BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN TIẾN DŨNG NGHI£N CøU KếT QUả SàNG LọC PHáT HIệN SớM UNG THƯ PhổI BệNH NHÂN CAO TUổI Có YếU Tố NGUY CƠ B»NG CHơP C¾T LíP VI TÝNH LIỊU THÊP LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN TIẾN DŨNG NGHI£N CøU KÕT QU¶ SàNG LọC PHáT HIệN SớM UNG THƯ PhổI BệNH NHÂN CAO TUổI Có YếU Tố NGUY CƠ BằNG CHụP C¾T LíP VI TÝNH LIỊU THÊP Chun ngành : Nội Hô hấp Mã số : 62720144 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS NGÔ QUÝ CHÂU PGS.TS NGUYỄN QUỐC DŨNG HÀ NỘI – 2019 CHỮ VIẾT TẮT AHRQ : Agency for Healthcare Research Research and Quality Cơ quan nghiên cứu kiểm định sức khỏe CLVT : Cắt lớp vi tính DLP : Dose Length product Tổng liều hấp thụ cho hoàn tất việc chụp cắt lớp vi tính ELCAP : Early Lung Cancer Action Project Dự án hoạt động phát sớm ung thư phổi HRCT : High resolution computed tomography Chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao mGy : Milli Gray mSV : Millisievert NACB : National Academy of Clinical Biochemistry Học viện quốc gia hóa sinh lâm sàng NCCN : National Comprehensive Cancer Network Mạng lưới ung thư quốc gia NSPQ : Nội soi phế quản PET-CT : Positron Emission Tomography-Computed Tomography Ghi hình cắt lớp positron-chụp cắt lớp vi tính STXTN : Sinh thiết xuyên thành ngực ALCA : The Anti-Lung Cancer Association Hiệp hội chống ung thư phổi NLST : The National Lung Screening Trial Thử nghiệm sàng lọc quốc gia ung thư phổi IASLC : International association for the study of lung cancer Hiệp hội nghiên cứu ung thư phổi quốc tế TBNA : Trans bronchial needle aspiration Chọc hút xuyên thành phế quản UTP : Ung thư phổi WL : Window Level Trung tâm cửa sổ WW : Window Width Độ rộng cửa sổ WHO : World Health Organisation Tổ chức Y tế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học ung thư phổi 1.1.1 Tần số phân bố 1.1.2 Tình hình ung thư phổi Việt Nam .4 1.2 Yếu tố nguy gây ung thư phổi 1.2.1 Hút thuốc lá, thuốc lào 1.2.2 Chế độ ăn .9 1.2.3 Phơi nhiễm bụi hóa chất lao động 1.2.4 Gen p53 UTP 10 1.2.5 Các yếu tố nguy khác .12 1.3 Phát chẩn đoán sớm UTP 12 1.3.1 Thăm khám sàng lọc nhóm có nguy cao 12 1.3.2 Chẩn đốn hình ảnh .13 1.3.3 Sàng lọc dấu ấn khối u 22 1.3.4 Chẩn đoán nội soi-sinh thiết 23 1.3.5 Sinh thiết xuyên thành ngực 26 1.4 Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực liều thấp 29 1.4.1 Nguyên lý chụp cắt lớp vi tính 29 1.4.2 Các cửa sổ ảnh 30 1.4.3 Vấn đề sử dụng liều phóng xạ .34 1.4.4 Chỉ định chụp CLVT liều thấp 36 1.4.5 Chiến lược theo dõi nốt mờ 37 1.4.6 Các tác hại sàng lọc 40 1.4.7 Phân tích kết 40 1.4.8 Các nghiên cứu ứng dụng chụp CLVT liều thấp 41 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 46 2.1 Đối tượng nghiên cứu 46 2.1.1.Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 46 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân .46 2.2 Phương pháp nghiên cứu 46 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: 46 2.2.2 Cỡ mẫu 46 2.2.3 Các số nghiên cứu 47 2.2.4 Phương pháp tiến hành 49 2.3 Chuẩn bị chụp CLVT liều thấp 60 2.4 Quy trình chụp CLVT liều thấp 60 2.4.1 Chỉ định .60 2.4.2 Chống định 60 2.4.3 Chuẩn bị 61 2.4.4 Các bước tiến hành 62 2.4.5 Tai biến xử trí 62 2.5 Xử lý số liệu .62 2.6 Vấn đề đạo đức nghiên cứu .62 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 63 3.1 Kết khám sàng lọc chụp CLVT liều thấp 63 3.1.1 Khối lượng công việc thực nghiên cứu sàng lọc 63 3.1.2 Kết chụp sàng lọc CLVT liều thấp .64 3.1.3 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 64 3.1.4 Đặc điểm lâm sàng đối tượng nghiên cứu 67 3.1.5 Giá trị dự báo xuất triệu chứng mối liên quan với nốt mờ khơng canxi hóa qua chụp CLVT liều thấp .68 3.1.6 Đặc điểm cận lâm sàng đối tượng nghiên cứu 69 3.1.7 Kết đặc điểm nốt mờ 72 3.1.8 Đặc điểm liều hiệu dụng tỉ trọng nốt mờ 77 3.1.9 Phương thức chẩn đoán .77 3.1.10 Kết mô bệnh học 78 3.1.11 Phân loại giai đoạn ung thư phổi .79 3.1.12 Phân giai đoạn ung thư 81 3.2 Xây dựng quy trình theo dõi chẩn đốn nốt mờ 81 3.2.1 Kết chụp theo dõi nốt mờ lần 81 3.2.2 Kết chụp theo dõi nốt mờ lần 82 3.2.3 Thay đổi nốt mờ theo kích thước 82 3.2.4 Giá trị sàng lọc phương pháp chụp CLVT liều thấp đối chiếu với kết chẩn đoán bệnh 83 Chương 4: BÀN LUẬN .85 4.1 Kết sàng lọc CLVT liều thấp 85 4.1.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 85 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng đối tượng nghiên cứu 87 4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 88 4.1.4 Đặc điểm vị trí, kích thước, hình dạng mật độ tổn thương 90 4.1.5 Đặc điểm liều hiệu dụng 97 4.1.6 Phương pháp chẩn đoán nốt mờ 97 4.1.7 Kết mô bệnh học 100 4.1.8 Chẩn đoán giai đoạn ung thư phổi theo TNM 102 4.2 Định hướng xây dựng quy trình theo dõi chẩn đốn nốt mờ phổi 106 4.2.1 Kết chụp CLVT theo dõi .106 4.2.2 Đánh giá giá trị kỹ thuật 110 4.2.3 Các hiệu khác kỹ thuật 112 KẾT LUẬN 114 KIẾN NGHỊ .117 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Liều phóng xạ X quang theo AHRQ năm 2016 [7] 35 Bảng 1.2 Chiến lược theo dõi nốt mờ theo Fleischner: nốt đặc 38 Bảng 1.3 Chiến lược theo dõi nốt mờ theo Fleischner: nốt bán đặc 39 Bảng 1.4 Tỉ lệ ác tính theo kích thước tổn thương 40 Bảng 1.5 Nghiên cứu phát ung thư phổi chụp CLVT liều thấp [94] 43 Bảng 1.6 Kết phát ung thư phổi chụp CLVT liều thấp [94] 43 Bảng 1.7 Một số kết nghiên cứu chụp CLVT liều thấp khác [99] 45 Bảng 2.1 Ký hiệu, định nghĩa, T, N, M theo IASLC năm 2015 IASLC 55 năm 2015 55 Bảng 2.2 Phân chia giai đoạn TNM nhóm 57 Bảng 3.1 Kết chụp CLVT liều thấp 64 Bảng 3.2 Đặc điểm tuổi nhóm nghiên cứu 64 Bảng 3.3 Phân loại tuổi theo đặc điểm nốt, khối mờ .65 Bảng 3.4 Tuổi trung bình loại tổn thương 65 Bảng 3.5 Đặc điểm lâm sàng đối tượng nghiên cứu 67 Bảng 3.33 Giá trị dự báo xuất triệu chứng mối liên quan với nốt mờ không canxi hóa qua chụp CLVT liều thấp 68 Bảng 3.6 Kết xét nghiệm huyết học 69 Bảng 3.7 Kết xét nghiệm sinh hóa .70 Bảng 3.8 Chỉ số Gaensler bệnh nhân có nốt khơng canxi hóa 71 Bảng 3.9 Chỉ số FEV1 bệnh nhân có nốt khơng canxi hóa 71 Bảng 3.10 Số lượng nốt mờ khơng canxi hóa phim 72 Bảng 