BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM TIẾN CHUNG NGHI£N CøU PHáC Đồ HóA Xạ TRị ĐồNG THờI Có HóA TRị TRƯớC CHO UNG THƯ VòM MũI HọNG GIAI ĐOạN N2,3 M0 T¹I BƯNH VIƯN K Chun ngành: Ung thư Mã số: 62720149 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS BÙI CƠNG TỒN PGS.TS NGÔ THANH TÙNG HÀ NỘI - 2018 LỜI CAM ĐOAN Tơi Phạm Tiến Chung nghiên cứu sinh khóa 33 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy Phó giáo sư, tiến sỹ Bùi Cơng Tồn Phó giáo sư, tiến sỹ Ngơ Thanh Tùng Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 02 tháng 04 năm 2018 Tác giả Phạm Tiến Chung DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AJCC American joint commettee on cancer- (Hiệp hội ung thư Mỹ) BN Bệnh nhân CEA Carcinoma embryonic antigen (Kháng nguyên ung thư tế bào mô phôi thai) CF Cisplatin 5-Fluoruoracin CT Computer tomography-(Chụp cắt lớp vi tính) FNCA Forum for Nuclear Cooperation in Aisia (Diễn đàn hợp tác hạt nhân châu Á) IUCC Union Internacional Contra la Cancrum (Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế) IARC International Agency for Research on Cancer (Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế) GĐ Gai đoạn MRI Magnetic Resonance Imaging – (Chụp cộng hưởng từ) PET Positrion Emission Tomography-(Chụp cắt lớp phát xạ positron) PS Performance Status – Chỉ số toàn trạng WHO World Health Organization – (Tổ chức y tế giới) UTVMH Ung thư vòm mũi họng LDH Lactate dehydrogenase NC Nghiên cứu NPC Nasopharyneal cancer- (Ung thư vòm mũi họng) NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ) MLC Multileaf Collimator - (cô-li-ma-tơ đa lá) IMRT Intensity-modullated radiation therapy (Xạ trị điều biến liều lượng) ICRU International Commission on Radiation Units (Ủy ban quốc tế đo lường đơn vị xạ) EORTC Eropean Organization for Research and Treatment of Cancer (Tổ chức nghiên cứu, điều trị ung thư châu Âu) RTOG Radiation Theraphy Oncology Group (Nhóm xạ trị ung thư GLOBOCAN) RECISPLATINT Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(Tiêu chí đánh giá đáp ứng khối u rắn) STTB Sống thêm toàn STKB Sống thêm không bệnh TNLS Thử nghiệm lâm sàng MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG 1.1.1 Sự phân bố theo vùng địa lý 1.1.2 Sự phân bố theo tuổi giới 1.1.3 Sự phân bố theo chủng tộc 1.1.4 Yếu tố gia đình 1.2 SƠ LƯỢC GIẢI PHẪU HỌC CỦA VÒM HỌNG 1.2.1 Giới hạn giải phẫu vòm họng 1.2.2 Dẫn lưu bạch huyết vòm họng 1.3 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG CẬN LÂM SÀNG UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG 1.3.1 Lâm sàng .8 1.3.2 Cận lâm sàng .11 1.4 CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH UNG THƯ VỊM MŨI HỌNG .24 1.5 CHẨN ĐỐN GIAI ĐOẠN UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG 24 1.6 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG 26 1.6.1 Xạ trị 26 1.6.2 Hóa trị ung thư vòm mũi họng 32 1.6.3 Điều trị đích 37 1.7.CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG TRONG UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG 37 1.8 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ PHỐI HỢP HÓA XẠ TRỊ TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG 38 1.8.1 Các nghiên cứu nước 38 1.8.2 Một số nghiên cứu hóa xạ trị UTVMH nước 52 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 54 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 54 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 54 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .54 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 55 2.2.1 Thiết kế NC 55 2.2.2 Cỡ mẫu 55 2.2.3 Mô tả quy trình thao tác chuẩn sử dụng nghiên cứu 55 2.2.4 Tiêu chuẩn đánh giá .63 2.2.5 Theo dõi .66 2.2.6 Thống kê, xử lý số liệu 67 2.3 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU .67 2.4 CÁC TIÊU CHUẨN ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU .67 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 68 3.1 ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .68 3.1.1 Tuổi giới 68 3.1.2 Thời gian phát hiện, lý khám triệu chứng 68 3.1.3 Đặc điểm u nguyên phát 70 3.1.4 Đặc điểm di hạch cổ 71 3.1.5 Đặc điểm tổn thương cận lâm sàng 72 3.1.6 Xếp loại TMN giai đoạn theo UICC 2010 73 3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 74 3.2.1.Tỷ lệ hoàn thành phác đồ điều trị 74 3.2.2 Tỷ lệ bệnh nhân buộc phải dừng hẳn phác đồ .75 3.2.3 Gián đoạn điều trị 75 3.2.4 Đáp ứng sau điều trị 76 3.2.5 Thời gian sống thêm 79 3.2.6 Tái phát di 95 3.3 ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ 96 3.3.1.Độc tính cấp 96 3.3.2 Một số biến chứng muộn 100 Chương 4: BÀN LUẬN 102 4.1 ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 103 4.1.1 Dịch tễ 103 4.1.2 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sáng 105 4.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ .112 4.2.1 Tỷ lệ hoàn thành phác đồ điều trị 114 4.2.2 Gián đoạn điều trị .115 4.2.3 Sự đáp ứng số toàn trạng .116 4.2.4 Đáp ứng 117 4.2.3 Đáp ứng thực thể .117 4.3 THEO DÕI SAU ĐIỀU TRỊ 123 4.3.1 Thời gian sống thêm 123 4.4.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm 129 4.4.3 Tái phát di 130 4.4 ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ .133 KẾT LUẬN 142 KIẾN NGHỊ 144 DANH MỤC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1: Phác đồ hóa trị trước 57 Bảng 2.2: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST 65 Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi giới68 Bảng 3.2 Thời gian từ có triệu chứng đến vào viện Bảng 3.3 Đặc điểm u vòm 69 70 Bảng 3.4 Phân tích đặc điểm hạch cổ di 71 Bảng 3.5 Tổn thương trên phim chụp MRI 72 Bảng 3.6 Phân loại theo TNM 73 Bảng 3.7 Tỷ lệ hoàn tất số tuần hóa xạ trị 74 Bảng 3.8 Tỷ lệ bệnh nhân buộc phải dừng hẳn phác đồ Bảng 3.9 Gián đoạn hóa trị trước 75 Bảng 3.10 Gián đoạn hóa xạ trị đồng thời Bảng 3.11 Chỉ số toàn trạng 76 Bảng 3.12 Đáp ứng thực thể 78 75 76 Bảng 3.13 Tình trạng bệnh nhân thời điểm kết thúc nghiên cứu Bảng 3.14 Tỷ lệ STTB theo T, N 80 85 Bảng 3.15 Ảnh hưởng GĐ bệnh đến STTB qua phân tích đơn biến test Log Rank 88 Bảng 3.16.Tỷ lệ STTB theo số PS 89 Bảng 3.17 Ảnh hưởng số PS đến STTB qua phân tích đơn biến test Log Rank 90 Bảng 3.18 Tỷ lệ STTB theo đáp ứng điều trị91 Bảng 3.19 Ảnh hưởng đáp ứng điều trị với STTB qua phân tích đơn biến test Log Rank 92 Bảng 3.20 Một số yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm năm qua phân tích hồi quy đa biến Cox 93 Bảng 3.21 Một số yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm năm qua phân tích hồi quy đa biến Cox Bảng 3.22 Tái phát di 94 95 Bảng 3.23 Độc tính cấp hóa chất tới hệ tạo huyết 96 Bảng 3.24 Độc tính cấp ngồi hệ tạo huyết 97 Bảng 3.25 Biến chứng cấp tính khác 98 Bảng 3.12 Biến chứng muộn 100 Bảng 4.1 Thống kê tỷ lệ tổn thương dây thần kinh sọ số NC UTVMH 109 Bảng 4.2 Kết đáp ứng sau điều tri UTVMH số NC 122 Bảng 4.3 So sánh thời gian sống thêm với số NC khác phối hợp hóa xạ trị UTVMH 128 Bảng 4.4 So sánh độc tính cấp huyết học nặng số NC 141 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Triệu chứng ( 68 Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ triệu chứng hay gặp 69 Biểu đồ 3.3 Đáp ứng 77 Biểu đồ 3.4 Đáp ứng chung sau điều trị Biểu đồ 3.5 Sống thêm toàn 79 80 Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ sống thêm không bệnh 81 Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ STTB theo nhóm tuổi 82 Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ sống thêm khơng bệnh theo nhóm tuổi 83 Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ STTB theo mức độ sút cân Biểu đồ 3.10 Tỷ lệ STTB theo giai đoạn 84 86 Biểu đồ 3.11 Tỷ lệ sống thêm toàn theo đáp ứng chung sau điều trị tháng 87 Hình Hình ảnh khối u vòm họng xâm lấn thành bên T1 phim chụp MRI “Nguồn: Tư liệu Khoa Xạ 1-Bệnh Viện K ” Hình Hình ảnh khối u vòm họng xâm lấn phía sau T1 lớp phim chụp MRI “Nguồn: Tư liệu Khoa Xạ 1-Bệnh Viện K ” Hình Hình ảnh chụp PET/ CT bệnh nhânUTVMH di hạch cổ bên “Nguồn: Tư liệu Khoa Xạ 1-Bệnh Viện K ” Hình 10 Điều trị UTVMH máy gia tốc tuyến tính “Nguồn: Tư liệu Khoa Xạ 1-Bệnh Viện K ” Hình 11 Tr/ chiếu bướu T1-2 Hình 12 Tr/chiếu bướu T3-4 “Nguồn: Tư liệu Khoa Xạ 1-Bệnh Viện K ” Hình 13 Trường chiếu thẳng cổ đòn- Xạ trị 3D “Nguồn: Tư liệu Khoa Xạ 1-Bệnh Viện K ” Hình 14 Trường chiếu bên thu nhỏ tránh tủy- Xạ trị 3D “Nguồn: Tư liệu Khoa Xạ 1-Bệnh Viện K ” Hình 15 Trường chiếu thẳng cổ đòn (bước 2-Xạ trị 3D) “Nguồn: Tư liệu Khoa Xạ 1-Bệnh Viện K ” Hình 16 Trường chiếu electron boots vào diện hạch cổ “Nguồn: Tư liệu Khoa Xạ 1-Bệnh Viện K ” Hình 17 Xạ trị phù hợp mơ đích (3D) “Nguồn: Tư liệu Khoa Xạ 1-Bệnh Viện K Hình 18 Thuốc Cisplatinplatin Hospira Australia sản xuất Hình 19 Thuốc FU Ebewe Áo sản xuất BỆNH ÁN UNG THƯ VÒM NPC III (GDIII, IV- N2,3,M0) I HÀNH CHÍNH SHS Họ Tên: .2.Tuổi … 3.Giới Nghề nghiệp Địa .Sđt: Ngày vào viện 7.Ngày viện II LÂM SÀNG: Tiền sử : Bị ung thư khác  Gia đình có người bị ung thư  2.Tồn thân: PS Triệu chứng - Lý vào viện: - Triệu chứng đầu tiên: - Triệu chứng khác: Đau đầu ., u tai , Ngạt tắc mũi, Chảy máu mũi Dấu hiệu thần kinh, Hạch cổ  - Thời gian từ có triệu đến vào viện (Tháng) Triệu chứng thực thể: * Khám u qua nội soi: - Vị trí u: 1Trần vòm , 2.Thành trái, 3.Thành phải, 4.Hai thành ,5.Thành sau  - Xâm lấn: Toàn vòm, - Tính chất u :1.Sùi, họng miệng , 2.Lt, cửa mũi sau 3.Thể phối hợp, 4.Thể niêm * Hạch cổ: - Một bên  Hai bên  Đối bên  - Nhóm hạch: nhóm 1, nhóm 2, nhóm 3,nhóm 4,nhóm 5, nhóm 6, TĐ  - Kích thước hạch lớn nhất: cm - Tính chất: mềm , cứng , , Loét  - Độ di động: - Đau : 1.di động , dính thành khối , cố định , Đau  không đau  * Tổn thương thần kinh:  III Cận lâm sàng: - Chẩn đốn hình ảnh: CT MRI: 1,còn khu trú vòm, xâm lấn phần mềm quanh vòm, tổn thương xương, Xoang , thần kinh, hốc mắt,7 hạch sau hầu  XQ phổi: BT  Siêu âm ổ bụng BT  - Giải phẫu bệnh: Typ - Xét nghiệm khác đánh giá tình trạng bệnh chung: BT  IV Tóm tắt bệnh án: V Chẩn đốn: K vòm T VI N M0 Giai đoạn Điều trị: - Ngày bắt đầu điều trị Ngày kết thúc điều trị - Gián đoạn điều trị hóa trị trước ……………tuần - Lý do: 1, Biến chứng cấp 2,do bệnh nhânđến muộn 3, khác - Gián đoạn điều trị hóa xạ trị trước đồng thời ……………tuần lý - Lý do: 1,Biến chứng cấp 2,do bệnh nhânđến muộn 3,lý khác ( thiếu thuốc máy hỏng, nghỉ tết) - Tổng liều xạ: Tại u: Tại hạch: Các số sinh hóa , Huyết học trình điều trị Chỉ số CLS Lần XN1 Lần XN Lần XN Lần XN Lần XN Lần XN Lần XN Lần XN Lần XN Huyết học Sinh hóa HC BC BCH HST TC Ure Crea Billtp GOT GPT Thời điểm Kết Thời điểm Kết Thời điểm Kết Thời điểm Kết Thời điểm Kết Thời điểm Kết Thời điểm Kết Thời điểm Kết Thời điểm Kết VIII Đánh giá kết điều trị: A Kết gần: Đánh giá triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng sau chu kỳ hóa chất tân bổ trợ, hàng tuần đợt hóa xạ đồng thời, kết thúc điều trị hóa chất tân bổ trợ, kết thúc điều trị hóa xạ đồng thời Gồm đợt : đợt sau hóa chất bổ trợ trước, đợt sau hóa xạ đồng thời, đợt sau hoàn thành phác đồ điều trị tháng Dấu hiệu Lâm sàng Toàn than Cân nặng Triệu chứng Triệu chứng thực thể U Hạch Cận lâm sàng Đ/ tính hệ tạo huyết(Độ) HC BC BCH Hb TC Đ/T hệ tạo huyết(Độ) SGOT SGPT Ure Creatinine Tác dụng phụ (Độ) Buồn nôn Nôn Viêm miêng Tiêu chảy Rụng tóc B/ chứng xạ cấp(Độ) Da Niêm mạc Tuyến nước bọt Hầu thực quản Kết Kết Kết điều trị Đ1 điều trị Đ2 điều trị Đ3 Thanh quản B/chứng xạ mạn(Độ) Da Tổ chức da Niêm mạc Tủy sống Tuyến nước bọt Thanh quản Thực quản IX Kêt xa (tới thời điểm thu thập số liệu) - Còn sống khỏe mạnh  - Tái phát: Tại u  Sau điều trị ……………tháng Tại hạch  Sau điều trị ……………tháng - Di xa: Vị trí Thời gian : Sau điều trị ……………tháng - Tử vong do: + Bệnh chỗ trình điều trị  + Bệnh ung thư khác  + Di xa  + Nguyên nhân khác ung thư  Ngày thu thập thông tin: Ngày tháng năm DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU TT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Họ Tên Nguyễn Văn Q Lê Thị H Nguyễn Thị L Lê Hồng T Phí Hữu A Nguyễn Thị M Lục Viết Ng Đoàn Thế K Bùi Thị Ch Nguyễn Xuân Th Hoàng Trung C Nguyễn Duy D Trần Văn Ng Đàm Đức Th Lê Đức H Hoàng Minh T Phan Văn N Phạm Thị T Phạm Hồng Tr Số hồ sơ 9086-11 9212-11 9949-11 8442-11 11403-11 11368-11 11631-11 51-12 352-12 512-12 1188-12 1706-12 1215-11 1796-12 1800-12 2680-12 122732 122862 122991 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 Tạ Văn L Đặng Văn Ch Vũ Long B Phan Văn Đ Nguyễn Trọng Ng Nguyễn Văn T Phạm Văn T Nguyễn Văn Th Đặng Xuân Nh Nguyễn Thị Ng Nguyễn Trung H Vũ Đình B Lê Văn S Hà Văn Tr Phan Đức Ng Hoàng Văn H Nguyễn Thị Mỹ L Bùi Văn D Hồ Ngọc H Vương Thị L Lê Thị Th Hoàng Thanh Tr Bùi Thái S Vũ Xuân Ph Nguyễn Đức Th Nguyễn Văn Đ Vũ Thị Th Trương Hải Đ Nguyễn Văn H Trương Văn Kh Lê Văn D Vũ Thị Th Phạm Đức Th Ngô Văn Kh 4363-12 125900 6864-12 1218088 1217610 1217297 1218606 1217803 1218762 1218065 1219402 1219546 1210001 12110942 12111157 12111290 13200034 13100767 13100947 13101164 13101432 13101417 13102619 13103700 13105182 13107010 13107182 13107699 13107873 13110314 13110011 13110662 13110987 14100403 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 Dương Thị H Phạm Văn T Nguyễn Quang H Bùi Thị N Lưu Xuân Th Nguyễn Thùy D Lò Văn B Nguyễn Văn B Trần Văn D Trần Thị Ch Hoàng Văn C Thiều Văn T Đặng Thị Ngọc L Hoàng Văn T Trần Quốc Gi Hoàng Ngọc K Nguyễn Hữu M Nguyễn Văn T Hoàng Văn Th Nguyễn Văn Ch Vi Văn Q Trịnh Thị Mai Ph Lê Hồng Ng Nguyễn Thị L Nguyễn Văn D Võ Quang H Cà Văn Ch Bùi Trung B Phạm Thị Tr Trần Văn H Giàng Văn Q Tạ Văn T Xác nhận 14101001 14101497 14102502 14103597 14104906 14105662 14105341 14106002 14106664 14106866 14107186 14107424 14107502 14106681 14107834 14108512 15100002 15100249 15100909 15101006 15101013 15101036 15101374 15101385 15101515 1511525 15102319 15102295 15103269 15103078 15103513 15104381 Xác nhận Thầy hướng dẫn Phòng KHTH Bệnh Viện K Trung ương ... Nghiên cứu phác đồ hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước cho ung thư vòm mũi họng giai đoạn di hạch N2, 3M0 Bệnh viện K ” với mục tiêu: Đánh giá k t phác đồ hóa xạ trị đồng có hóa trị trước cho. .. XÁC ĐỊNH UNG THƯ VỊM MŨI HỌNG .24 1.5 CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG 24 1.6 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG 26 1.6.1 Xạ trị 26 1.6.2 Hóa trị ung thư vòm mũi họng ... trước cho ung thư vòm mũi họng giai đoạn có di hạch N2, M0 Đánh giá số độc tính hóa xạ trị cho phác đồ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG UTVMH loại ung thư xuất phát