-Martinez P, Garcia-Cabezas MA, Nistal M, Santisteban P (2006) The oncogene BRAF V600E is associated with a high risk of recurrence and less differentiated papillary thyroid carcinoma due to the impairment of Na+/I- targeting to the membrane Endocr Relat Cancer, 13(1), 257-269 69 Xing M, Alzahrani AS, Carson KA, Shong YK, Kim TY, Viola D, et al (2015) Association between BRAF V600E mutation and recurrence of papillary thyroid cancer J Clin Oncol, 33(1), 42-50 70 Kumagai A, Namba H, Saenko VA, Ashizawa K, Ohtsuru A, Ito M, et al (2004) Low frequency of BRAFT1796A mutations in childhood thyroid carcinomas J Clin Endocrinol Metab, 89(9), 4280-4284 71 Henderson YC, Shellenberger TD, Williams MD, El-Naggar AK, Fredrick MJ, Cieply KM, et al (2009) High rate of BRAF and RET/PTC dual mutations associated with recurrent papillary thyroid carcinoma Clin Cancer Res, 15(2), 485-491 72 X X, RM Q, P G, KB A, RA P (2003) High prevalence of BRAF gene mutation in papillary thyroid carcinomas and thyroid tumor cell ines Cancer, (63(15):4561-7) 73 Nikiforova MN, Kimura ET, Gandhi M, Biddinger PW, Knauf JA, Basolo F, et al (2003) BRAF mutations in thyroid tumors are restricted to papillary carcinomas and anaplastic or poorly differentiated carcinomas arising from papillary carcinomas J Clin Endocrinol Metab, 88(11), 5399-5404 74 Puxeddu E, Moretti S, Elisei R, Romei C, Pascucci R, Martinelli M, et al (2004) BRAF(V599E) mutation is the leading genetic event in adult sporadic papillary thyroid carcinomas J Clin Endocrinol Metab, 89(5), 2414-2420 75 Kim KH, Kang DW, Kim SH, Seong IO, Kang DY (2004) Mutations of the BRAF gene in papillary thyroid carcinoma in a Korean population Yonsei Med J, 45(5), 818-821 76 Vasko V, Hu S, Wu G, Xing JC, Larin A, Savchenko V, et al (2005) High prevalence and possible de novo formation of BRAF mutation in metastasized papillary thyroid cancer in lymph nodes J Clin Endocrinol Metab, 90(9), 5265-5269 77 Durante C, Puxeddu E, Ferretti E, Morisi R, Moretti S, Bruno R, et al (2007) BRAF mutations in papillary thyroid carcinomas inhibit genes involved in iodine metabolism J Clin Endocrinol Metab, 92(7), 28402843 78 Trịnh Thị Minh Châu LHT, Trương Quang Xuân, Nguyễn Xuân Cảnh (2004) Kinh nghiệm 10 năm điều trị ung thư tuyến giáp dồng vị phóng xạ I-131 bệnh viện chợ rẫy Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, 8(4), 154-163 79 Hay ID, Thompson GB, Grant CS, Bergstralh EJ, Dvorak CE, Gorman CA, et al (2002) Papillary thyroid carcinoma managed at the Mayo Clinic during six decades (1940-1999): temporal trends in initial therapy and long-term outcome in 2444 consecutively treated patients World J Surg, 26(8), 879-885 80 Sabra MM, Dominguez JM, Grewal RK, Larson SM, Ghossein RA, Tuttle RM, et al (2013) Clinical outcomes and molecular profile of differentiated thyroid cancers with radioiodine-avid distant metastases J Clin Endocrinol Metab, 98(5), E829-836 81 al SBe (2010) AJCC cancer staging manual 7th edition,Springer, pp 87-96., 87-96 82 Ricarte-Filho J, Ganly I, Rivera M, Katabi N, Fu W, Shaha A, et al (2012) Papillary thyroid carcinomas with cervical lymph node metastases can be stratified into clinically relevant prognostic categories using oncogenic BRAF, the number of nodal metastases, and extra-nodal extension Thyroid, 22(6), 575-584 83 Knauf JA, Sartor MA, Medvedovic M, Lundsmith E, Ryder M, Salzano M, et al (2011) Progression of BRAF-induced thyroid cancer is associated with epithelial-mesenchymal transition requiring concomitant MAP kinase and TGFbeta signaling