3.11 Vị trí nốt mờ 72 Bảng 3.12 Phân bố vị trí u theo thùy phổi típ mơ bệnh học 73 Bảng 3.13 Kích thước tổn thương 74 Bảng 3.14 Mối liên quan kích thước u đến mức độ lành hay ác tính 74 Bảng 3.15 Mối liên quan kích thước u đến mức độ lành hay ác tính 75 Bảng 3.16 Hình dạng nốt mờ .75 Bảng 3.17 Mối liên quan hình dạng nốt mờ bệnh 75 Bảng 3.18 Đặc điểm mật độ tổn thương 76 Bảng 3.19 Mối liên quan mật độ tổn thương bệnh 76 Bảng 3.20 Đặc điểm liều hiệu dụng 77 Bảng 3.31 Phương thức chẩn đoán 77 Bảng 3.25 Kết mô bệnh học sau chụp CLVT liều thấp 78 Bảng 3.26 Kết mô bệnh học sau theo dõi tháng 78 Bảng 3.27 Phân độ T theo TNM8 (n=8) 79 Bảng 3.28 Phân độ T theo TNM8 típ mơ bệnh học (n = 8) 79 Bảng 3.29 Phân độ N CLVT ngực (n=8) 80 Bảng 3.30 Phân độ N theo TNM8 típ mơ bệnh học (n=8) .80 Bảng 3.32 Phân giai đoạn ung thư (n=8) 81 Bảng 3.21 Kết chụp theo dõi nốt mờ lần 81 Bảng 3.22 Kết chụp theo dõi nốt mờ lần 82 Bảng 3.23 Thay đổi nốt mờ sau tháng 82 Bảng 3.24 Thay đổi nốt mờ sau tháng 83 Bảng 3.34 Giá trị sàng lọc phương pháp chụp CLVT liều thấp đối chiếu với kết chẩn đoán bệnh 84 Bảng 4.1.Mơ hình tiên lượng nốt ác tính phổi .91 106 Janelle V Baptiste , Matthew Jankowich , Linda L Nici (2017) Lung Cancer Screening with Low Dose CT: Two Year Experience at Providence Veteran Affairs Medical Center American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2017, 195:A5178 107 Gellert C, Schöttker B, Brenner H (2012) Smoking and All-Cause Mortality in Older People: Systematic Review and Meta-analysis Smoking and All-Cause Mortality in Older People Arch Intern Med 172, pp.837–44 108 Javitz HS, Zbikowski SM, Deprey M et al (2011) Cost-effectiveness of varenicline and three different behavioral treatment formats for smoking cessation Transl Behav Med 1,pp.182–90 109 Sobue T, Yamamoto S, Hara M et al (2002) Cigarette smoking and subsequent risk of lung cancer by histologic type in middle-aged Japanese men and women: the JPHC study JPHC Study Group, Japanese Public Health CenterInt J Cancer.2 May 10;99(2), pp.24551 110 Lê Thị Thanh Mai (2003) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng hình ảnh chụp cắt lớp vi tính tràn dịch mang phổi ung th phổi màng phổi nguyên phát Luận văn bác sỹ chuyên khoa cấp II- Đại häc Y Hµ Néi 111 David E Midthun (2013) Early diagnosis of lung cancer, F1000 Prime, pp.5-12 112 Shinji Shinohara, Takeshi Hanagiri, Masaru Takenaka (2014) Evaluation of undiagnosed solitary lung nodules according to the probability of malignancy in the American College of Chest Physicians (ACCP) evidence-based clinical practice guidelines Radiol Oncol 2014 Mar; 48(1): 50–55 113 Schultz, E M (2008) Validation of two models to estimate the probability of malignancy in patients with solitary pulmonary nodules Thorax 63(4), pp 335-41 114 Li, Y, Chen, K Z, Wang, J (2011) Development and validation of a clinical prediction model to estimate the probability of malignancy in solitary pulmonary nodules in Chinese people Clinic Lung Cancer 12(5), pp 313-9 115 Đoàn Thị Phương Lan (2015) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng giá trị sinh thiết cắt xuyên thành ngực hướng dẫn cắt lớp vi tính chẩn đoàn tổn thương dạng u phổi Luận án Tiến sỹ, Đại Học Y Hà Nội 116 Cung Văn Cơng (2015) Nghiên cứu đặc điểm hình ảnh cắt lớp vi tính đa dãy đầu thu ngực chẩn đoán ung thư phổi nguyên phát người lớn Luận án tiến sĩ Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108 117 Fraser R S, Paré J A P, Fraser R G et al (1994) Roentgenoloic Signs in the Diagnosis of Chest Disease, In: Synopsis of Disease of the Chest 2ndEd, W.B Saunders Company, pp.165-228 118 Little, A G (2005) Patterns of surgical care of lung cancer patients Ann Thorac Surg 80(6), pp 2051-6 119 Henry M Marshall, Rayleen V Bowman, Ian A Yang et al (2014) Screening for lung cancer with low-dose computed tomography: a review of current status J Thorac Dis 2013 Oct; 5(Suppl 5): S524– S539 120 Wisnivesky, J P, Yankelevitz, D, and Henschke, C I (2005) Stage of lung cancer in relation to its size: part Evidence Chest 127(4), pp 1136-9 121 Gurney, J W (1993) Determining the likelihood of malignancy in solitary pulmonary nodules with Bayesian analysis Part I Theory Radiology 186(2), pp 405-13 122 Naidich, D P (2013) Recommendations for the management of subsolid pulmonary nodules detected at CT: a statement from the Fleischner Society Radiology 266(1), pp 304-17 123 Woodring, J H, Fried, A M (1983) Significance of wall thickness in solitary cavities of the lung: a follow-up study AJR Am J Roentgenol 140(3), pp 473-4 124 Eric J Olson, James P Utz, Udaya B S Prakash (1999) Therapeutic Bronchoscopy in Broncholithiasis American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 160 No 3, pp.766-770 125 Trần Văn Ngọc (1999) Sinh thiết phế quản sinh thiết xuyên phế quản để chẩn đốn bệnh lý hơ hấp Luận án tiến sĩ, Trường Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh, tr.25-64 126 Pastorino U, Rossi M, Rosato V et al (2012) Annual or biennial CT screening versus observation in heavy smokers : 5-year results of the MILD trial Eur J Cancer Prev 2012;21:308-15 127 Uffmann, M and Prokop, M (2001) Multislice CT of the lung Technique and clinical applications Radiologe 41(3), pp 240-7 128 Bungay, H K (2000) An evaluation of computed tomography as an aid to diagnosis in patients undergoing bronchoscopy for suspected bronchial carcinoma Clin Radiol 55(7), pp 554-60 129 Toloza, E M, Harpole, L, McCrory, D C (2003) Non invasive staging of non-small cell lung cancer: a review of the current evidence Chest 123(1 Suppl), pp 137S-146S 130 Prenzel, K L (2003) Lymph node size and metastatic infiltration in non-small cell lung cancer Chest 123(2), pp 463-7 131 Rusch, V W (2009) The IASLC lung cancer staging project: a proposal for a new international lymph node map in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer J Thorac Oncol 4(5), pp 568-77 132 Ichinose, Y (1989) Preoperative examination to detect distant metastasis is not advocated for asymptomatic patients with stages and non-small cell lung cancer Preoperative examination for lung cancer Chest 96(5), pp 1104-9 133 Henschke, C I (2002) CT screening for lung cancer: frequency and significance of part-solid and nonsolid nodules AJR Am J Roentgenol 178(5), pp 1053-7 134 Oh, J Y (2007) Clinical significance of a solitary ground-glass opacity (GGO) lesion of the lung detected by chest CT Lung Cancer 55(1), pp 67-73 135 Soubani, A O (2008) The evaluation and management of the solitary pulmonary nodule Postgrad Med J 84(995), pp 459-66 136 Hasegawa M, Sone S, Takashima S et al (2000) Growth rate of small lung cancers detected on mass CT screening Br J Radiol 2000 Dec;73(876):1252-9 137 Aoki, T (2000) Evolution of peripheral lung adenocarcinomas: CT findings correlated with histology and tumor doubling time AJR Am J Roentgenol 174(3), pp 763-8 138 Kakinuma, R (2004) Progression of focal pure ground-glass opacity detected by low-dose helical computed tomography screening for lung cancer J Comput Assist Tomogr 28(1), pp 17-23 139 Revel, M P (2006) Software volumetric evaluation of doubling times for differentiating benign versus malignant pulmonary nodules AJR Am J Roentgenol 187(1), pp 135-42 140 Robert J.Ginsberg, Mark G.Kris, John G, Armstrong (1993) Cancer of the lung Principles and practice of oncology th edition Edited by Vincent Devita, Samuel Hellman, Steven A Rosenberg Lippincott Co.Philadenphia 673-758 141 Toyoda Y, Nakayama T, Kusunoki Y et al (2008) Sensitivity and specificity of lung cancer screening using chest low-dose computed tomography Br J Cancer 2008 May 20;98(10):1602-7 BỆNH ÁN MINH HỌA Bệnh án 1: - Họ tên bệnh nhân: Bùi Xuân S, nam, 79 tuổi - Địa chỉ: Láng Hạ - Đống Đa – Hà Nội - Ngày khám: 19/09/2018 - Lý khám: Kiểm tra sức khỏe - Bệnh sử: Bệnh nhân có tiền sử khỏe mạnh, định kì khám kiểm tra sức khỏe khơng có đặc biệt, lần bệnh nhân đến khám để kiểm tra sức khỏe định kì, bệnh nhân khơng sốt, khơng đau ngực, khơng khó thở, ho khơng dùng thuốc ho tự hết, bệnh nhân khám chụp CLVT liều thấp - Tiền sử: Hút thuốc 21 bao-năm - Khám lúc vào: Bệnh nhân tỉnh, thể trạng trung bình Khơng sốt Hội chứng thiếu máu (-) Hạch ngoại biên không sờ thấy Tim đều, không thấy tiếng bệnh lí HA: 120/70 mmHg Phổi RRPN rõ, phổi khơng có ran Bụng mềm - Xét nghiệm: cơng thức máu, đông máu, men gan, chức thận, điện giải đồ bình thường - Đo chức thơng khí phổi: bình thường - Chụp CLVT ngực liều thấp: Nốt mờ thùy phổi trái, đường kính 13x6mm, tỉ trọng 43 HU -Chụp CLVT ngực có tiêm thuốc cản quang - Bệnh nhân NSPQ: hình ảnh NSPQ bình thường - Xét nghiệm chẩn đốn lao: âm tính - Xét nghiệm dấu ấn ung thư: CEA: 3,47 ng/ml, Cyfra 21-1: 3,46 ng/ml - Sinh thiết xuyên thành ngực: - Kết giải phẫu bệnh: carcinoma vảy khơng sừng hóa - Chụp CLVT tồn thân: nốt kích thước 13mm, hạch nhỏ trung thất, không thấy di não, gan tuyến thượng thận - Nội soi dày, đại tràng: viêm dày trĩ nội độ I - Chụp PET-CT: Nốt kích thước 9x10mm, tăng chuyển hóa FDG (SUVmax: 3,5), vài hạch quai động mạch chủ kích thước