Oncogene, 30(28), 3153-3162 84 Xing M (2010) Prognostic utility of BRAF mutation in papillary thyroid cancer Mol Cell Endocrinol, 321(1), 86-93 85 Trovisco V, Soares P, Preto A, de Castro IV, Lima J, Castro P, et al (2005) Type and prevalence of BRAF mutations are closely associated with papillary thyroid carcinoma histotype and patients' age but not with tumour aggressiveness Virchows Arch, 446(6), 589-595 86 Ghossein RA, Leboeuf R, Patel KN, Rivera M, Katabi N, Carlson DL, et al (2007) Tall cell variant of papillary thyroid carcinoma without extrathyroid extension: biologic behavior and clinical implications Thyroid, 17(7), 655-661 87 Randolph GW, Duh QY, Heller KS, LiVolsi VA, Mandel SJ, Steward DL, et al (2012) The prognostic significance of nodal metastases from papillary thyroid carcinoma can be stratified based on the size and number of metastatic lymph nodes, as well as the presence of extranodal extension Thyroid, 22(11), 1144-1152 88 Nishida T, Katayama Si, M T (2002) The clinicopathological significance of histologic vascular invasion in differentiated thyroid carcinoma Am J Surg Pathol, 183(181):180-186 89 DeLellis RA LR, Heitz PU, Eng C (2004) WHO classification of tumours of endocrine organs: Pathology and Genetics of Tumors of Endocrine Organs Lyon, France: International Reacheacher on Cancer (IARC), 3th edition Agency for 90 Consorti F, Anello A, Benvenuti C, Boncompagni A, Giovannone G, Moles N, et al (2003) Clinical value of calcifications in thyroid carcinoma and multinodular goiter Anticancer Res, 23(23C):30893092 91 Bai Y, Zhou G, Nakamura M, Ozaki T, Mori I, Taniguchi E, et al (2009) Survival impact of psammoma body, stromal calcification, and bone formation in papillary thyroid carcinoma Mod Pathol, 22(7), 887894 92 LA A, VA L (2000) Prognostic significance of histologic grading compared with subclassification of papillary thyroid carcinoma Cancer, 15;88(18):1902-1908 93 Faggiano A, Caillou B, Lacroix L, Talbot M, Filetti S, Bidart JM, et al (2007) Functional characterization of human thyroid tissue with immunohistochemistry Thyroid, 17(3), 203-211 94 Arturi F RD, Giuffrida D, Schlumberger M, Filetti S (2000) Sodiumiodide symporter (NIS) gene expression in lymph-node metastases of papillary thyroid carcinomas Eur J Endocrinol, 143(5), 623-627 95 S F, JM B, F A, B C, D R, M S (1999) Sodium/iodide symporter: a key transport system in thyroid cancer cell metabolism Eur J Endocrinol, 141(145):443-157 96 So YK, Son YI, Baek CH, Jeong HS, Chung MK, Ko YH (2012) Expression of sodium-iodide symporter and TSH receptor in subclinical metastatic lymph nodes of papillary thyroid microcarcinoma Ann Surg Oncol, 19(3), 990-995 97 Castro MR, Bergert ER, Goellner JR, Hay ID, Morris JC (2001) Immunohistochemical analysis of sodium iodide symporter expression in metastatic differentiated thyroid cancer: correlation with radioiodine uptake J Clin Endocrinol Metab, 86(11), 5627-5632 ... biến BRAF V600E hố mơ miễn dịch ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I1 31 37 3.3 M i liên quan số đặc i m lâm sàng vi thể v i đột biến gen BRAF V600E ung thư biểu mô tuyến giáp thể. .. UNG THƯ TUYẾN GIÁP THỂ BIỆT HOÁ Positron Emission Tomograpgy KHÁNG I- ỐT UTBMTG: Ung thư biểu mô tuyến giáp UTBMTGBH: Ung thư biểu m tuyến giáp thể biệt hoá SD: Độ lệch chuẩn (Standard deviation)... đột biến BRAF V600E biến thể ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I1 31 38 Bảng 3.5 Tình trạng biểu lộ BRAF V600E mẫu nguyên phát t i phát ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng